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疾?。? 抗磷脂綜合征
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抗磷脂抗體綜合征？沒你想的那么簡(jiǎn)單（一）抗磷脂綜合征（antiphospholipidsyndrome,APS）APS是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病，是以血栓事件和/或病理妊娠為主要臨床特征，以實(shí)驗(yàn)室檢查為持續(xù)性抗磷脂抗體（antiphospholipidantibodies,aPLs）陽性的一組癥候群。以血栓形成為主要臨床表現(xiàn)時(shí)稱為血栓性APS（thromboticAPS,TAPS）；以病理妊娠為主要臨床特征時(shí)稱為產(chǎn)科APS（obstetricAPS,OAPS）。此外，APS還可能存在血栓事件、病理妊娠外的APLs相關(guān)臨床表現(xiàn)，包括網(wǎng)狀青斑、淺表性靜脈炎、血小板減少癥、APLs相關(guān)腎臟病變、心臟瓣膜病變（瓣膜贅生物、瓣膜增厚和瓣膜反流等）、溶血性貧血、舞蹈癥、認(rèn)知功能障礙和橫貫性脊髓炎等，這些均非血管性血栓事件所致，但可能與APLs的促凝或促炎狀態(tài)相關(guān)。APS可以單獨(dú)發(fā)生，稱為原發(fā)性APS；也可以與其他自身免疫疾病共同存在，稱為繼發(fā)性APS。極少數(shù)情況下，短時(shí)間內(nèi)發(fā)生多部位血栓形成，造成多臟器功能衰竭，稱為災(zāi)難性APS，災(zāi)難性APS常病情嚴(yán)重，病死率高。（二）APS診斷標(biāo)準(zhǔn)（三）APS的治療無癥狀aPL持續(xù)陽性預(yù)防對(duì)于aPL持續(xù)陽性的無癥狀個(gè)體，尤其是血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)患者，是否應(yīng)該進(jìn)行預(yù)防性抗血小板或抗凝治療仍存在爭(zhēng)議。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）指南建議，對(duì)于下列不符合APS臨床標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體可使用低劑量阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，包括高風(fēng)險(xiǎn)aPL陽性的無癥狀抗體攜帶者及SLE患者、低風(fēng)險(xiǎn)aPL陽性尚不足以診斷APS的SLE患者，以及僅有產(chǎn)科APS病史的非妊娠女性APS患者。羥氯喹（HCQ）也被認(rèn)為是一種潛在的血栓預(yù)防藥物，可用于無癥狀的aPL陽性個(gè)體。一些觀察性研究支持HCQ對(duì)SLE患者血栓形成的保護(hù)作用，因此推薦使用HCQ，但該藥物是否對(duì)無癥狀aPL陽性的非SLE個(gè)體具有血栓預(yù)防作用還需要進(jìn)一步證據(jù)證實(shí)。制定預(yù)防治療方案時(shí)，研究者建議，首先根據(jù)普通人群心血管疾病的預(yù)防指南來處理和管理心血管危險(xiǎn)因素；如果出血風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，那么對(duì)于存在高血栓風(fēng)險(xiǎn)aPL（即持續(xù)三種aPL陽性）的個(gè)體，推薦使用低劑量阿司匹林。此外，aPL陽性個(gè)體處于手術(shù)、妊娠或靜臥等階段時(shí)，建議使用低分子肝素（LMWH）進(jìn)行短期血栓預(yù)防，而HCQ僅用于SLE患者。靜脈血栓形成的處理對(duì)于APS患者的靜脈血栓栓塞，抗凝是無可爭(zhēng)議的主要治療方法;然而，具體而言，抗凝治療的選擇、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間以及復(fù)發(fā)的管理，仍存在爭(zhēng)議。EULAR指南中，對(duì)于確診APS的首次靜脈血栓事件者，建議使用維生素K拮抗劑（AVK），特別是華法林，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值目標(biāo)值為2.0~3.0；對(duì)于持續(xù)三種aPL陽性的靜脈血栓事件者，不建議使用直接口服抗凝劑（DOAC），這在學(xué)界已達(dá)成共識(shí)。需要注意的是，這一“禁令”可能僅適用于利伐沙班而非所有DOAC，因?yàn)槟壳芭R床研究?jī)H評(píng)估了利伐沙班，發(fā)現(xiàn)該藥導(dǎo)致血栓復(fù)發(fā)增加，而研究中未納入非三種aPL陽性的患者。因此，仍需要開展研究確定哪些APS亞組可以使用DOAC。另一個(gè)仍有爭(zhēng)議的問題是，APS患者能否安全停用抗凝治療。研究者建議，當(dāng)計(jì)劃停用抗凝治療時(shí)，通常需要確?？鼓幬镆咽褂弥辽?個(gè)月，因?yàn)榭鼓龝r(shí)間較短與靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。動(dòng)脈血栓形成的處理如上所述，APS患者靜脈血栓事件的處理存在許多爭(zhēng)議點(diǎn)，臨床中在治療動(dòng)脈血栓形成時(shí)也有不少難點(diǎn)。眾所周知，動(dòng)脈血栓形成比靜脈血栓形成的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，因此，有動(dòng)脈血栓形成的APS患者需要更積極的抗血栓治療。關(guān)于治療動(dòng)脈血栓形成，爭(zhēng)論的主要問題之一是，抗凝強(qiáng)度選高強(qiáng)度口服抗凝（INR>3.0）還是標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度口服抗凝（INR2.0~3.0）。對(duì)此，現(xiàn)有研究仍無法給出足夠證據(jù)支持。另一個(gè)問題是，抗凝的同時(shí)是否需要低劑量抗血小板治療。研究者建議，對(duì)于合并動(dòng)脈血栓形成的APS患者，如果出血風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，那么需要給予聯(lián)合治療，即標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝治療（INR2.0~3.0）+低劑量抗血小板治療；在其他情況下，僅使用標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝；對(duì)于卒中和低風(fēng)險(xiǎn)aPL陽性個(gè)體（單或雙aPL陽性，中低滴度和/或LA陰性），可嘗試單獨(dú)給予抗血小板治療。產(chǎn)科APS管理產(chǎn)科APS的最佳管理旨在最大限度地減少新生兒不良結(jié)局和降低產(chǎn)婦血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，治療基礎(chǔ)用藥包括低劑量阿司匹林和/或肝素，通常以預(yù)防劑量給藥，但必須避免使用VKA（具有致畸性），特別是在妊娠的前三個(gè)月。產(chǎn)科APS的治療方案下表覃文醫(yī)生的科普號(hào)
非典型抗磷脂綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)及12項(xiàng)抗體意義什么是非典型的抗磷脂綜合征指部分符合抗磷脂綜合征（APS）診斷標(biāo)準(zhǔn)中的臨床標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，但又不完全滿足APS診斷條件的病狀。是一種自身免疫性疾病，目前具體的發(fā)病機(jī)制還不清楚，可能和遺傳、感染、理化因素等因素都有關(guān)。??這些患者可能存在抗磷脂抗體（aPLs）陽性，但滴度較低或檢測(cè)時(shí)間間隔不足12周，或臨床表現(xiàn)不典型，如連續(xù)2次不明原因流產(chǎn)或3次及以上非連續(xù)不明原因流產(chǎn)等。?如果標(biāo)準(zhǔn)APL3項(xiàng)間隔12周>兩次檢查陰性，但臨床表現(xiàn)符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議進(jìn)一步檢查與反復(fù)流產(chǎn)相關(guān)的非標(biāo)準(zhǔn)APL譜項(xiàng)目，以明確診斷。通常有68%可以檢測(cè)到至少一種的非標(biāo)準(zhǔn)APL抗體陽性，對(duì)診斷起重要作用。非典型磷脂抗體的臨床意義1.抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原抗體（PSPT）：與血栓及病態(tài)妊娠強(qiáng)相關(guān)，與早期復(fù)發(fā)流產(chǎn)、＞10周的流產(chǎn)等顯著相關(guān)，與狼瘡抗凝物相關(guān)性很好。2.?抗凝血素抗體（aPT）：導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞表面的凝血酶原濃度升高,而與抗體結(jié)合活化成凝血酶,促進(jìn)血栓形成。識(shí)別纖溶酶原,通過干擾纖溶途徑,從而促進(jìn)血栓形成,導(dǎo)致自然流產(chǎn)。3.?抗磷脂酰絲氨酸抗體（aPS）：能阻止滋養(yǎng)層的融合和分泌HCG，誘導(dǎo)胎盤發(fā)育不良和宮內(nèi)發(fā)育遲緩。影響凝血功能，造成血液高凝狀態(tài)，導(dǎo)致胎盤的病理生理改變而發(fā)生流產(chǎn)。4.?抗磷脂酰肌醇抗體(aPI)：敏感性在31.3%-68.6%之間，特別是對(duì)血清陰性抗磷脂綜合征有重要的診斷意義。在基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)中，可以抑制滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育、降低hCG水平，阻礙胚胎的發(fā)育，與早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)顯著相關(guān)。5.?抗膜聯(lián)蛋白A2抗體：子癇前期患者的膜聯(lián)蛋白A2表達(dá)水平下調(diào)，可能會(huì)增加凝血酶的合成，進(jìn)而促進(jìn)妊娠期高凝狀態(tài)的形成，從而在子癇前期的發(fā)生、發(fā)展中起到一定作用。膜聯(lián)蛋白A2表達(dá)水平下降與妊娠期高凝狀態(tài)的形成相關(guān)；并且和臍帶扭轉(zhuǎn)相關(guān)。6.抗膜聯(lián)蛋白A5抗體：（1）IgG型-抗膜聯(lián)蛋白A5抗體與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)顯著相關(guān)，并且和臍帶扭轉(zhuǎn)相關(guān)。（2）膜聯(lián)蛋白A5能與磷脂結(jié)合，抑制胎兒發(fā)育遲緩發(fā)展，胎盤膜聯(lián)蛋白A5表達(dá)減少，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，子宮—胎盤循環(huán)缺血缺氧，并與子癇前期高凝狀態(tài)形成有關(guān)。7.抗β2GPI結(jié)構(gòu)域1抗體：與血栓及病態(tài)妊娠相關(guān)，IgG亞型與大于10周的胎停及小于34周的早產(chǎn)顯著相關(guān)，有望成為抗磷脂綜合征診斷及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。8.?抗磷脂酰乙醇胺抗體(aPE):可能干擾蛋白C的凝血途徑，與凝血因子XI結(jié)合，可能與血栓及孕早期流產(chǎn)相關(guān)，與中晚期流產(chǎn)也可能相關(guān)。9.?抗波形蛋白抗體：能活化白細(xì)胞和血小板，在體外誘導(dǎo)組織因子，P-選擇素和纖維蛋白原的表達(dá)，波形蛋白和心磷脂可以通過靜電作用結(jié)合形成免疫原性顆粒。波形蛋白可能是APS中aPL的新的抗原輔助因子。?10.蛋白C抗體、蛋白S抗體：是針對(duì)蛋白C和蛋白S的特異性抗體，是一組鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白，與蛋白C/蛋白S結(jié)合，阻斷蛋白活化通路，引起APCR-（活化蛋白C抵抗，是常見的家族性易栓癥的病理因素）導(dǎo)致獲得性蛋白C不足，降低蛋白C活性，無功能性蛋白C增多，誘發(fā)血栓形成。11.抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA):是存在于外周血中的一種自身免疫性抗體，其抗原是位于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的一組異質(zhì)性蛋白。AECA廣泛出現(xiàn)在許多免疫性疾病和免疫相關(guān)性疾病的外周血中，尤其是系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎/多發(fā)性肌炎、白塞病、系統(tǒng)性硬化癥等。研究發(fā)現(xiàn)其通過抗體依賴的細(xì)胞毒殺傷作用（ADCC）、刺激內(nèi)皮細(xì)胞自分泌等機(jī)制引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷并誘導(dǎo)血管炎癥的發(fā)生，與疾病發(fā)生和病情活動(dòng)密切相關(guān)。因此檢測(cè)AECA有助于評(píng)估自身免疫疾病的病情活動(dòng)及治療。實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：病案分享毛女士，34歲于2020年至2023年3月自然懷孕1次+胚胎移植4次，其中胚胎停止發(fā)育3次，未著床2次化驗(yàn)：抗β2GPI結(jié)構(gòu)域1抗體31.60ng/ml↑，AECA(+),抗蛋白S抗體（+），aPE28ng/ml↑,抗膜聯(lián)蛋白A5抗體67.20ng/ml↑,SSB抗體＞400au/ml↑診斷：1、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（3次）??2、反復(fù)種植失?。?次）3、非典型抗磷脂綜合征4、未分化結(jié)締組織病??2023年3月生化妊娠后在我院完善相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)非典型抗磷脂抗體多項(xiàng)陽性，在我院調(diào)理治療2月后，于7月23日行二代試管移植2枚凍胚，驗(yàn)孕成功后，在我院給予“低分子肝素、阿司匹林、羥氯喹、潑尼松、他克莫司、免疫丙種球蛋白”等保胎治療，全孕期妊娠監(jiān)督非常順利。2024年3月28日孕37+5周剖宮產(chǎn)1男嬰，母子平安。付錦華醫(yī)生的科普號(hào)
相似的疾病，不一樣的結(jié)局，再談抗磷脂綜合征最近幾天接診4例抗磷脂綜合征患者，一例青年男性遺傳性易栓癥(1和11凝血因子功能獲得性突變)合并抗膜聯(lián)蛋白A5陽性，雙側(cè)肺動(dòng)脈多發(fā)栓塞，經(jīng)兩次溶栓加抗凝、調(diào)節(jié)免疫治療，目前血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，無胸悶氣短，復(fù)查CTA左肺動(dòng)脈血栓消失，右肺動(dòng)脈血栓減輕;一例青少年女性，下肢靜脈血栓合并肺動(dòng)脈栓塞，目前已經(jīng)形成慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓和右心衰竭，活動(dòng)后氣喘明顯，目前三種靶向藥治療肺高壓，華法令抗凝，激素加環(huán)磷酰胺，早期未溶栓;第三例，青少年女性，下肢靜脈血栓形成合并肺栓塞，抗磷脂綜合征，未溶栓，盡管抗凝和調(diào)節(jié)免疫治療，仍然形成肺動(dòng)脈高壓和右心功能不全;第四例，青年女性，不良妊娠兩次，第三次孕期發(fā)現(xiàn)兩種抗磷脂抗體陽性，抗凝治療三個(gè)月停藥，產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)雙下肢酸，超聲提示雙側(cè)髂外靜脈血栓形成，下腔靜脈肝后段血栓形成，已經(jīng)建議患者住院考慮要不要溶栓治療。最后總結(jié)一下：靜脈栓塞有時(shí)單純抗凝真的不行，特別是合并肺動(dòng)脈栓塞的患者，要及時(shí)溶栓避免導(dǎo)致CTEPH和右心衰，改善預(yù)后和避免昂貴的靶向藥治療！高風(fēng)險(xiǎn)患者妊娠盡量不要?？鼓?，產(chǎn)后至少一個(gè)月內(nèi)不要停止抗凝，以避免母胎不良事件！淮安市第一人民醫(yī)院科普號(hào)