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疾病： IGA腎病
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IgA的自然病程盡管早前認(rèn)為IgAN的病程為良性，但目前發(fā)現(xiàn)大多數(shù)成人患者將終生面臨終末期腎病的高風(fēng)險(xiǎn)。在出現(xiàn)高水平蛋白尿和/或血清肌酐水平升高的患者中，10年進(jìn)展為ESKD的風(fēng)險(xiǎn)為15%-25%，20年為20%-30%。有的IgA腎病進(jìn)展速度較慢，GFR一般每年僅下降1-3mL/min，短期不會(huì)引起血清肌酐水平升高。因此，血清肌酐水平正常不一定表示疾病不進(jìn)展。一項(xiàng)研究利用重復(fù)腎活檢來(lái)評(píng)估持續(xù)存在蛋白尿且初始血清肌酐水平正常或接近正?；颊叩募膊∵M(jìn)展率，發(fā)現(xiàn)僅4%的患者出現(xiàn)組織學(xué)改善，41%保持穩(wěn)定，55%出現(xiàn)進(jìn)展性腎小球損傷和繼發(fā)性血管及腎小管間質(zhì)損傷。人體單個(gè)腎單位腎小球?yàn)V過(guò)率(singlenephronglomerularfiltrationrate,SNGFR)的估值也支持高濾過(guò)作用是一種重要的病理生理機(jī)制。SNGFR升高與疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素有關(guān)，包括肥胖、終末期腎病家族史，以及更嚴(yán)重的腎小球硬化和動(dòng)脈硬化，說(shuō)明剩余腎單位代償以維持總GFR。一些阻止該過(guò)程的措施可能延緩疾病進(jìn)展，甚至可保留腎功能，例如采用ACEI、ARB或鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2)抑制劑治療。若能在尚未出現(xiàn)大量不可逆性瘢痕前開(kāi)始治療則更有可能獲益?！安环e跬步，無(wú)以至千里；不積小流，無(wú)以成江?！?，出自《荀子·勸學(xué)》，強(qiáng)調(diào)積累的重要性。腎病也一樣，如果腎病早期不積極控制，很可能發(fā)展到終末期腎病，最終需要透析治療。所以，腎病要早發(fā)現(xiàn)，早治療。
IgA 腎病治療方案最新指南IgA腎?。↖gAN）是全球最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，也是終末期腎病的重要病因。以往IgAN的治療多為支持性治療，包括阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)、控制血壓及調(diào)整生活方式；免疫抑制治療療效存在異質(zhì)性且常引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。近年來(lái)，隨著對(duì)IgAN發(fā)病機(jī)制研究的深入，新型療法不斷涌現(xiàn)，一篇發(fā)表于KidneyInternational的綜述對(duì)此進(jìn)行了總結(jié)。一IgAN治療反應(yīng)的評(píng)估指標(biāo)和控制目標(biāo)(一)蛋白尿持續(xù)蛋白尿（通常>1g/d）與不良腎臟預(yù)后相關(guān)。干預(yù)后早期蛋白尿降低（中位時(shí)間9個(gè)月）與腎衰竭/肌酐倍增/死亡復(fù)合終點(diǎn)呈連續(xù)相關(guān)，尿蛋白每降低50%，復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低60%。因此，尿蛋白水平是評(píng)估IgAN患者疾病控制情況的重要指標(biāo)。IgAN患者尿蛋白的理想控制水平應(yīng)為＜0.3g/d。(二)估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）斜率eGFR斜率可預(yù)測(cè)包括IgAN在內(nèi)多種腎臟疾病的腎衰竭、腎臟替代治療啟動(dòng)或血清肌酐倍增風(fēng)險(xiǎn)。部分藥物（如RAS抑制劑和SGLT-2抑制劑）會(huì)使eGFR暫時(shí)性降低，但遠(yuǎn)期有腎臟保護(hù)作用；有的藥物（如糖皮質(zhì)激素引起的腎小球前后血管擴(kuò)張）會(huì)使eGFR暫時(shí)性升高，但未必能帶來(lái)長(zhǎng)期獲益。?在藥物臨床試驗(yàn)中，使用總斜率（從基線至干預(yù)結(jié)束全階段）還是慢性斜率（忽略最初1.5～3個(gè)月數(shù)據(jù)）評(píng)估療效存在爭(zhēng)議。該綜述指出，對(duì)于不引起eGFR暫時(shí)性變化的療法，應(yīng)選總斜率；對(duì)于會(huì)引起eGFR暫時(shí)性變化的療法，選總斜率評(píng)估需延長(zhǎng)觀察周期，選慢性斜率可通過(guò)降低P值閾值減少Ⅰ類錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)。?KDIGO指南建議，IgAN控制的長(zhǎng)期目標(biāo)是將?eGFR下降速度控制到每年＜1mL/min/1.73m?。(三)血尿新證據(jù)表明血尿程度也是IgAN進(jìn)展的重要指標(biāo)，完全緩解的第三項(xiàng)目標(biāo)應(yīng)是持續(xù)微量血尿消失。但需注意，無(wú)血尿不代表不存在IgA免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球/腎小管間質(zhì)損傷，且有無(wú)血尿患者均可從靶向治療中獲益。二IgAN治療方案總結(jié)(一)針對(duì)慢性腎病非IgAN特異性的慢性腎?。–KD）治療是IgAN合并CKD患者長(zhǎng)期管理的關(guān)鍵，核心是應(yīng)對(duì)IgAN所致腎單位丟失引發(fā)的共性腎內(nèi)反應(yīng)（包括腎小球高壓/高濾過(guò)、持續(xù)蛋白尿引發(fā)的腎小管間質(zhì)反應(yīng)，以及系統(tǒng)性高血壓的發(fā)生或加重），具體措施包括生活方式調(diào)整、戒煙、嚴(yán)格控制血壓和藥物治療。1腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑RAS抑制劑對(duì)延緩IgAN患者CKD進(jìn)展的療效已被證實(shí)。然而，ARB治療雖能減緩腎功能下降并使蛋白尿降至1g/d以下，但患者仍難以避免腎衰竭；對(duì)于伴有腎功能損害和/或中度蛋白尿的IgAN患者，RAS抑制劑能減緩GFR下降；但對(duì)于蛋白尿輕微且腎功能正常的患者，可能無(wú)法獲益或需較長(zhǎng)時(shí)間才能顯現(xiàn)療效。?該綜述匯總分析多項(xiàng)研究，得出三個(gè)關(guān)鍵結(jié)論：即使經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期強(qiáng)化的RAS抑制治療，至少三分之二患者的蛋白尿仍無(wú)法降至0.75g/d以下；?在接受充分RAS抑制治療后蛋白尿仍持續(xù)>0.75～1g/d的患者，其GFR年下降速度足以導(dǎo)致有生之年發(fā)生腎衰竭；?在要求對(duì)照組接受特定ARB藥物最大推薦劑量（而非僅限最大耐受劑量）的試驗(yàn)中，患者的GFR年下降幅度低于由各研究中心主要研究者自行決定RAS抑制劑優(yōu)化方案的試驗(yàn)。2內(nèi)皮素-1受體拮抗劑IgAN患者腎臟中內(nèi)皮素-1表達(dá)升高，其通過(guò)內(nèi)皮素A型受體（ETAR）介導(dǎo)腎內(nèi)血管收縮、炎癥反應(yīng)、纖維化及細(xì)胞增殖，因此內(nèi)皮素-1受體拮抗劑具有治療IgAN的潛力。PROTECT試驗(yàn)證實(shí)，雙重阻斷內(nèi)皮素A/血管緊張素II受體的sparsentan較單用厄貝沙坦能更顯著降低IgAN患者蛋白尿（36周降幅49.8%vs15.1%）并延緩eGFR下降。選擇性ETAR拮抗劑atrasentan和SC0062的初步數(shù)據(jù)也顯示出良好的降蛋白尿效果（分別達(dá)38%和50%）及安全性。3鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑SGLT-2抑制劑可延緩糖尿病及非糖尿病腎病患者GFR的進(jìn)行性下降。DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY試驗(yàn)納入了相當(dāng)比例的IgAN合并CKD患者，且大多數(shù)受試者同時(shí)使用ACEI或ARB類藥物，結(jié)果顯示，在RAS抑制劑基礎(chǔ)上聯(lián)用SGLT-2抑制劑較單用RAS抑制劑能更顯著延緩eGFR的年下降速度。4鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRAs）目前尚未針對(duì)MRAs在IgAN中的腎功能保護(hù)作用開(kāi)展專門研究。在CKD患者中的研究結(jié)果顯示，與基礎(chǔ)治療和/或安慰劑相比，MRAs能顯著降低蛋白尿和白蛋白尿，但會(huì)導(dǎo)致eGFR早期輕微下降。另一項(xiàng)meta分析顯示，與對(duì)照組相比，非奈利酮延緩了GFR下降的進(jìn)程?？偠灾?，優(yōu)化CKD管理策略可減緩腎功能下降速度，是IgAN治療的重要組成部分，但無(wú)法為IgAN患者提供足夠的腎臟保護(hù)以避免腎衰竭。表1IgAN患者CKD綜合治療方案的組成部分(二)針對(duì)免疫性損傷1阻斷致病性IgA生成?B細(xì)胞/漿細(xì)胞清除療法CD20靶向治療：利妥昔單抗（抗CD20單抗）在ANCA相關(guān)性血管炎和膜性腎病中療效顯著，但北美RCT顯示其對(duì)IgAN患者蛋白尿和eGFR無(wú)改善作用。研究發(fā)現(xiàn)，盡管外周B細(xì)胞被清除，血清中半乳糖缺陷型IgA1（gd-IgA1）水平未下降，提示致病性IgA可能來(lái)源于CD20陰性漿細(xì)胞或特殊組織微環(huán)境（如黏膜淋巴組織）。??CD38靶向治療：抗CD38抗體（如?felzartamab、mezagitamab）在II期試驗(yàn)中顯示出持久的蛋白尿減少和gd-IgA1水平下降。?扁桃體切除術(shù)：日本部分研究采用扁桃體切除以減少黏膜B細(xì)胞/漿細(xì)胞儲(chǔ)備，但國(guó)際指南（KDIGO）未推薦常規(guī)使用，因扁桃體在致病性IgA產(chǎn)生中的作用尚不明確。??B細(xì)胞/漿細(xì)胞調(diào)節(jié)療法?靶向回腸釋放的布地奈德（Nefecon）：Nefecon是一種回腸末端靶向釋放的布地奈德制劑，基于「腸-腎軸」理論設(shè)計(jì)。III期NEFIGARD試驗(yàn)顯示，Nefecon治療9個(gè)月后，受試者蛋白尿降低50%，eGFR穩(wěn)定；停藥15個(gè)月后，尿蛋白水平反彈，但eGFR仍較安慰劑組高約5mL/min，提示可能需要周期性治療。不良反應(yīng)為輕度糖皮質(zhì)激素相關(guān)副作用（痤瘡、體重增加等），無(wú)嚴(yán)重感染或死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。目前已被FDA和EMA批準(zhǔn)用于原發(fā)性IgAN。??APRIL/BAFF抑制劑：靶向APRIL（如?sibeprenlimab、zigakibart）或APRIL+BAFF雙靶點(diǎn)（如?atacicept、telitacicept）的藥物在II期試驗(yàn)中顯著降低蛋白尿和gd-IgA1水平，且安全性良好。ORIGIN試驗(yàn)延伸階段顯示，atacicept組eGFR年下降率僅0.6mL/min/1.73m?。停藥后gd-IgA1快速反彈，提示需長(zhǎng)期治療維持療效。??羥氯喹：中國(guó)RCT顯示羥氯喹可減少蛋白尿，但未證實(shí)eGFR保護(hù)作用，且療效尚未在非中國(guó)人群中驗(yàn)證。??淋巴細(xì)胞增殖抑制療法嗎替麥考酚酯（MMF）：在中國(guó)人群中，大型RCT表明MMF聯(lián)合支持治療可降低復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，但需注意肺孢子菌肺炎風(fēng)險(xiǎn)（尤其是eGFR<60mL/min者），而在非中國(guó)人群進(jìn)行的三項(xiàng)小型試驗(yàn)未顯示獲益，因此KDIGO指南建議僅限中國(guó)患者使用，并推薦預(yù)防性抗肺孢子菌治療。??環(huán)磷酰胺聯(lián)合免疫抑制：英國(guó)一項(xiàng)試驗(yàn)顯示，環(huán)磷酰胺+潑尼松+硫唑嘌呤方案顯著延緩腎功能惡化（5年腎衰竭率28%vs94%），但對(duì)照組未使用RAS抑制劑，血壓控制寬松（≤160/90mmHg）。STOP-IgAN試驗(yàn)中，相同方案對(duì)eGFR30～60mL/min患者無(wú)效，且嚴(yán)重不良反應(yīng)翻倍。?2阻斷腎小球炎癥?全身性糖皮質(zhì)激素治療糖皮質(zhì)激素通過(guò)調(diào)控細(xì)胞核內(nèi)多種靶基因和轉(zhuǎn)錄因子來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，是IgAN最早采用的治療方法之一。綜合多項(xiàng)研究結(jié)果，認(rèn)為在白種人中全身性糖皮質(zhì)激素治療獲益有限，而在亞洲人群中可能可以降低腎臟終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。此外，需警惕高劑量糖皮質(zhì)激素造成的感染等甚至感染相關(guān)死亡等嚴(yán)重不良后果。??補(bǔ)體系統(tǒng)靶向治療IgAN的補(bǔ)體激活主要依賴替代途徑（占主導(dǎo)）和凝集素途徑（約1/3患者）。目前針對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的多項(xiàng)靶向藥物正在研發(fā)中：?iptacopan：一種小分子B因子抑制劑，可阻斷替代途徑C3轉(zhuǎn)化酶形成及C3放大環(huán)路。III期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果顯示，iptacopan治療9個(gè)月后，患者蛋白尿較安慰劑組降低38%。??反義寡核苷酸RO7434656：可靶向作用于B因子，目前處于III期試驗(yàn)中評(píng)估。?Narsoplimab：一種靶向凝集素途徑關(guān)鍵酶MASP2的全人源IgG4單抗，早期研究顯示可減少蛋白尿，但I(xiàn)II期試驗(yàn)中期分析未觀察到蛋白尿改善，試驗(yàn)因此終止。??阻斷補(bǔ)體共同途徑（C3、C5和C5a）的藥物：C5反義寡核苷酸?cemdisiran、長(zhǎng)效C5單抗?ravulizumab?和C5a受體拮抗劑?avacopan?的II期試驗(yàn)均報(bào)告了尿蛋白的顯著降低。?3阻斷促纖維化信號(hào)釋放許多IgAN患者就診時(shí)已出現(xiàn)顯著腎功能喪失，首次腎活檢時(shí)常見(jiàn)不同程度的腎小球硬化和/或腎小管間質(zhì)纖維化。因此，除控制免疫性疾病和炎癥外，針對(duì)纖維化進(jìn)展的治療也具有重要意義。基于臨床前數(shù)據(jù)，上述多種治療方法（包括RAS阻斷、內(nèi)皮素-A拮抗和補(bǔ)體抑制）都可能具有抗纖維化作用。針對(duì)關(guān)鍵纖維化介質(zhì)（如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)通路或血小板衍生生長(zhǎng)因子）的新療法正在考慮進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但難點(diǎn)在于缺少可靠的試驗(yàn)終點(diǎn)和評(píng)估方法，新型成像技術(shù)可能有助于療效評(píng)估。