原發(fā)性肝癌是嚴(yán)重威脅我國國民身體健康的惡性腫瘤之一，全世界一半的新發(fā)病例和死亡病例發(fā)生在中國。手術(shù)切除是肝癌病人獲得長期生存的主要途徑之一。但大部分患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于晚期，無法接受手術(shù)治療。 目前已靶向聯(lián)合免疫治療的進(jìn)展使得部分無手術(shù)切除機(jī)會的病人經(jīng)過治療后獲得轉(zhuǎn)化切除機(jī)會。我們將分享一系列典型轉(zhuǎn)化切除手術(shù)案例。 病例一般情況介紹64歲男性 體檢發(fā)現(xiàn)肝占位伴AFP升高4天于2020-5-21入院 入院評估： HBsAg(+)、HBeAg（+）、HBeAb（+）;HBV-DNA:2.53×10^2 AFP:43575.0ng/mL；CEA:3.6ng/mL；CA19-9:22.0U/mL；DCP:＞75000mAU/mL； TB:13.4μmol/L；Alb:41g/L；ALT:11U/L；AST:22U/L； 腹部MRI(2020-05-25):肝右葉HCC伴門脈右后支受侵犯，肝右靜脈、下腔靜脈癌栓；肝硬化，雙腎囊腫。 肝右葉實(shí)質(zhì)的彈性硬度測值平均為12.8kPa 診斷：肝細(xì)胞癌伴肝右靜脈及下腔靜脈癌栓 治療前磁共振檢查治療過程手術(shù)情況病例點(diǎn)評原發(fā)性肝癌合并下腔靜脈癌栓的患者預(yù)后非常差，本病例經(jīng)過靶向聯(lián)合免疫治療后取得非常好的效果，術(shù)后的病理檢查顯示腫瘤壞死徹底。外科手術(shù)切除保證了轉(zhuǎn)化的成功。本例患者因此獲得了長期生存機(jī)會。

原發(fā)性肝癌是嚴(yán)重威脅我國國民身體健康的惡性腫瘤之一，全世界一半的新發(fā)病例和死亡病例發(fā)生在中國。手術(shù)切除是肝癌病人獲得長期生存的主要途徑之一。但大部分患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于晚期，無法接受手術(shù)治療。 目前已靶向聯(lián)合免疫治療的進(jìn)展使得部分無手術(shù)切除機(jī)會的病人經(jīng)過治療后獲得轉(zhuǎn)化切除機(jī)會。我們將分享一系列典型轉(zhuǎn)化切除手術(shù)案例。 病例一般情況介紹?66歲男性 ?消瘦半年，檢查發(fā)現(xiàn)肝占位半月于2020-6-4入院 ?浙江省舟山醫(yī)院行腹部CT檢查：右肝MT可能大，肝內(nèi)及雙腎多發(fā)囊腫。 ?PET-CT檢查：1.肝右葉高代謝腫塊，結(jié)合外院增強(qiáng)CT考慮MT：腹膜后多發(fā)稍大及小淋巴結(jié)，考慮炎性可能。2.降結(jié)腸壁局限性增厚且FDG攝取增高，建議腸鏡檢查。 ?5月22日外院電子腸鏡：結(jié)腸多發(fā)息肉（II-IV型）。 ?乙肝：HBsAg(-)、HBeAg（+）、HBeAb（+） ?AFP:5.5ng/mL；CEA:1.6ng/mL；CA19-9:388.0U/mL； 結(jié)合病史、影像學(xué)、腫瘤指標(biāo)，考慮肝內(nèi)膽管癌可能大 治療經(jīng)過?侖伐替尼12mg口服qd+PD-1抗體靜脈注射，三周一次，連用三個周期。復(fù)查如下： 手術(shù)情況術(shù)后情況患者術(shù)后恢復(fù)良好，無手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。 病例點(diǎn)評肝內(nèi)膽管癌預(yù)后差，患者就診時多無手術(shù)切除機(jī)會，本例患者經(jīng)過治療后，腫瘤縮小，獲得手術(shù)切除及長期生存機(jī)會。

侖伐替尼作為一種強(qiáng)效的小分子抑制劑，它改變了肝癌藥物治療普遍抗腫瘤活性不佳的現(xiàn)狀?！翱蓸方M合”是帕博利珠單抗（可瑞達(dá)）和侖伐替尼（樂伐替尼）聯(lián)合治療的俗稱。目前，侖伐替尼單藥在國內(nèi)獲批了不可切除肝癌的一線治療的適應(yīng)癥，而侖伐替尼與帕博利珠單抗等PD-1抗體聯(lián)合并沒有獲批。但因?yàn)樵贙EYNOTE-524和Study117這些早期的臨床試驗(yàn)中，侖伐替尼與帕博利珠單抗或納武利尤單抗這兩個PD-1抗體聯(lián)合，顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤效應(yīng)。而我們的回顧性研究也顯示，侖伐替尼跟各家國產(chǎn)PD-1抗體的聯(lián)合，療效跟可樂組合也相差無幾。所以，侖伐替尼與各種PD-1抗體的組合已經(jīng)成為了國內(nèi)多家中心晚期肝癌事實(shí)上的一線治療選擇。為了方便敘述，現(xiàn)在將侖伐替尼與各種PD-1抗體的聯(lián)合都統(tǒng)稱“可樂組合”。盡管可樂組合的療效數(shù)據(jù)非常漂亮，但還是會有一定比例的患者腫瘤繼續(xù)生長，甚至出現(xiàn)進(jìn)展（通俗講是“耐藥”）。這之后的治療選擇讓臨床醫(yī)生很頭疼。結(jié)合目前的數(shù)據(jù)、藥理學(xué)特點(diǎn)和初步的經(jīng)驗(yàn)，簡單談?wù)勥@個問題。一、將侖伐替尼換成其他小分子靶向藥物（TKI），PD-1抗體繼續(xù)使用。因?yàn)閬龇ヌ婺岬陌悬c(diǎn)覆蓋很全面，治療進(jìn)展之后換成其他的TKI，再次出現(xiàn)緩解的可能性很低。我們見過將侖伐替尼換成阿帕替尼之后，再次出現(xiàn)緩解的病例，這可能是因?yàn)榘⑴撂婺崤c侖伐替尼相比，具有更強(qiáng)效的抗血管生成作用（對VEGFR2的抑制作用更強(qiáng)），所以更換阿帕替尼可能會有用。也有小樣本的研究顯示，將侖伐替尼換成瑞戈非尼，有一部分病人也會出現(xiàn)緩解。這項(xiàng)研究中，侖伐替尼單藥進(jìn)展之后，換用索拉非尼和瑞戈非尼的mPFS分別是1.8月和3.2月，ORR分別是1.8%和13.6%（mRECIST標(biāo)準(zhǔn)）。這可能提示換用一個比較偏科的更強(qiáng)效的抗血管生成藥物可能會起效更多，而瑞戈非尼跟阿帕替尼有些相似，兩者對VEGFR2的抑制作用比較強(qiáng)效。根據(jù)藥理學(xué)推測，如果換成其他TKI，起效的可能性會更低。二、將兩個藥物全部換掉，換成阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（T+A組合）。這也是可以嘗試的做法，但從目前多個中心反應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)來看，T+A組合用于后線治療，有效性則相對較低。一方面，貝伐珠單抗的靶向是VEGF-A，而侖伐替尼對VEGF-A各個受體的抑制作用已經(jīng)很強(qiáng)；而將PD-1抗體換成阿替利珠單抗這樣的PD-L1抗體，看起來也大同小異。換成信迪利單抗+貝伐珠單抗類似物（雙達(dá)組合）也是因?yàn)橄嗤脑?，起效的可能性相對較小。但是，對于部分侖伐替尼不能耐受的患者（承受不了副作用），換成T+A或雙達(dá)這樣的組合，則有望有較高的緩解的可能性。三、原方案繼續(xù)使用，根據(jù)腫瘤進(jìn)展的情況增加局部治療。如果肝內(nèi)病灶出現(xiàn)進(jìn)展，可以根據(jù)腫瘤的范圍和血供情況，增加TACE或HAIC等局部治療；如果癌栓進(jìn)展或出現(xiàn)了肺內(nèi)新發(fā)轉(zhuǎn)移，則可增加局部放療等等。這些做法對局部病灶的控制效果比較確切，應(yīng)該可以延緩腫瘤進(jìn)展，有望一定程度上延長患者的生存期。四、原方案繼續(xù)使用，增加一種CTLA-4抗體。今年ASCOGI年會上，香港大學(xué)ThomasYau教授團(tuán)隊(duì)分享了一項(xiàng)回顧性研究的結(jié)果。在PD-1/PD-L1抗體使用后進(jìn)展的患者，增加CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗，商品名：逸沃）是否可以出現(xiàn)新的緩解。這項(xiàng)研究一共入選了25例患者，他們以往接受過PD-1/PD-L1抗體治療，但出現(xiàn)了進(jìn)展，之后改用伊匹木單抗聯(lián)合帕博利珠單抗或納武單抗聯(lián)合免疫治療。整體而言，有16%的患者出現(xiàn)了緩解。也就是說PD-1/PD-L1抗體耐藥的患者，再加上CTLA-4抗體，有部分病人還是能再次獲得緩解的機(jī)會。目前，伊匹木單抗已經(jīng)在國內(nèi)上市，適應(yīng)癥只有惡性胸膜間皮瘤，50mg一支的價格達(dá)到了2.8萬元，肝癌病人即使使用1mg/kg劑量，每3周的費(fèi)用就達(dá)到了2.8-5.6萬元，非常昂貴。但對于有條件的病人，還是值得一試，個人覺得這是最有希望會起效的方案，并且一旦起效，療效就很持久。目前，國內(nèi)康方生物抗PD-1/CTLA-4雙特異抗體AK104也可以試試。五、更換另一家PD-1抗體。從目前PD-1抗體單藥治療的療效數(shù)據(jù)看，各家PD-1抗體的療效非常接近，如果將可樂組合中的PD-1抗體換成另一家，除非患者已經(jīng)對上一家PD-1抗體產(chǎn)生了抗藥抗體，否則起效的可能性也不會太大。這些方案，哪種最可能有效，需要根據(jù)患者具體的情況做個體化選擇，因?yàn)槠鹦У目赡苄远疾惶?，所以需要跟患者反?fù)討論之后決定治療方案，也期待更多的研究者參與這方面的探索。