復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 肝病科庫(kù)爾班江·阿布都西庫(kù)爾醫(yī)生， 王建設(shè)教授此文于2019年8月發(fā)表在《臨床肝膽病雜志》摘要隨著生活水平和病毒性肝炎防治水平的提高，以及基因診斷技術(shù)的普及，遺傳性肝病越來(lái)越受到重視。遺傳性肝病表現(xiàn)形式多樣，可以是單獨(dú)肝臟、肝內(nèi)外膽管及血管異常，亦可同時(shí)伴有人體其他器官系統(tǒng)受累，可謂具有百變面孔。本文關(guān)注遺傳性肝病的不同表現(xiàn)形式，以幫助肝病科醫(yī)生順藤摸瓜、尋找致病基因。關(guān)鍵詞：遺傳性肝??；百變面孔；基因診斷；表型Title: Myriad Faces of Genetic Liver DisordersABUDUXIKUER Kuerbanjiang, WANG Jian-She（Department of Hepatology, Children’s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102）AbstractWith the improving quality of life, treatment/prevention of viral hepatitis, and availability of genetic testing, genetic liver disorders have already become one of the important etiologies of liver diseases. Genetic liver diseases not only manifest as any kind of diseases in involving the liver or intrahepatic or extrahepatic blood vessels/bile ducts, but also may involve any organ systems in the human body. It can be said that, genetic liver diseases have myriad faces. In this article, we focus on presentations of genetic liver disease, hoping to help physicians to find more genetic etiologies.Key words：Genetic liver diseases; Myriad faces; genetic diagnosis; Phenotype隨著人民生活水平的提高，病毒性肝炎預(yù)防接種的普遍開(kāi)展，以及新的抗病毒藥物臨床應(yīng)用，病毒性肝炎的疾病負(fù)擔(dān)逐漸下降。相應(yīng)遺傳性肝病的占比快速上升，且隨著基因診斷技術(shù)的普及，遺傳性肝病越來(lái)越受到重視。多種遺傳性肝病如果得到早期診斷，及時(shí)正確治療，可阻斷或逆轉(zhuǎn)肝臟病變，長(zhǎng)期高質(zhì)量生存【1】；而延誤診斷可造成不可恢復(fù)的并發(fā)癥，或需要肝移植才能長(zhǎng)期存活，因此遺傳性肝病的及時(shí)診斷非常重要。臨床表現(xiàn)是及時(shí)診斷遺傳性肝病的重要線索。而遺傳性肝病臨床表現(xiàn)多樣，多無(wú)特異性，可包括轉(zhuǎn)氨酶升高、高膽紅素血癥、膽汁淤積癥、肝功能衰竭、肝腫大、肝硬化、肝纖維化、門靜脈高壓、低蛋白血癥、腹水、凝血功能異常、瘙癢及肝臟腫瘤等，也可有肝外器官系統(tǒng)受累（表1）。本文按照肝病臨床表現(xiàn)的特征和肝外表現(xiàn)進(jìn)行歸類，以便進(jìn)一步認(rèn)識(shí)遺傳性肝病的多變面孔，有助于及時(shí)明確肝病病因，盡早進(jìn)行病因特異性治療。一、膽汁淤積癥或膽汁淤積性肝病為主要表現(xiàn)膽汁淤積通常指正常通過(guò)膽道系統(tǒng)排入腸道的膽紅素、膽汁酸等物質(zhì)蓄積體內(nèi)，臨床上出現(xiàn)黃疸，化驗(yàn)?zāi)懠t素或/和膽汁酸升高；而膽汁淤積性肝病常定義為以堿性磷酸酶或γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高為主的肝臟損傷，可在終末期發(fā)展為膽汁淤積癥。新生兒膽汁淤積癥在國(guó)際上多指3月齡前起病的膽汁淤積癥，其中約1/3是各種基因突變引起，包括進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）、希特林蛋白缺乏引起的新生兒膽汁淤積癥（NICCD）、Alagille綜合征、膽汁酸合成障礙、ARC綜合征及線粒體肝病等。部分病例可在母孕晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢或膽汁淤積且分娩后緩解。根據(jù)是否伴有血GGT升高，肝內(nèi)膽汁淤積癥又分為低GGT和高GGT。低GGT膽汁淤積癥幾乎均由基因突變引起，膽汁酸合成障礙患兒未補(bǔ)充熊去氧膽酸時(shí)通常不伴血總膽汁酸（TBA）升高，常伴有明顯的脂溶性維生素缺乏表現(xiàn)【2-4】；而各種家族性膽汁淤積癥伴有血TBA升高（表1）。低GGT家族性膽汁淤積癥除了黃疸、瘙癢、脂溶性維生素缺乏等共有臨床表現(xiàn)外，PFIC1常轉(zhuǎn)氨酶及甲胎蛋白僅輕度升高，病理上肝細(xì)胞病變不明顯，可能合并有腹瀉、營(yíng)養(yǎng)不良、甲狀腺功能減低或聽(tīng)力異?！?-7】；相比之下，PFIC2常轉(zhuǎn)氨酶及甲胎蛋白中重度升高，病理上肝細(xì)胞病變嚴(yán)重，通常無(wú)肝外表現(xiàn)【8-10】；ARC綜合征患者除了低GGT，還有關(guān)節(jié)屈曲、皮膚干燥或魚(yú)鱗病、尿糖和尿蛋白陽(yáng)性。然而也有高GGT為表現(xiàn)的ARC綜合征報(bào)道【11，12】。高GGT膽汁淤積癥中也有部分由遺傳因素引起，包括ABCB4基因突變引起的PFIC3型，其家族成員通常有膽囊病變或膽結(jié)石【13，14】；SLC25A13基因突變引起的NICCD在東亞人群多見(jiàn)，中國(guó)南方發(fā)病率更高，常有出生體重偏低，可合并低血糖、溶血、凝血功能異常、白蛋白下降、血瓜氨酸升高及虛胖面容，如不及時(shí)無(wú)乳糖奶粉喂養(yǎng)可能會(huì)出現(xiàn)肝功能衰竭【15-17】；JAG1或NOTCH2基因突變的Alagille綜合征，GGT常明顯升高，常伴有特殊面容（前額突出、眼窩凹陷、鼻梁高、下巴尖及耳廓偏大）及心臟雜音【18】。此外也有罕見(jiàn)的DCDC2及CLDN1基因突變引起的新生兒魚(yú)鱗病硬化性膽管炎綜合征【19，20】，NSD1、CFTR基因突變及18q21雜合缺失引起的膽汁淤積癥【21-23】。值得注意的是，嬰兒非先天性巨細(xì)胞病毒感染非常常見(jiàn)，絕大多數(shù)情況下CMV-IgM陽(yáng)性并不代表新生兒膽汁淤積癥由CMV感染引起。家族性膽汁淤積癥可表現(xiàn)為譜系疾病。除了新生兒起病的PFIC外，也可表現(xiàn)為兒童、青少年及成人急性或反復(fù)發(fā)作的膽汁淤積癥，以往多認(rèn)為是良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥（BRIC），往往由感染、藥物或妊娠等因素誘發(fā)，發(fā)作間期完全正?！，F(xiàn)在已經(jīng)明確PFIC和BRIC屬于同一譜系疾病，其表型部分由基因突變嚴(yán)重程度決定，但BRIC反復(fù)發(fā)作，可進(jìn)展為PFIC。最近有研究顯示約50%青少年及成人不明原因膽汁淤積癥患者發(fā)現(xiàn)ABCB4、ABCB11、ABCC2、ABCG5、ATP8B1、JAG1、NOTCH2及UGT1A1等基因異?！?4】，這些變異的臨床意義需要更深入的研究。部分基因突變僅影響某一成分的膽道排泄，臨床上可出現(xiàn)單純高膽紅素血癥或單純總膽汁酸升高，而肝細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞損傷指標(biāo)正常。間接膽紅素升高為主時(shí)在除外溶血后主要考慮UGT1A1基因功能性多態(tài)位點(diǎn)或突變所致的新生兒高膽紅素血癥、母乳性黃疸、Gilbert綜合征及Crigler-Najjar綜合征【25-27】；直接膽紅素升高為主時(shí)應(yīng)考慮ABCC2基因突變有關(guān)的Dubin-Johnson綜合征【28】及SLCO1B1和SLCO1B3雙基因突變相關(guān)的Rotor綜合征【29】。 詳見(jiàn)本期“先天性高膽紅素血癥”。近年研究發(fā)現(xiàn)SLC10A1基因突變是我國(guó)單純高膽汁酸血癥的主要原因【30】。二、轉(zhuǎn)氨酶升高為主要表現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高是遺傳性肝病的另一常見(jiàn)臨床就診形式。肝細(xì)胞損傷時(shí)常伴有明顯轉(zhuǎn)氨酶升高，但對(duì)于以肝功能異常就診的患兒，我們?nèi)砸獏^(qū)分是以肝細(xì)胞損傷為主，還是膽汁淤積性肝損傷為主。對(duì)于以GGT和ALP升高為主的膽汁淤積性肝損傷，參照膽汁淤積進(jìn)行鑒別診斷。對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶升高為主的肝損傷，尤其學(xué)齡期兒童、青少年及成人無(wú)癥狀轉(zhuǎn)氨酶升高需要首先考慮肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄔ斠?jiàn)本期“遺傳性銅代謝異常的臨床診斷思路”）、遺傳性血色?。ㄔ斠?jiàn)本刊“血色病的基因診斷”）及α1抗胰蛋白酶缺乏癥（亞洲人罕見(jiàn)）。肝豆?fàn)詈俗冃砸部砂橛懈鞣N肝外表現(xiàn)，比如神經(jīng)系統(tǒng)受累、腎臟病變、骨髓抑制等，肝大常不明顯。嬰兒及學(xué)齡前期兒童轉(zhuǎn)氨酶升高也應(yīng)警惕肝豆?fàn)詈俗冃钥赡?，本課題組曾報(bào)道8個(gè)月齡起轉(zhuǎn)氨酶升高的肝豆?fàn)詈俗冃浴?1】。如果肝功能異常，同時(shí)伴有明顯肝腫大和/或低血糖，要首先考慮糖原累積病。伴有明顯的脂肪肝，需要鑒別肝豆?fàn)詈俗冃浴⑻窃鄯e癥、膽固醇酯儲(chǔ)積癥等。三、肝功能衰竭就診嬰兒期嚴(yán)重膽汁淤積癥為主要表現(xiàn)，伴有肝功能衰竭應(yīng)考慮希特林蛋白缺乏癥、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥、膽汁酸合成障礙及尼曼匹克C型；以肝臟合成功能障礙為主要表現(xiàn)時(shí)需要除外酪氨酸血癥及半乳糖血癥；而合并有高乳酸及神經(jīng)系統(tǒng)障礙時(shí)應(yīng)除外線粒體相關(guān)基因異常。高氨血癥應(yīng)考慮尿素循環(huán)障礙相關(guān)基因異常、學(xué)齡期以上兒童及成人肝衰竭應(yīng)除外肝豆?fàn)詈俗冃?；瑞氏綜合征樣發(fā)作的肝功能衰竭應(yīng)考慮脂肪酸氧化障礙相關(guān)基因突變；反復(fù)肝功能衰竭的患兒應(yīng)除外NBAS、SCYL1以及最新報(bào)道的RINT1基因缺陷【32-36】。攝入果糖/蔗糖后肝衰竭者應(yīng)除外遺傳性果糖不耐癥。絕大多數(shù)肝豆?fàn)詈俗冃月愿喂δ芩ソ呋颊呖山?jīng)過(guò)保守治療避免肝移植【37】。出血或凝血障礙是肝功能衰竭的重要指標(biāo)，因?yàn)樗袑?dǎo)致肝臟合成功能嚴(yán)重受損的急慢性遺傳性肝病晚期均可引起凝血功能障礙。但必須注意慢性膽汁淤積或膽管損傷為主的遺傳性肝病容易出現(xiàn)維生素K1吸收障礙導(dǎo)致凝血障礙，因此對(duì)于因?yàn)槟δ苷系K為主要表現(xiàn)就診的患兒應(yīng)注意注射補(bǔ)充維生素K1后復(fù)查凝血功能以鑒別。四、以肝（脾）腫大就診遺傳性肝病可以肝腫大或肝脾腫大就診。單純肝腫大應(yīng)考慮糖原累積病I型、III型、IV型、VI型及IX型。其中糖原累積病I型伴有嚴(yán)重低血糖、血脂異常、尿酸和乳酸等升高及粒細(xì)胞減少導(dǎo)致的免疫缺陷?。↖b型），肝臟病理通?？梢?jiàn)脂肪肝。IV型及VI型往往伴有不同程度的肝纖維化，明顯肝硬化者可出現(xiàn)脾腫大【38，39】。本課題組曾報(bào)道一例嚴(yán)重肝腫大由嬰兒短暫性高甘油三酯血癥（GDP1基因突變）引起【40】。肝大伴脾大需考慮溶酶體病、粘多糖病、溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥（LALD，LIPA基因缺陷）等，溶酶體病和粘多糖病常常脾大較肝大更為顯著，可有造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼及肺部異常。脾大也可以是肝硬化，或者先天性肝纖維化、肝囊腫、非肝硬化性門靜脈高壓的表現(xiàn)。纖毛?。ㄓ址Q肝腎纖維囊性病變或膽管板發(fā)育不良）常表現(xiàn)為先天性肝纖維化（肝功能正常，門靜脈高壓）、膽管擴(kuò)張、肝囊腫或慢性膽汁淤積性肝硬化?？珊喜⒛I囊腫、慢性腎功能不全、慢性肺病、不孕癥、腦積水、聽(tīng)力異常及視網(wǎng)膜病變【41，42】。五、其他肝臟表現(xiàn)就診遺傳疾病可以肝臟占位性病變就診。酪氨酸血癥容易并發(fā)肝細(xì)胞肝癌，肝糖原累積病容易出現(xiàn)肝腺瘤，PFIC3型易出現(xiàn)肝內(nèi)膽管癌。脂肪肝可以在多種代謝性肝病時(shí)出現(xiàn)。嚴(yán)重影響能量代謝（NICCD、糖原累積病I型、線粒體肝病、）或脂肪代謝（遺傳性高脂血癥）、NBAS【34】、TRMU、LARS及SCYL1【35】基因突變導(dǎo)致的肝衰竭均發(fā)現(xiàn)脂肪肝。本課題組曾報(bào)道MARS基因突變引起的間質(zhì)性肺病肝病【43】及GDP1基因突變引起的嬰兒短暫性高甘油三酯血癥【40】均發(fā)現(xiàn)明顯脂肪肝。其他引起脂肪肝的遺傳?。ɑ颍┌o(wú)β脂蛋白血癥（MTTP）、家族性低β脂蛋白血癥（APOB）、家族性部分脂肪營(yíng)養(yǎng)不良（LMNA及PPARG）、先天性全身脂肪營(yíng)養(yǎng)不良（AGPAT2及BCSL2）、（PNPLA2及CGI-58）、Wolman病或膽固醇酯儲(chǔ)積癥（LIPA）、中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥（ACADM）、極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥（ACADVL）、長(zhǎng)鏈3-羥基輔酶A脫氫酶缺乏癥（HADHA）【44】。肝豆?fàn)詈俗冃酝ǔ０橛休p度脂肪肝。膽管缺失是Alagille綜合征的重要病理特征，但也有報(bào)道成人ABCB4基因突變患者肝硬化合并膽管缺失【45】。遺傳性肝病也可以肝硬化或肝硬化失代償?shù)囊鸬娜迪陆稻驮\常見(jiàn)的有肝豆?fàn)詈俗冃?、ABCB4基因缺陷病和纖毛病引起的非硬化性門脈高壓等【45-47】各種遺傳性肝病引起的低蛋白血癥均可引起浮腫、嚴(yán)重門靜脈高壓可出現(xiàn)腹水，作為首發(fā)癥狀就診。六、肝外表現(xiàn)是遺傳性肝病的重要線索線粒體肝病往往合并有腦損傷、發(fā)育落后、乳酸升高、或低血糖【48】。新生兒膽汁淤積癥合并明顯肝脾腫大時(shí)需要考慮溶酶體?。崧タ瞬?、戈謝病）及轉(zhuǎn)醛醇酶缺乏癥【49】。低血糖：包括空腹或間歇疾病時(shí)低血糖（希特林蛋白缺乏癥、糖原累積病、脂肪酸氧化障礙）及餐后低血糖（如果糖不耐癥、半乳糖血癥）。聽(tīng)力異常：合并持續(xù)或反復(fù)肝內(nèi)膽汁淤積癥時(shí)應(yīng)考慮TJP2、ATP8B1及USP53等基因異常。值得注意的是嬰兒期CMV-IgM陽(yáng)性率高，且絕大多數(shù)患兒免疫功能健全可自行清除病毒，故CMV感染并不是聽(tīng)力異常合并膽汁淤積癥的主要病因。眼部異常：K-F環(huán)提示肝豆?fàn)詈俗冃曰蚵阅懼俜e癥導(dǎo)致銅蓄積；角膜后胚胎環(huán)可能與Alagille綜合征有關(guān)；角膜渾濁或白內(nèi)障提示半乳糖血癥、線粒體肝病、先天性糖基化障礙或PEX系列基因異常；纖毛病相關(guān)基因異?；虿糠窒忍煨蕴腔系K患兒可能出現(xiàn)虹膜缺損。皮膚表現(xiàn)：肝臟疾病皮膚表現(xiàn)可以是首發(fā)或唯一表現(xiàn)，包括瘙癢及皮膚淺表血管異常（肝掌、蜘蛛痣）。部分慢性肝病可有特異性的皮膚改變，如酒精性肝病的手掌腱膜攣縮癥、丙型肝炎的遲發(fā)性皮膚卟啉癥、自免肝的斑禿或白癜風(fēng)及慢性膽汁淤積癥出現(xiàn)的黃瘤病【50】。特殊飲食偏好：尿素循環(huán)障礙患者不喜吃高蛋白飲食，高蛋白飲食后可急性發(fā)作或加重。NICCD及瓜氨酸血癥2型患者不喜甜食，喜歡高蛋白飲食，大量高糖飲食或高糖輸液可使病情加重或急性發(fā)作。遺傳性果糖不耐癥患者不喜水果及含蔗糖的甜食。慢性肺?。喝苊阁w病、纖毛病、囊性纖維化及α1抗胰蛋白酶缺乏癥等疾病容易出現(xiàn)慢性肺部病變，包括支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺病、肺氣腫及肺實(shí)變等。本課題組曾報(bào)道一例MARS基因突變引起的間質(zhì)性肺病肝病【49】。此外，先天性糖基化障礙累及多器官系統(tǒng)、可引起任何形式的肝臟病變，詳見(jiàn)本刊“先天性糖基化障礙與肝臟疾病”。綜上所述，遺傳性肝病可以各種不同面目出現(xiàn)，因此臨床上應(yīng)引起高度重視。無(wú)論表現(xiàn)形式，任何不明原因的肝病都要考慮到遺傳性肝病的可能，進(jìn)行必要的鑒別診斷，尤其是自身免疫性肝炎等沒(méi)有診斷“金”指標(biāo)的疾病。即使所謂診斷明確的肝病，如果治療反應(yīng)不如預(yù)期，比如乙肝患者抗病毒治療后病毒抑制但肝功能指標(biāo)未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，也要注意進(jìn)一步檢查有無(wú)遺傳性肝病。參考文獻(xiàn)1.庫(kù)爾班江阿布都西庫(kù)爾,丘倚靈,王建設(shè).重視遺傳性肝病診治[J].中華肝臟病雜志,2018,26(12):881-884.2.Zhao 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