據美國甲狀腺協(xié)會的統(tǒng)計 未分化癌僅占了甲狀腺癌總數的1% 但導致了14-50%的甲狀腺癌死亡病例 五年生存率更是低到了7% 簡直就是癌中之王 治療瓶頸為啥甲狀腺未分化癌這么難治？ 原因就在當甲狀腺未分化癌確診時 較大比例的患者或者已經發(fā)生了遠處轉移 或者局部侵犯太嚴重 失去了手術根治的機會 因此很多未分化癌的治療只能寄希望于藥物 嘗試用藥使腫瘤縮小 將不可手術的腫瘤轉化為可手術的腫瘤 這些藥物包括靶向藥物和免疫藥物 圣斗士星矢你們小時候都看過吧？ 甲狀腺未分化癌就好比強大的黃金圣斗士 青銅圣斗士要想干掉他們 除了使用必殺技展開攻擊之外（靶向治療） 還需要燃燒他們自身的小宇宙（免疫治療） 靶向治療和免疫治療合二為一 才有可能闖關 靶向治療靶向治療不同于常規(guī)的化療 它通過干擾腫瘤生長所需的特定分子抑制癌細胞增長 靶向治療定點攻擊咖啡色的癌細胞 而常規(guī)化療除了攻擊咖啡色的癌細胞 也錯殺了綠色的正常細胞 如何設計基于甲狀腺未分化癌的靶向藥呢？ 甲狀腺癌的發(fā)展中有一條重要的MAPK信號通路 所有靶點的設計都針對這條信號通路 很多甲狀腺未分化癌包含BRAF基因突變 如果選用一款藥物抑制BRAF，另一款藥物抑制MEK 那就有可能阻擊未分化癌 BRAF的抑制劑包括：達拉非尼，維羅非尼，康奈非尼 MEK的抑制劑包括：曲美替尼，考比替尼，比美替尼 臨床試驗中，達拉非尼+曲美替尼聯用對BRAF突變的甲狀腺未分化癌的有效率高達69% J Clin Oncol, 2018, 36, 7–13 2018年，FDA批準了達拉非尼+曲美替尼聯用治療BRAF突變的甲狀腺未分化癌 免疫治療免疫治療則通過白色的免疫細胞消滅紫色的癌細胞 健康人群也產生癌細胞 不過這些癌細胞會被免疫細胞清除 有時癌細胞表面的PD-L1和免疫T細胞表面的PD-1相結合 免疫細胞就失去了清除癌細胞的能力 很多惡性腫瘤也就這樣產生了 如果有藥物可以阻斷PD-1和PD-L1的結合 那么免疫細胞就能繼續(xù)清除癌細胞 從而縮小腫瘤 目前，FDA已經上市了三種PD-1的抑制劑：帕博利珠單抗，納武利尤單抗，西米單抗 還有三種PD-L1的抑制劑：阿特珠單抗，阿維魯單抗，德瓦魯單抗 但它們尚未獲批用于甲狀腺未分化癌的治療 雙劍合璧靶向治療和免疫治療怎樣做到雙劍合璧呢？ 這里摘取一則MD Anderson腫瘤中心官網刊登的故事 請掃描下方二維碼進行查看 Thyroid, 2018, 28, 945-951 2017年1月，Max因為脖子腫脹不適就醫(yī) 隨即被診斷為甲狀腺未分化癌 頸部增強CT顯示巨大的甲狀腺腫物包繞了頸動脈，壓平了氣管，進而影響了呼吸和吞咽 本地醫(yī)生認為無解，建議姑息治療 Max妻子不甘心，致電了MD Anderson腫瘤中心 一小時后她接到了Dr. Cabanillas的電話，預約了門診Max到達休斯頓后情況變糟，已經幾乎無法進水 基因檢測發(fā)現他的腫瘤中有BRAF突變 2017年2月，Max通過飼管服用第一片達拉非尼（BRAF抑制劑） 腫瘤以肉眼可見的速度減小 兩天后他就能喝水了 幾天后他感覺呼吸都順暢了，飼管也被撤掉了 2017年3月，Max開始服用曲美替尼（MEK抑制劑），帕博利珠單抗（PD-1抑制劑）隨后也加入戰(zhàn)斗 三個月的藥物治療后 PETCT結果顯示腫瘤范圍明顯縮?。ㄗ筮吺欠幥埃疫吺欠幒螅?腫瘤從不可手術狀態(tài)轉化為可手術狀態(tài) 2017年5月，Dr. Zafereo完整切除了Max的頸部腫物 術后輔助了30次外放療 2020年2月，接到絕癥判決書三年后，Max依然無瘤生存 一點思考靶向治療聯用免疫治療 是現階段治療最兇險甲狀腺癌中很有前景的方法 我們以MD Anderson腫瘤中心最新針對未分化癌的藥物設計為例 用藥方案考慮了不同基因突變的情況 針對BRAF驅動的未分化癌，還是和前面的用藥機理類似：BRAF抑制劑/維羅非尼+MEK抑制劑/考比替尼+PD-L1抑制劑/阿特珠單抗聯用 那有人就要說了，這么貴的藥物組合，最終也不能改變大多數未分化癌患者的結局呀！ 的確，甲狀腺未分化癌的治療仍是一個世界難題 但靶向治療聯合免疫治療的方法 就像黑夜里的一束光 照亮心如死灰的過往 觸到了光芒

你們是否記得兩年前 一篇文章在朋友圈嘩嘩嘩的刷屏 剛剛！美國FDA正式上市精準抗癌藥，可治療多達17種癌癥！ 沒過多久 各路正義人士又啪啪啪的辟謠 治愈率75%的抗癌神藥上市？不能這樣欺騙癌癥患者！ 前后的反轉看得老百姓懵了逼 這款網紅抗癌藥就是拉羅替尼 針對所有NTRK基因融合的腫瘤 我當時還寫了篇文章 正在刷屏的廣譜抗癌藥，能治甲狀腺癌嗎？ 但那時甲癌相關的案例不多 兩年時間過去了 Dr. Cabanillas近期分享了針對甲癌的結果 效果好到爆炸！ 有效率奇高無比開門見山直接說數據 圖中淺藍色是乳頭狀癌患者 深藍色是濾泡狀癌患者 他們經過拉羅替尼治療后腫瘤全部縮小 如果認定腫瘤最大徑縮小30%為客觀緩解 拉羅替尼針對分化型甲癌的客觀緩解率高達90% FDA批準的九款藥中 拉羅替尼排名第一 適用范圍并不窄拉羅替尼剛出現時 我感覺對甲狀腺癌意義有限 雖然使用它不限腫瘤類型 但需要特定的基因突變 甲癌中只有2-3%包含NTRK基因融合 現在看，拉羅替尼的作用被低估了 NTRK基因融合雖然在甲癌中占比不高 但NTRK驅動的甲癌相對兇險 它們中30-50%會發(fā)生遠處轉移 遠高于常規(guī)甲癌的遠轉比例 真正需要靶向治療的甲癌中 檢測出NTRK基因融合的幾率在5-25% 適用范圍并不窄 特定人群有奇效未成年人和成年人的甲狀腺癌不同 成年人中BRAF和RAS基因突變常見 未成年人中RET和NTRK基因融合比例較高 根據目前的報道 未成年人的甲癌中10-25%有NTRK的基因融合 年輕人的甲癌幾乎不會快速發(fā)展 需要靶向藥物的案例極其罕見 如果真的嚴重到需要靶向治療 通常是NTRK這種奇葩的基因在作怪 最早服用拉羅替尼的有兩位青少年 服藥僅僅幾周 腫瘤就完全消失 這也提示對于甲癌病情嚴重的未成年人 NTRK基因檢測必不可少 拉羅替尼可能有奇效 持續(xù)時間特別久藥物有效時間也是重要的衡量指標 最早使用拉羅替尼的患者已服藥5年 其余患者也大多在繼續(xù) 并未產生耐藥 針對甲狀腺乳頭狀癌 根據已有結果估算 平均有效時間可能長達3-5年 一款藥物抵抗腫瘤發(fā)展3-5年 說它改變了不少人的命運 一點也不為過 經濟毒性網紅產品大多不便宜 拉羅替尼更是刷新人們對昂貴藥價的認知 一個月的藥費高達32800美元 服藥一年則需200-300萬人民幣 如此高昂的價格 幾乎封死了它被醫(yī)保覆蓋的可能性 相對可行的方法是加入免費的臨床試驗 雖然國內臨床試驗的質量參差不齊 但如果能找到合適的試驗組 是可以在避免經濟毒性的基礎上 獲取最佳的治療效果 2018年，拉羅替尼在美國獲批 2020年，它通過臨床試驗的方式來到中國 大多數人并不需要這款藥每次寫藥物進展類文章 總有人問這款藥我能不能用啊？ 使用這些藥物需要特定的條件 只有病情夠嚴重，才需要藥物治療 只有腫瘤有特定的基因突變，藥物才有效 也只有藥物來過中國，你才有機會接觸它 從某個角度說 需要拉羅替尼這類藥物的患者是不幸的 畢竟絕大多數人病情沒有這么嚴重 但他們又是幸運的 因為見證了醫(yī)療技術的發(fā)展 并能從中受益

同一個人先患甲亢（甲狀腺功能亢進癥），后患甲減（甲狀腺功能減退癥），在臨床上最常見的是甲亢病人在口服抗甲狀腺藥，或做甲狀腺手術，或放射性碘治療后，甲狀腺組織破壞過多，造成了這種情況。此外，也可能是以下兩種情況之一：毒性彌漫性甲狀腺腫或慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（即橋本病）。這兩種原因所致的甲亢變甲減的機理不完全一樣。 本文重點談談慢性淋巴細胞是身體由于免疫功能紊亂引起的一種自身免疫性甲狀腺疾病。這種病不少見，在其發(fā)病過程的早期，大約有1/5的病人表現有甲狀腺功能亢進，如怕熱、多汗、多食、善饑、心慌、心率增快、疲乏無力、燥躁、易激動、腹瀉以及消瘦等癥狀。慢性淋巴細胞性甲狀腺炎有自然發(fā)生甲狀腺功能減退的趨勢。發(fā)生甲減后，病人表現有怕冷、無力、反應遲鈍、動作變慢、浮腫、體重增加、易忘事、想睡覺、食欲減退、便秘等。不少學者介紹，本病最終絕大部分變?yōu)榧诇p。產生甲減的原因是甲狀腺組織不斷地被炎癥破壞，或病人受自己體內血液中存在的阻斷性抗體的影響。 慢性淋巴細胞性甲狀腺炎引發(fā)的甲亢，其臨床表現輕或不太明顯者，在處理時，不要像對待毒性彌漫性甲狀腺腫那樣積極。如果打算用抗甲狀腺藥，藥的劑量宜酌情減少，用藥的持續(xù)時間也要適當縮短。因為本病最終可能變?yōu)榧诇p，故要及早預防因藥物治療而引發(fā)的甲狀腺功能減退。至于甲狀腺手術和放射性碘療法，對慢性淋巴細胞性甲狀腺炎引起的甲亢是不適合的。 慢性淋巴細胞性甲狀腺炎最終產生的甲狀腺功能減退，必須用甲狀腺激素長期補充治療。特別要注意的是用藥要從小量開始，根據病人承受的能力，緩慢增加藥量，不可急于求成。