來源：實用婦產(chǎn)科雜志 作者~王攏攏，通訊作者~楊銳，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 由于哺乳期的特殊性，哺乳期婦女發(fā)生甲狀腺功能亢進癥時，抗甲狀腺藥物的選擇一直受到廣泛的關(guān)注。適當使用抗甲狀腺藥物來控制哺乳期母親的甲狀腺功能亢進(甲亢)對母親和嬰兒十分重要。但在臨床實踐中，一些陳舊的觀念和不統(tǒng)一的認識，一直困擾著臨床醫(yī)師。為更加規(guī)范地選擇哺乳期抗甲狀腺藥物，本文結(jié)合近年來循證醫(yī)學(xué)的成果，綜述哺乳期抗甲狀腺藥物的種類、藥物的有效性、安全性、種類、劑量選擇及給藥時機，為臨床醫(yī)師選擇藥物提供科學(xué)、規(guī)范的用藥參考。 1抗甲狀腺藥物的藥理學(xué)特性 目前常用的抗甲狀腺藥物包括丙硫氧嘧啶(PTU)、甲巰咪唑(MMI)、卡比馬唑(CMZ)［1］，均屬于硫脲類，可抑制甲狀腺激素的合成，但是對于已經(jīng)合成的甲狀腺激素?zé)o影響。主要通過抑制過氧化物酶，使?jié)饧郊谞钕賰?nèi)的碘離子(I－)不能氧化成活性碘，阻止酪氨酸的碘化以及碘化酪氨酸的縮合，從而抑制了甲狀腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)的合成。本類藥物對碘的攝取、T4和T3的釋放無影響，也不能直接對抗甲狀腺激素。因此只有等已經(jīng)合成的激素被消除到一定程度后才能生效。一般用藥后需2～3周癥狀開始減輕。同時此類藥物有輕度的免疫抑制作用，能輕度抑制免疫球蛋白的合成，使血液循環(huán)中甲狀腺刺激性免疫球蛋白的合成下降。這個特點對于哺乳期甲亢的母親正好適用，因為甲亢母親在妊娠期有一定的免疫抑制，在產(chǎn)后即被解除。 PTU口服迅速吸收，血藥濃度在1小時達高峰，主要在肝臟代謝，半衰期為1～2小時，因此，一般需要分次服用。MMI血漿半衰期為4～6小時，因此，在非妊娠狀態(tài)，MMI在劑量較低時，可以一次服用，提高用藥依從性，但每天1次頓服給藥的方式，不推薦用于哺乳期婦女。PTU大約80%～90%與血漿白蛋白結(jié)合，而MMI和血漿蛋白幾乎不結(jié)合，且MMI脂溶性更強。除此之外，PTU在血清中比在乳汁中更容易電離。綜合上述兩種藥物的特點:即MMI有更長的半衰期，更弱的血漿蛋白結(jié)合率，更強的脂溶性，這些特點決定了MMI更容易從血清中進入乳汁中，從而更容易為嬰兒所攝取。有研究表明，PTU與MMI通過乳汁的比率為1∶10?；诖?，人們多年來對于哺乳期母親甲亢的治療更傾向于用PTU。CMZ需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為MMI才生效，且作用較慢，因此該藥在國內(nèi)較少使用。 2抗甲狀腺藥物經(jīng)乳汁的排泄 研究表明，PTU進入乳汁的量極少，大約僅有口服量的0.025%進入乳汁，以這個數(shù)據(jù)計算，若母親口服PTU300mg/d，則嬰兒每天從乳汁中獲取的PTU的量為75μg。若嬰兒的體質(zhì)量為4kg，攝入PTU的劑量相當于一個70kg成人攝入約1.31mg的PTU，而PTU的最低有效劑量為50mg/d，因此推斷，嬰兒從乳汁中吸收的PTU量是極其微量的，甲亢母親服用此劑量的PTU不會對嬰兒造成影響。由于PTU與MMI通過乳汁的比率為1∶10，按此數(shù)據(jù)計算，若母親服用MMI30mg/d，則嬰兒每天從乳液中攝入的MMI的量為75μg，相當于一個70kg的成人攝入1.31mg的MMI，由于MMI的最低有效劑量為5mg/d，由此推斷母親每天服用上述劑量的MMI對嬰兒也是安全的。Glatstein等報道，PTU通過乳汁的量是極其微量的，在血漿與乳汁的濃度之比為10∶1(與前面大約僅有口服量的0.025%進入乳汁稍有不同)，如果一個母親服用了200mg/d的PTU，假如嬰兒每日需要乳汁150ml/kg，則嬰兒從乳汁中吸收的PTU的量則相當于校正體質(zhì)量后成年人吸收原劑量的3%。對于MMI，血漿中與乳汁中的濃度之比為1∶1，若一位母親服用MMI40mg/d，嬰兒的哺乳量按150ml/kg來計算，則嬰兒從乳汁中吸收的MMI的量則相當于校正體質(zhì)量后的成年人吸收原劑量的12%。由此可知，母親無論是服用PTU，還是MMI，嬰兒從乳汁中吸收的藥物劑量都是很少量的，這對于嬰兒的發(fā)育可能不會造成影響。 3抗甲狀腺藥物對母親和嬰兒的影響 3.1抗甲狀腺藥物對母親的影響 3.1.1抗甲狀腺藥物的不良反應(yīng) 母親服用MMI和PTU這兩種藥物都可能產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，如肝損傷、白細胞減少和粒細胞缺乏、皮疹、胃腸道反應(yīng)、抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎、肌痛或肌酸激酶水平升高等。其中最嚴重的不良反應(yīng)為致死性肝功能衰竭。一項大型隨機對照臨床研究顯示，給甲亢患者分別服用MMI30mg/d、PTU300mg/d、MMI15mg/d，總體不良反應(yīng)為PTU300mg/d的最多(51.9%)，MMI15mg/d則最少，而MMI30mg/d約為30%，且PTU造成的氨基轉(zhuǎn)移酶(AST和ALT)升高的概率(26.9%)顯著高于MMI30mg/d(6.6%)，發(fā)生皮疹和胃腸道反應(yīng)的概率基本相同。MMI15mg/d與MMI30mg/d相比，則發(fā)生不良反應(yīng)的幾率更小，總不良反應(yīng)的發(fā)生率大約是后者的一半，皮疹和胃腸道反應(yīng)發(fā)生的機會是后者的三分之一，而肝毒性發(fā)生的概率則相同。由此推斷，對于MMI而言，皮疹和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生可能有劑量依賴性，而肝毒性則與劑量無關(guān)。但是對于控制甲亢的有效程度而言，則MMI30mg/d更有優(yōu)勢，而PTU300mg/d和MMI15mg/d相似。因此，母親服用MMI30mg/d，具有較好的安全性并能兼顧有效性，為值得推薦的方案。 3.1.2抗甲狀腺藥物相關(guān)性的致死性肝功能衰竭 對于抗甲狀腺藥物造成的肝損傷備受人們的關(guān)注。大多文獻表明，MMI和PTU都會造成肝臟的損傷，最多見的是轉(zhuǎn)氨酶的升高。而PTU造成的致死性肝功能衰竭則常常更加嚴重，需要肝臟移植，給患者造成嚴重的后果。美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)(UNOS)報道，從1990年至2007年，23例患者因PTU相關(guān)性肝功能衰竭而接受肝移植，其中成人16例，兒童7例。Cooper等和Ｒivkees等也報道了PTU相關(guān)性肝功能衰竭。至今為止，并沒有發(fā)現(xiàn)MMI相關(guān)性的致死性肝功能衰竭的報道。這也許是推薦妊娠期婦女和哺乳期婦女首選MMI作為抗甲狀腺藥物的一個重要原因。 3.1.3抗甲狀腺藥物相關(guān)性的肝損傷的發(fā)病機制 抗甲狀腺藥物誘導(dǎo)肝損傷的發(fā)病機制主要包括:活性代謝產(chǎn)物的形成、氧化應(yīng)激誘導(dǎo)、細胞內(nèi)靶目標的功能障礙以及免疫介導(dǎo)的細胞毒性。其中活性代謝產(chǎn)物的形成和免疫介導(dǎo)的細胞毒性顯得更為重要，尤其是在MMI誘導(dǎo)的肝臟損傷中。藥物的活性代謝產(chǎn)物可與不同的細胞內(nèi)靶目標(如DNA)結(jié)合，誘導(dǎo)細胞死亡。其最基本的代謝途徑是通過肝臟的細胞色素P450系統(tǒng)。主要機制可能為活性代謝產(chǎn)物與細胞內(nèi)大分子共價結(jié)合，對維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)作用的鈣離子造成干擾，從而造成細胞損傷。在使用抗甲狀腺藥物治療的患者中發(fā)現(xiàn)自身抗體和細胞因子的存在?？赡茉驗橐恍┗钚源x產(chǎn)物與細胞內(nèi)不同的蛋白質(zhì)共價結(jié)合，這些共價復(fù)合體被免疫細胞所識別，激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫因子的釋放，從而殺傷細胞，導(dǎo)致肝細胞死亡。 3.2抗甲狀腺藥物對嬰兒的影響 人們最擔(dān)心的是母親服用抗甲狀腺藥物后，若給嬰兒哺乳，會造成嬰兒甲狀腺功能異常，從而影響嬰兒的生長發(fā)育。Azizi報道，給35例哺乳期甲亢的母親服用MMI5～20mg/d，嬰兒血清中T4、T3和促甲狀腺激素(TSH)的濃度都在正常范圍。鑒于上述觀察研究樣本量不大，他擴大了樣本量至139例，服用MMI1年，仍未發(fā)現(xiàn)嬰兒甲狀腺功能的改變。但研究不確定是否由于MMI的劑量不大，不足以造成嬰兒甲狀腺功能的減退或者亢進。為了探索劑量與不良反應(yīng)的關(guān)系，Azizi在隨后的研究中，增加了MMI的劑量，直至30mg/d，也未發(fā)現(xiàn)因此而造成嬰兒甲狀腺功能的異常，而且嬰兒的體格發(fā)育和智力發(fā)育也與同齡人無異。進一步分析發(fā)現(xiàn)，當母親表現(xiàn)為血清TSH濃度的上升時，嬰兒的T4、T3和TSH的濃度都在正常范圍。由此可見，母親使用MMI30mg/d，并不會影響嬰兒的甲狀腺功能，也不會造成其體格發(fā)育以及智力發(fā)育的遲緩。Momotani等研究發(fā)現(xiàn)，母親服用高劑量的PTU甚至達到750mg/d，也不會影響嬰兒的甲狀腺功能。此外還發(fā)現(xiàn)母親的PTU劑量或者游離甲狀腺素的濃度與嬰兒的TSH的濃度并無相關(guān)性。以上的研究表明，哺乳期母親服用適當?shù)目辜谞钕偎幬锊⒉粫斐蓩雰杭谞钕俟δ軤顟B(tài)的改變。這為妊娠期和哺乳期婦女抗甲狀腺藥物的選擇提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 4哺乳期甲亢母親的藥物推薦 4.1藥物種類和劑量的選擇 2011年美國指南推薦，無論在妊娠中晚期，還是哺乳期，因PTU更容易發(fā)生肝毒性，且后果往往較為嚴重，因此推薦MMI作為哺乳期母親的首選用藥。一般認為，MMI20～30mg/d是安全的。若使用較高的劑量，應(yīng)該密切監(jiān)測嬰兒和母親的甲狀腺功能?；谘C醫(yī)學(xué)證據(jù)，2012年《中國妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》給出了相似的推薦意見，MMI的劑量20～30mg/d，對于母親和嬰兒都是安全的。而PTU可作為二線藥物，劑量在300mg/d也是相當安全的。 4.2服藥方法和時間 由于MMI具有較長的半衰期，在劑量不是很大的情況下，對于非妊娠及哺乳狀態(tài)，推薦MMI1次給藥，可以達到有效的血藥濃度并且可以提高服藥的依從性。但在妊娠中晚期、哺乳期間，不推薦MMI1次給藥，這與抗甲狀腺藥物的血藥濃度高峰有關(guān)。分次給藥，可以兼顧母親抗甲亢的需求，也可以減少藥物峰值濃度對嬰兒的可能影響。關(guān)于服藥與哺乳的時間關(guān)系，推薦母親應(yīng)該在哺乳完畢后立即服用抗甲狀腺藥物，之后至少間隔3～4小時進行下次哺乳。 綜上所述，適當使用抗甲狀腺藥物來控制哺乳期母親的甲亢對母親和嬰兒都是安全的。結(jié)合近年來的研究結(jié)果、抗甲狀腺藥物的代謝特點、以及乳汁排泄特點，哺乳期甲亢母親應(yīng)該首選MMI，劑量20～30mg/d，每天分次服用，且應(yīng)該在哺乳完畢后立即服用抗甲狀腺藥物，之后至少間隔3～4小時進行下次哺乳。若對MMI存在過敏或者耐藥，則推薦PTU，劑量在300mg/d以內(nèi)對嬰兒也是安全的。此外母親及嬰兒應(yīng)該每隔4周檢測1次甲狀腺功能，以便及時發(fā)現(xiàn)異常，調(diào)整藥物。 作者~楊銳，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 來源：實用婦產(chǎn)科雜志2017，33（3）：182-184

【原創(chuàng)】作者，楊銳，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科。 賽治，即甲巰咪唑，是臨床上重要的抗甲亢藥物之一。與丙硫氧嘧啶（PTU）相比，賽治的半衰期更長，且實際效能也強于 PTU，故賽治可使甲功較快恢復(fù)正常。 那么問題來了，賽治這么好，來了一位甲亢患者，該不該給他開賽治呢？一天開多少？該囑咐他怎么吃、吃多久？ 下面這些基本卻必備的臨床經(jīng)驗，分享給你。 一，要不要吃藥：賽治抗甲亢治療的適應(yīng)證 抗甲亢治療之前，需要明確診斷，這是首要的基本的問題。 主要是指病人的甲亢確實是由于彌漫性毒性的原因引起的（如免疫原因?qū)е碌腉raves病），而不是破壞性導(dǎo)致的甲亢（如亞甲炎、無痛性甲狀腺炎等）。如果是Graves病，也并不是急著馬上就開藥，需要評估患者能不能現(xiàn)在吃藥： 1. 評估血常規(guī)和肝功能，建立基礎(chǔ)的血常規(guī)和肝功能； 2. 評估白細胞、粒細胞以及肝功能的基礎(chǔ)狀態(tài)。 在部分甲亢病人，甲亢本身已經(jīng)造成了粒細胞減少，肝功能異常等，此時，需要優(yōu)先處理上述情況，待血常規(guī)、肝功能恢復(fù)正常后，才開始藥物治療。 當選擇賽治治療時，需要與患者共同商量治療的方案，告知藥物可能的不良反應(yīng)，取得患者配合。此時，正式的治療，就開始了。 總之，在解決好要不要開藥的同時，需要回答患者能不能吃藥的問題。 二，吃多少劑量：賽治每天用藥劑量是多少 賽治每天用藥的劑量，按照說明書，分為： 一般劑量，即 15-30mg 左右； 最大劑量，即 60mg； 維持劑量，即 2.5-5mg 左右。 上述劑量在不同的個體之間的不同治療階段都不同，視病情及病程而定。 三，如何吃藥？服藥次數(shù)與服藥時間 關(guān)于如何服用賽治的問題，主要涉及到服藥次數(shù)和服藥時間 2 個問題。 但有個問題不知道你有沒有注意到，現(xiàn)在各個教材、專著、指南關(guān)于賽治服藥次數(shù)的描述有多種說法，讓人摸不著頭腦。 為了更加中立地看待服藥次數(shù)的問題，現(xiàn)總結(jié)如下。根據(jù)醫(yī)學(xué)慣例，觀點一般以比較新的版本為準，之前的版本不再討論。 1. 描述每天一次服藥的有： 《內(nèi)科學(xué)》（第 8 版 690 頁）、《西氏內(nèi)科學(xué)》（第 22 版）。 2. 描述分次服藥的有： 《內(nèi)科學(xué)》（8 年制第二版 952 頁）、《藥典》（2010年）、《藥理學(xué)》（第 7 版）、《2007 年中國甲狀腺疾病診療指南》、《內(nèi)分泌學(xué)高級教程》（寧光主編）、《內(nèi)分泌代謝病學(xué)》（廖二元主編）。 3. 描述每天一次和分次服藥均可的有： 《實用內(nèi)科學(xué)》（第12版1235頁），《甲狀腺病學(xué)》（白耀主編第634頁），《臨床內(nèi)分泌學(xué)》（陳家倫主編第350頁）。 從以上可以看出，分次服藥與單次服藥的比例為 9:5?？梢?，目前教材，專著，指南等主要的傾向還是分次服藥。 四，給個理由：每天一次還能不能用 能。賽治的血漿半衰期為 4-6 小時，較長，每天一次服藥可以提高患者的依從性，服藥方便。 關(guān)于每天一次頓服的方案，可能比較適合于輕度甲亢患者，以及維持治療的患者，而對于高代謝癥狀比較重伴有消化道癥狀的患者，更多的研究提示分次服藥較單次頓服具有更少的不良反應(yīng)，如胃腸道，皮疹等。 因此，初治期和較大劑量時不主張使用每天單次療法（廖二元主編《內(nèi)分泌代謝病學(xué)》第 3 版第 467 頁）。 不可否認，依從性是影響治療的重要因素，我們都主張，在輕度甲亢，或者穩(wěn)定維持期，每天一次服藥的重要性就體現(xiàn)出來了。 【總結(jié)】 1. 甲亢初治階段或高代謝癥狀比較重的患者，藥物劑量較大時（賽治 15mg 以上），分次服藥的證據(jù)更多，不良反應(yīng)更少，也是主流的給藥方式。 2. 而在維持階段，每天一次頓服，在需要長期服藥的疾病的治療上，可以提高依從性。 3. 維持階段的頓服方法可減少患者的自行停藥率，可能更有利于治療的持續(xù)。 總之，分次服藥為主流的服藥方式，而在維持階段，較小劑量時每天一次服藥即可。 【原創(chuàng)】南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌科--楊銳醫(yī)生。