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中山大學腫瘤防治中心

公立三甲腫瘤醫(yī)院

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疾病： 鼻咽癌
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EBV與鼻咽癌：揭開“廣東癌”背后的病毒迷霧鼻咽癌（NasopharyngealCarcinoma,NPC）是一種獨特的惡性腫瘤，其鮮明的地域聚集性、與特定病毒的緊密捆綁，使其成為腫瘤學研究中的一個典型范例。與在全球范圍內(nèi)散發(fā)、成因多樣的癌癥不同，鼻咽癌的“矛頭”精準地指向了中國南方及東南亞地區(qū)，并與一種幾乎人人感染的病毒——愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-BarrVirus,EBV）——存在著密不可分的因果關(guān)系。本報告將系統(tǒng)闡述EBV如何成為驅(qū)動“廣東癌”發(fā)生的元兇，并深入探討其在流行病學、致病機理、篩查及治療中的核心地位。?基礎(chǔ)概念：普遍的病毒與特殊的癌癥愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）?EBV，又稱人類皰疹病毒4型，是一種在全球范圍內(nèi)極為普遍的DNA病毒。據(jù)估計，超過90%的成年人都曾感染過此病毒。傳播與感染：EBV主要通過唾液傳播，因此其引起的“傳染性單核細胞增多癥”被俗稱為“接吻病”。初次感染多發(fā)生在兒童期，通常無癥狀或癥狀輕微。潛伏特性：EBV最關(guān)鍵的生物學特性是能夠在人體B淋巴細胞和上皮細胞內(nèi)建立終身潛伏感染。病毒的基因組以環(huán)狀附加體的形式，悄無聲息地寄居在宿主細胞核內(nèi)，隨細胞分裂而復(fù)制，從而逃避免疫系統(tǒng)的清除。鼻咽癌（NPC）?鼻咽癌是一種起源于鼻咽部（鼻腔后部與咽喉上方的交界處）黏膜上皮的惡性腫瘤，最常見于隱蔽的咽隱窩處。地域分布：其地理分布極不均衡。在全球絕大多數(shù)地區(qū)，鼻咽癌是罕見??；然而，全球約80%的病例卻高度集中在中國南方（尤其是廣東、廣西、湖南等地）和東南亞地區(qū)，因此它被冠以“廣東癌”的稱號。關(guān)聯(lián)性：在高發(fā)地區(qū)，幾乎所有非角化性鼻咽癌病例的癌細胞中都能檢測到EBV的存在，這揭示了EBV感染是鼻咽癌最核心的致病因素。?致癌機制：EBV如何精心策動細胞癌變EBV的致癌過程并非一蹴而就，而是通過其在潛伏感染期間表達的一系列病毒蛋白和非編碼RNA，多通路、多靶點地協(xié)同作用，最終將正常的鼻咽上皮細胞改造為惡性腫瘤細胞。1.潛伏膜蛋白1(LMP1)-核心病毒癌蛋白?LMP1被認為是EBV最主要的癌蛋白，它像一個無需指令便持續(xù)開啟的“信號開關(guān)”，強力驅(qū)動細胞的惡性轉(zhuǎn)化。激活關(guān)鍵通路：LMP1能持續(xù)激活包括NF-κB在內(nèi)的多條細胞內(nèi)信號通路，這些通路掌管著細胞的增殖、存活和炎癥反應(yīng)。LMP1的激活效應(yīng)導(dǎo)致細胞無限增殖、抵抗凋亡，并營造了一個有利于腫瘤生長的微環(huán)境。促進轉(zhuǎn)移：鼻咽癌以早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而著稱。研究發(fā)現(xiàn)，LMP1能夠誘導(dǎo)細胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），使癌細胞失去原有的黏附特性，獲得遷移和侵襲的能力，這是其高轉(zhuǎn)移性的關(guān)鍵分子基礎(chǔ)。2.EB病毒核抗原1(EBNA1)-病毒的“管家”與基因組的“破壞者”?EBNA1在所有EBV相關(guān)腫瘤中都穩(wěn)定表達，其功能至關(guān)重要。維持病毒潛伏：其首要任務(wù)是確保EBV的環(huán)狀基因組在宿主細胞分裂時能夠穩(wěn)定復(fù)制和保留，這是病毒能夠持續(xù)感染并致癌的根本前提。促進基因組不穩(wěn)定性：EBNA1通過多種機制，包括誘導(dǎo)活性氧、抑制p53等抑癌通路，增加了宿主細胞基因組的不穩(wěn)定性，為癌變積累了更多的突變。3.非編碼RNA(EBERs和BART-miRNAs)-精密的“微型武器庫”?EBV還編碼大量的非編碼RNA，它們像一個龐大的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，精細地操縱著宿主細胞。EBERs：能誘導(dǎo)促生長因子，并幫助細胞抵抗凋亡。BART-miRNAs：這些病毒微小RNA在鼻咽癌細胞中大量表達，它們能調(diào)控宿主上百個基因的表達，參與到促進增殖、抑制凋亡、免疫逃逸和血管生成等多個環(huán)節(jié)，是EBV致癌的重要輔助力量。?流行病學特征：“地方病”的清晰畫像鼻咽癌的流行病學特征極為鮮明，清晰地指向了特定的地區(qū)和人群。地理分布：如前所述，中國南方及東南亞地區(qū)是全球發(fā)病率的“重災(zāi)區(qū)”，承載了全球80%的病例負擔。這種高度的地域聚集性暗示了遺傳和環(huán)境因素與EBV感染的協(xié)同作用。人群特征：中年男性是最高發(fā)的人群，發(fā)病高峰在40-60歲之間，男性發(fā)病率約為女性的2-3倍。家族聚集性：鼻咽癌具有顯著的遺傳易感性，有家族史的個體，其患病風險遠高于普通人群。時間趨勢：數(shù)據(jù)顯示出一種“剪刀差”現(xiàn)象。一方面，得益于診療水平的提高，中國的鼻咽癌死亡率呈顯著下降趨勢。但另一方面，長期數(shù)據(jù)顯示其發(fā)病率可能仍在上升，這可能與篩查普及、檢出率提高有關(guān)。?臨床特征：EBV留下的獨特印記在高發(fā)區(qū)，絕大多數(shù)鼻咽癌為非角化性癌（包括分化型和未分化型），這正是與EBV感染密切相關(guān)的病理類型。其臨床表現(xiàn)具有隱匿性，早期癥狀如涕血、耳鳴等易被忽視，許多患者首次就診時即表現(xiàn)為無痛性頸部淋巴結(jié)腫大，這已是癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移的跡象。因此，對于高危人群來說，對這些看似輕微的癥狀保持高度警惕至關(guān)重要。?風險因素：多重打擊下的必然結(jié)果EBV感染雖是核心，但并非唯一因素。鼻咽癌的發(fā)生是“病毒、遺傳、環(huán)境”三者相互作用的結(jié)果。遺傳易感性：這是決定性的內(nèi)因，解釋了為何同樣感染EBV，只有特定人群易患鼻咽癌。環(huán)境與飲食：長期食用咸魚、腌菜等腌制食品是公認的風險因素。這些食物在制作過程中產(chǎn)生的亞硝胺類化合物是強致癌物，可能與EBV協(xié)同作用，促進癌變。EBV自身因素：研究發(fā)現(xiàn)，特定高風險的EBV病毒亞型也與鼻咽癌的發(fā)生風險密切相關(guān)。??預(yù)防與篩查：對抗“隱形殺手”的利器由于EBV感染的普遍性，預(yù)防其初次感染非常困難。因此，防控的重點在于早期篩查，以及對高危因素的干預(yù)。生活方式干預(yù)：減少腌制食品的攝入，戒煙限酒，避免接觸有害化學物質(zhì)。EBV血清學篩查：檢測血清中針對EBV病毒的特異性抗體（如VCA-IgA、EA-IgA、EBNA1-IgA）是傳統(tǒng)的大規(guī)模人群篩查方法，但敏感性和特異性不足。血漿EBVDNA檢測：這是近年來鼻咽癌篩查和診療領(lǐng)域最重要的突破。癌細胞破裂后會釋放含有病毒基因的DNA片段進入血液。通過檢測血漿中游離的EBVDNA濃度，可以極其靈敏和特異地反映體內(nèi)的腫瘤負荷。大規(guī)模研究證實，基于EBVDNA的篩查能顯著提高鼻咽癌的早期診斷率（70%以上在I/II期發(fā)現(xiàn)），目前推薦檢測血清/血漿中EBVDNA，該指標升高，提示為高危人群，建議鼻咽鏡檢查或活檢明確診斷?治療影響：EBV指導(dǎo)下的精準醫(yī)療EBV不僅是病因，更是指導(dǎo)臨床治療全程的“生物羅盤”。治療選擇：由于鼻咽癌的解剖位置特殊且對放射線敏感，放射治療是其主要的根治性手段。對于局部晚期患者，則采用放療與化療/免疫治療結(jié)合的綜合治療。EBVDNA的監(jiān)測價值：血漿EBVDNA水平的動態(tài)變化是評估療效和預(yù)測復(fù)發(fā)的最強指標。治療前：高水平的EBVDNA預(yù)示著腫瘤負荷大，預(yù)后差。治療中：DNA水平下降速度可反映腫瘤對治療的敏感性。治療后：DNA水平轉(zhuǎn)陰是治療有效的標志。若治療后DNA水平持續(xù)陽性或由陰轉(zhuǎn)陽，則強烈預(yù)示著腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，其預(yù)警時間可比影像學檢查早數(shù)月，為及早干預(yù)贏得了寶貴窗口期。靶向EBV的治療探索：由于EBV及其蛋白產(chǎn)物僅存在于癌細胞中，它們是理想的治療靶點。目前，針對EBV的治療性疫苗、CAR-T細胞療法以及靶向LMP1等病毒蛋白的小分子藥物正在積極研發(fā)中，有望為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者帶來新的希望。?總結(jié)與展望愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）與鼻咽癌的密切關(guān)系，為我們揭示了一種由病毒、遺傳和環(huán)境共同驅(qū)動的獨特腫瘤模式。EBV不僅是其核心病因，更貫穿了從高危人群篩查、診斷、預(yù)后判斷到療效監(jiān)控和治療靶點探索的全過程。隨著以血漿EBVDNA檢測為代表的分子診斷技術(shù)的成熟和普及，鼻咽癌已經(jīng)從一種難以早期發(fā)現(xiàn)的“隱形殺手”，轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可以被高效篩查和精準監(jiān)控的疾病。未來的挑戰(zhàn)與機遇并存，研究將聚焦于：開發(fā)有效的EBV疫苗：這仍是根除鼻咽癌等EBV相關(guān)疾病的終極目標。優(yōu)化篩查策略：進一步完善基于EBVDNA的篩查方案，并探索更具成本效益的模式。發(fā)展靶向療法：加速針對EBV及其致癌通路的靶向藥物和免疫療法的臨床轉(zhuǎn)化，為晚期和復(fù)發(fā)患者提供更有效的治療選擇。通過多維度的防控策略，我們有充分的理由相信，這個曾令人聞之色變的“廣東癌”，終將被人類的智慧與科學的力量所戰(zhàn)勝。?
EB病毒與鼻咽癌：23問23答EB病毒（Epstein-Barrvirus,EBV）是一種廣泛存在的皰疹病毒，人群感染率極高。多數(shù)人在兒童或青少年時期就已感染，之后病毒長期潛伏在體內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，非角化型鼻咽癌幾乎都與EB病毒感染密切相關(guān)，病毒可通過影響宿主細胞基因表達、誘導(dǎo)免疫逃逸等機制促進腫瘤發(fā)生。因此，EB病毒相關(guān)指標（抗體水平、DNA拷貝數(shù)）已成為鼻咽癌篩查、診斷、療效評估和復(fù)發(fā)監(jiān)測的重要工具。會的，但傳播途徑和風險需正確認識。EB病毒主要通過唾液傳播，因此又被稱為“親吻病病毒”。日常生活中，共用餐具、牙刷，或親密接觸、咳嗽、打噴嚏產(chǎn)生的飛沫，都可能導(dǎo)致傳播。不過，EB病毒的傳染性并不算強，多數(shù)成年人早已感染并攜帶病毒，且通常無癥狀。為了減少傳播風險，應(yīng)避免共用唾液相關(guān)物品，保持良好衛(wèi)生習慣，尤其在急性期或確診感染時要注意防護。臨床常用的血清學檢測主要包括以下幾項：1.VCA-IgM（病毒衣殼抗原IgM）：近期或正在發(fā)生的急性感染時陽性。2.VCA-IgG（病毒衣殼抗原IgG）：感染后不久出現(xiàn)，終生存在，提示既往感染。3.EBNA-IgG（核抗原IgG）：感染數(shù)月后出現(xiàn)，持續(xù)終生，提示既往感染。4.EA-IgG（早期抗原IgG）：病毒再激活時可能升高。醫(yī)生會根據(jù)不同抗體組合，判斷是初次感染、既往感染還是病毒活躍期。EB病毒抗體IgG陽性，常指VCA-IgG或EBNA-IgG陽性，意味著曾經(jīng)感染過EB病毒。這是非常常見的現(xiàn)象，全球90%以上成年人都有IgG抗體，屬于“既往感染”狀態(tài)，一般無需治療，也不代表當前有疾病。如果僅IgG陽性且無不適癥狀，無需過度擔心。但若合并EBV-DNA升高或有可疑鼻咽癌癥狀（鼻塞、流鼻血、耳悶、頸部腫塊等），應(yīng)進一步檢查。關(guān)鍵是分清是哪種抗體陽性：·VCA-IgM陽性：提示近期感染，應(yīng)多休息、補充營養(yǎng)、避免劇烈運動，一般可自愈。·VCA-IgG和EBNA-IgG陽性：提示既往感染?！ぐ镋BV-DNA拷貝數(shù)升高或鼻咽癌可疑癥狀：需到耳鼻喉科或腫瘤科進一步檢查，如鼻咽鏡、影像學和病理。結(jié)論：抗體陽性≠患癌，需結(jié)合DNA檢測和臨床表現(xiàn)綜合判斷。不是。EB病毒感染非常普遍，大多數(shù)人一生中都有過感染經(jīng)歷，因此單純抗體陽性并不能診斷鼻咽癌。只有當抗體陽性伴EBV-DNA升高，并且影像學、鼻咽鏡等檢查提示有腫瘤時，才能確診鼻咽癌?？贵w陽性更像是一個提示風險的“信號燈”，而不是最終診斷依據(jù)。不能完全排除。雖然絕大多數(shù)非角化型鼻咽癌患者EBV-DNA或相關(guān)抗體陽性，但仍有少部分（如角化型鼻咽癌）檢測為陰性。此外，早期鼻咽癌或病毒載量較低時，也可能出現(xiàn)假陰性。因此，如果存在典型癥狀或影像學異常，即使EB病毒檢測陰性，也不能掉以輕心，仍需進一步檢查。EBV-DNA檢測通過實時PCR技術(shù)測定血液中病毒DNA的拷貝數(shù)，可反映體內(nèi)病毒活躍程度和腫瘤負荷：·初診鼻咽癌：EBV-DNA常顯著升高，且水平與腫瘤分期、腫瘤體積相關(guān)?！ぶ委熯^程中：EBV-DNA逐漸下降或轉(zhuǎn)陰，提示療效良好；若下降不明顯，可能存在殘留病灶?！るS訪監(jiān)測：治療后EBV-DNA重新升高，常提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，應(yīng)盡快復(fù)查影像學。因此，EBV-DNA是鼻咽癌診療全程的重要生物標志物?？梢?。鼻咽癌患者在接受放療、化療或免疫治療后，隨著腫瘤負荷減少，EBV-DNA拷貝數(shù)可降至正常甚至檢測不到，這通常是療效良好的信號。但病毒潛伏性強，即使轉(zhuǎn)陰，也可能在復(fù)發(fā)或免疫力下降時再次升高，因此需要長期、規(guī)律監(jiān)測。1.早期篩查：結(jié)合抗體檢測和DNA定量，有助于在無癥狀期發(fā)現(xiàn)高風險人群。2.診斷輔助：對鼻咽癌可疑病例，EBV指標陽性可作為重要參考。3.療效評估：動態(tài)監(jiān)測EBV-DNA變化，判斷治療反應(yīng)。4.復(fù)發(fā)預(yù)警：隨訪中一旦DNA升高，應(yīng)盡快排查復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。鼻咽癌是一種發(fā)生在鼻咽部上皮的惡性腫瘤，在中國南方、東南亞地區(qū)高發(fā)。長期潛伏的EB病毒在特定人群（如有家族史）中可能引起鼻咽部細胞癌變。研究表明，鼻咽癌患者血液中的EBV抗體水平和EBVDNA拷貝數(shù)往往升高，因此這兩項檢測常被用作早期篩查、療效評估和復(fù)發(fā)監(jiān)測的重要指標。EB病毒抗體檢測通過抽血測定機體針對EBV的免疫應(yīng)答情況，反映感染狀態(tài)。常測的抗體包括VCA-IgA、EA-IgA、EBNA-IgG等。VCA-IgA和EA-IgA升高常提示近期病毒活躍或鼻咽癌風險增加；EBNA-IgG通常終生存在，反映既往感染史。抗體檢測可作為鼻咽癌高危人群的初篩工具。VCA-IgA或EA-IgA陽性提示近期病毒復(fù)制活躍，或可能存在鼻咽部病變風險。在鼻咽癌高發(fā)區(qū)，IgA陽性患者的患病風險顯著高于陰性人群。若檢測結(jié)果為IgA陽性，建議結(jié)合鼻咽鏡、影像學檢查，必要時行活檢排查。這是用實時定量PCR檢測血漿中EBVDNA數(shù)量的方法，直接反映病毒復(fù)制水平?？截悢?shù)高常提示病毒活躍或有鼻咽癌活動病灶。在鼻咽癌早期篩查、治療療效判斷、復(fù)發(fā)監(jiān)測中，這項指標非常敏感。若EBVDNA拷貝數(shù)明顯高于正常范圍，尤其在高危人群或鼻咽癌患者中，需要進一步檢查以排除病變。對于治療后的患者，DNA升高可能是復(fù)發(fā)的早期信號，常早于影像學發(fā)現(xiàn)?？贵w檢測是間接指標，反映免疫應(yīng)答；DNA檢測是直接指標，反映病毒量?？贵w檢測在既往感染和風險評估中有用，DNA檢測在動態(tài)監(jiān)測病情變化方面更敏感。臨床常結(jié)合兩者判斷，互為補充。治療后監(jiān)測EB病毒（EBV）DNA水平對鼻咽癌患者具有重要意義，主要作用包括：1.評估療效：EBVDNA載量下降或轉(zhuǎn)陰提示治療有效，反之可能預(yù)示殘留病灶或治療失敗。2.預(yù)測復(fù)發(fā)：治療后EBVDNA持續(xù)陽性或再次升高，可能提示腫瘤復(fù)發(fā)風險增加，需密切隨訪。3.指導(dǎo)后續(xù)治療：動態(tài)監(jiān)測可幫助調(diào)整治療方案，如決定是否需輔助化療或放療。4.預(yù)后判斷：EBVDNA水平與患者生存率相關(guān)，持續(xù)陰性通常預(yù)后較好。檢測方法包括血漿游離EBVDNA定量，具有高靈敏度和特異性，是鼻咽癌管理的重要指標。EB病毒抗體檢測可用于鼻咽癌的早期篩查輔助手段。研究表明，EB病毒（EBV）與鼻咽癌密切相關(guān)，患者血清中EBV相關(guān)抗體（如VCA-IgA、EA-IgA）水平常顯著升高。在高發(fā)區(qū)（如中國南方），抗體檢測結(jié)合鼻咽鏡可提高早期診斷率，敏感度達70%-90%。但抗體陽性并非確診依據(jù)，需進一步影像或活檢確認，因部分健康人群或EBV相關(guān)疾?。ㄈ鐐魅拘詥魏思毎龆喟Y）也可能陽性。目前推薦高危人群定期篩查，但需注意假陽性/假陰性風險，需綜合評估。大多數(shù)兒童感染EB病毒后癥狀輕微，且鼻咽癌在兒童中罕見。因此除非有明顯癥狀或家族史，一般不建議常規(guī)篩查。但若有持續(xù)頸部淋巴結(jié)腫大、鼻塞等癥狀，可考慮檢測。EB病毒感染目前尚無法完全治愈。該病毒屬于皰疹病毒家族，初次感染（如引起傳染性單核細胞增多癥）后，病毒會長期潛伏在人體B淋巴細胞和上皮細胞中，伴隨宿主終身。健康人群感染后多能自愈或通過對癥治療緩解癥狀，但病毒仍會處于潛伏狀態(tài)，免疫系統(tǒng)可將其控制在一定水平而不致病。目前尚無特效抗病毒藥物能徹底清除潛伏的EB病毒，現(xiàn)有藥物（如更昔洛韋）僅對病毒復(fù)制期有一定抑制作用。對于EBV相關(guān)的惡性腫瘤（如鼻咽癌、淋巴瘤），需針對原發(fā)疾病進行治療，而非單純抗病毒。免疫抑制人群可能出現(xiàn)病毒再激活，需密切監(jiān)測。1.傳染性單核細胞增多癥：常見于青少年，表現(xiàn)為發(fā)熱、咽炎、淋巴結(jié)腫大。2.淋巴增殖性疾?。喝绮亓馨土觥⒒羝娼鹆馨土黾耙浦埠罅馨驮鲋嘲Y（PTLD）。3.自身免疫?。号c多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等發(fā)病相關(guān)。4.其他癌癥：如胃癌、T/NK細胞淋巴瘤等。5.慢性活動性EBV感染（CAEBV）：罕見但嚴重，可導(dǎo)致多器官損傷。6.免疫缺陷相關(guān)疾?。喝鏗IV感染者易出現(xiàn)EBV相關(guān)口腔毛狀白斑。EBV通過潛伏感染和免疫逃逸參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展?？贵w和DNA檢測一般不要求空腹，但為減少檢測干擾，建議采血前避免高脂飲食和劇烈運動。檢測最好在身體狀態(tài)平穩(wěn)時進行，建議發(fā)熱、感冒、流感或急性疾病恢復(fù)后再查更準確。普通感冒對EBV抗體和DNA水平影響不大。但如果正處于其他病毒感染的急性期，可能輕度波動，建議康復(fù)后復(fù)查，以免干擾判斷。EB病毒陽性是否需做鼻咽鏡應(yīng)結(jié)合風險因素綜合判斷：1.高危人群（如南方地區(qū)、有家族史、長期吸煙/腌制食品攝入者），建議行鼻咽鏡檢查，即使無癥狀。2.抗體滴度：VCA-IgA或EA-IgA顯著升高（如≥1:80）或持續(xù)上升時，需鼻咽鏡排查早期病變。3.癥狀提示：若伴鼻塞、涕血、耳鳴等癥狀，必須進一步檢查。4.EBV-DNA載量：血漿EBV-DNA陽性者應(yīng)結(jié)合影像學或鼻咽鏡評估。鼻咽鏡是確診鼻咽癌的金標準，尤其對早期黏膜病變敏感。無癥狀低風險者可能僅需定期監(jiān)測抗體，但需醫(yī)生個體化評估?！B病毒檢測是鼻咽癌防治的重要工具，但不是唯一依據(jù)。·正確解讀檢測結(jié)果，需要結(jié)合病史、癥狀、影像學及病理學檢查。·高風險人群（有家族史、長期居住在鼻咽癌高發(fā)區(qū)）應(yīng)定期篩查。·出現(xiàn)鼻塞、流鼻血、耳悶、聽力下降、頸部腫塊等癥狀，應(yīng)盡早就醫(yī)。