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疾?。? 成人斯蒂爾病
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成人Still病診療規(guī)范成人斯蒂爾病是一種少見的全身性自身炎癥性疾病。在我國，成人斯蒂爾病規(guī)范化診療的普及依然欠缺。中華醫(yī)學會風濕病學分會查閱了該領(lǐng)域最新進展，在借鑒國內(nèi)外診治經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，制定了本診療規(guī)范，旨在規(guī)范成人斯蒂爾病的診斷，以減少誤診和漏診，并對該病的治療原則、方案予以建議，以減少不可逆損傷的發(fā)生，改善預后。成人斯蒂爾病（adult-onsetStill'sdisease,AOSD），是一種少見的、病因不明的全身性自身炎癥性疾病，以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、咽痛、肝脾及淋巴結(jié)腫大、外周血白細胞總數(shù)及中性粒細胞比例增高等為主要表現(xiàn)。AOSD全球發(fā)病率約為0.16～0.4/10萬，20～40歲發(fā)病率最高，約占70%，女性發(fā)病率稍高于男性。AOSD是臨床上發(fā)熱待查疾病的主要病種之一，其臨床特征非特異性，容易造成誤診和漏診。在我國，成人斯蒂爾病規(guī)范化診療的普及依然欠缺。中華醫(yī)學會風濕病學分會查閱了該領(lǐng)域最新進展，在借鑒國內(nèi)外診治經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，制定了本診療規(guī)范，旨在規(guī)范成人斯蒂爾病的診斷，減少誤診和漏診；并對該病治療原則、方案予以建議，以減少不可逆損傷的發(fā)生，改善預后。一、臨床表現(xiàn)（一）發(fā)熱發(fā)熱是本病最常見的臨床表現(xiàn)，見于84.7%～100%的AOSD患者，典型的表現(xiàn)呈弛張熱型，通常傍晚或夜間體溫開始上升，迅速達到或超過39℃，伴或不伴寒戰(zhàn)，部分患者未經(jīng)退熱處理次日體溫可自行降至正常。發(fā)熱持續(xù)時間大于一周，熱退后患者活動自如。發(fā)熱可以是AOSD早期唯一的臨床癥狀，當遇到不明原因發(fā)熱的患者時，要考慮到AOSD這一疾病的可能。（二）關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎是AOSD第二常見癥狀，見于超過2/3的患者，可為多關(guān)節(jié)或單關(guān)節(jié)炎，與發(fā)熱有一定相關(guān)性，發(fā)熱時加重、熱退后緩解?？梢岳奂叭我怅P(guān)節(jié)，膝、腕關(guān)節(jié)最常累及。部分患者可表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性的多關(guān)節(jié)炎，和類風濕關(guān)節(jié)炎很相似。關(guān)節(jié)液分析可見白細胞計數(shù)增多（>2,000細胞/mm3），其中40%～95%為中性粒細胞?；せ顧z呈非特異性滑膜炎。隨著疾病的進展，約1/3的患者會出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞。雙側(cè)腕關(guān)節(jié)強直，而無掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)性損傷，高度支持AOSD的診斷。（三）皮疹皮疹是本病的另一個主要表現(xiàn)，約見于51.8%～87.1%的患者。典型的皮疹呈三文魚樣斑疹或斑丘疹，有時皮疹形態(tài)多變，可呈蕁麻疹樣皮疹。皮疹主要分布于近端肢體或軀干，也可見于面部。本病皮疹的特征常為一過性，與發(fā)熱相伴隨，熱退后皮疹消失。AOSD亦可見持續(xù)性非典型的皮疹，表現(xiàn)為色素樣丘疹、固定性線性蕁麻疹和斑塊性蕁麻疹等，和典型的皮疹相比，非典型性皮疹患者常具有較高的鐵蛋白水平，容易合并嚴重的系統(tǒng)性并發(fā)癥，并對糖皮質(zhì)激素治療抵抗。（四）肌痛約56.2%～83.9%患者有肌肉疼痛主訴，常常不伴有肌酶升高、肌電圖改變。（五）咽痛多數(shù)患者在疾病早期有咽痛，有時存在于整個病程中，發(fā)熱時咽痛出現(xiàn)或加重，熱退后緩解。查體可見咽部充血，咽后壁淋巴濾泡增生。咽拭子培養(yǎng)陰性。（六）脾及淋巴結(jié)腫大AOSD患者可見脾腫大和彌漫性對稱性的淋巴結(jié)腫大，淋巴結(jié)活檢多為反應性增生或慢性非特異性炎癥，也可為壞死性淋巴結(jié)炎。淋巴結(jié)腫大需要通過活檢排除惡性淋巴瘤。（七）肝臟受累81.3%的AOSD患者可表現(xiàn)出肝臟腫大或肝酶升高。臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，從輕度的肝酶升高到危及生命的暴發(fā)性肝衰竭。肝臟病理無特異性改變，因此對肝功能異常的患者進行肝臟活檢并非必需。多數(shù)患者的肝臟損傷經(jīng)過治療2個月內(nèi)可完全恢復。值得注意的是，肝功能異?？赡芘c非甾體類抗炎藥治療相關(guān)，要注意鑒別。（八）心肺受累心肺受累及遠不如皮膚關(guān)節(jié)常見，主要累及漿膜（心包炎、胸膜炎），肺實質(zhì)（機化性肺炎、浸潤性肺部疾病、肺泡損傷、淀粉樣變）等，也可合并肺動脈高壓。（九）并發(fā)癥巨噬細胞活化綜合征（MAS）是AOSD的一種嚴重且危及生命的并發(fā)癥，發(fā)生率為12%～15%。當AOSD患者出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱，血常規(guī)2～3系下降，纖維蛋白原下降或甘油三酯升高時，要警惕MAS的發(fā)生。當MAS發(fā)生時，首先要明確其發(fā)生是由于AOSD的劇烈炎癥反應，還是由于治療過程中應用免疫抑制劑等繼發(fā)感染所致，其中病毒的重新激活是最常見的原因。AOSD其他的并發(fā)癥相對少見，包括血栓性微血管病、彌散性血管內(nèi)凝血、暴發(fā)性肝衰竭、急性呼吸窘迫綜合征等。二、AOSD的治療（一）非甾體類抗炎藥作為本病治療的基礎(chǔ)用藥，在急性發(fā)熱期可首先使用，但82%～84%的AOSD患者使用非甾體抗炎藥未能控制癥狀，約20%的患者可發(fā)生不良事件。由于風險/收益比不佳，非甾體抗炎藥主要作為診斷過程中使用糖皮質(zhì)激素之前的一種支持性治療，發(fā)揮抗炎、控制體溫、緩解關(guān)節(jié)疼痛的作用。使用期間定期復查肝腎功能，注意藥物不良反應。（二）糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是治療AOSD的一線用藥，在65%的患者中可以改善臨床癥狀。推薦糖皮質(zhì)激素的起始劑量為潑尼松0.5～1mg/(kg·d)，糖皮質(zhì)激素作用迅速，常在數(shù)小時或數(shù)天后起效。一般起始治療2～4周后，當癥狀和炎癥標志物恢復正常時，開始逐漸減量。部分患者對常規(guī)劑量的糖皮質(zhì)激素反應不佳或合并嚴重并發(fā)癥時，可考慮給予甲潑尼龍500～1000mg/d，連續(xù)用藥3天，必要時1～3周后重復給藥。有研究表明，連續(xù)3天1mg/(kg·d)的潑尼松治療體溫仍未降至正常提示預后不佳。此外，對每日單劑潑尼松治療應答不佳的患者，可以考慮每日多次給藥，或者改為地塞米松，?？梢赃_到臨床緩解。應用糖皮質(zhì)激素需注意高血壓、高血糖、高血脂、水鈉潴留、感染、胃腸道風險、骨質(zhì)疏松等不良反應。（三）改變病情抗風濕藥改變病情抗風濕藥（DMARDs）：對于應用糖皮質(zhì)激素治療效果不佳或者雖有效但減量后復發(fā)的患者，應盡早使用DMARDs。甲氨蝶呤（MTX）是AOSD患者中使用最多的DMARD，MTX每周1次，每次7.5mg～15mg，可減少激素依賴型AOSD患者的糖皮質(zhì)激素用量。該藥常見的不良反應有胃腸道反應、肝功能損害、骨髓抑制、脫發(fā)等。環(huán)孢素A（cyclosporineA）：3～5mg/(kg·d)口服，維持劑量為2～3mg/(kg·d)，特別是對于合并肝功能異常和/或發(fā)生噬血細胞綜合征的患者，環(huán)孢素更有利于早期控制癥狀。該藥常見不良反應有高血壓、腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、齒齦增生、多毛等。其他一些免疫抑制劑，如來氟米特、他克莫司、羥氯喹、硫唑嘌呤等也可酌情應用。（四）生物制劑AOSD患者常伴有TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18等炎癥因子的增高，這些炎癥因子參與了疾病的發(fā)生和發(fā)展。越來越多的研究提示，針對IL-1、IL-6、TNF-α和潛在的IL-18細胞因子的抑制劑可有效控制炎癥反應，改善AOSD的癥狀。1.腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)抑制劑TNF抑制劑包括依那西普（Etanercept）、英夫利西單抗（Infliximab）和阿達木單抗（Adalimumab）。TNF抑制劑更適用于慢性關(guān)節(jié)炎型的患者。在改善系統(tǒng)和關(guān)節(jié)癥狀方面，英夫利西單抗可能比依那西普更有效。TNF抑制劑的不良反應包括注射部位反應、皮疹、不明原因的疾病反跳、感染、暴發(fā)性肝炎等。2.IL-6抑制劑托珠單抗（Tocilizumab），是一種人源化抗IL-6受體抗體。托珠單抗可用于難治性AOSD的治療，有效地控制發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀。托珠單抗對于慢性關(guān)節(jié)炎型患者顯示了更好的療效，但同時也可以改善伴隨的全身癥狀。托珠單抗的應用過程中要注意感染、血脂升高、白細胞減少、肝酶升高等不良反應。3.IL-1抑制劑目前有三種IL-1拮抗劑，阿那白滯素(Anakinra)，卡納單抗（Canakinumab）和利納西普（Rilonacept）。阿那白滯素，是一種重組的IL-1受體拮抗劑，用法為每日100mg皮下注射。阿那白滯素在系統(tǒng)型患者中獲得了很好的療效，大多數(shù)接受阿那白滯素治療的患者全身癥狀和關(guān)節(jié)炎癥狀都有明顯且持續(xù)的改善，有助于實現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的減量或停用。但其半衰期短，停藥后容易復發(fā)。阿那白滯素需要每天注射，常見不良反應為注射局部疼痛?？{單抗，一種全人源的抗IL-1β的單克隆抗體，是第一個被批準用于AOSD治療的生物制劑，半衰期較阿那白滯素長，每8周給藥1次。雖然卡納單抗治療AOSD的總體應用的數(shù)據(jù)有限，但大多數(shù)患者的系統(tǒng)性癥狀和關(guān)節(jié)炎改善迅速并且可以持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，通常可以實現(xiàn)激素的逐漸減量。特別是對于使用其他IL-1抑制劑治療失敗的難治性AOSD患者，卡納單抗具有很好的療效。利納西普是一種可溶性IL-1捕獲融合蛋白，每周給藥1次。小樣本的數(shù)據(jù)提示其可以治療難治性的AOSD，但臨床數(shù)據(jù)有限。?4.JAK抑制劑JAK抑制劑包括托法替布（Tofacitinib）和巴瑞替尼（Baricitinib）。托法替布是一種JAK1/3抑制劑，5mg，每天2次口服。小樣本的病例報道提示其在難治性AOSD患者中展示了很好的療效，有助于疾病的緩解和糖皮質(zhì)激素的減量，尤其適用于多關(guān)節(jié)炎的患者。巴瑞替尼是一種JAK1/2抑制劑，2mg，每天2次口服。已有病例報道提示巴瑞替尼對難治且激素依賴的AOSD有效，但其療效有待更多的臨床數(shù)據(jù)證明。JAK抑制劑的應用過程中需要注意肝酶升高、血脂升高、貧血等不良反應。（五）靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）對于復雜和激素依賴的AOSD病例，可加用IVIG治療。IVIG對AOSD的病程和預后無影響，對于激素減量的作用仍有待進一步明確。但在危及生命的并發(fā)癥，如MAS發(fā)生時，IVIG體現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，劑量為200～400mg/(kg·d)，連續(xù)3～5天，必要時4周后重復給予。此外，每月輸注IVIG有助于妊娠期AOSD的治療。（六）難治或合并嚴重并發(fā)癥AOSD的治療對于常規(guī)劑量的糖皮質(zhì)激素治療反應不佳或合并嚴重并發(fā)癥（如暴發(fā)性肝衰竭、MAS）的AOSD患者，治療時潑尼松通常需要增加到大于1mg/(kg·d)或者改為地塞米松10mg/(m2·d)，聯(lián)合使用兩種傳統(tǒng)合成DMARDs（如甲氨蝶呤和環(huán)孢素）；或者聯(lián)合使用一種傳統(tǒng)合成DMARDs（如甲氨蝶呤和環(huán)孢素）和一種生物制劑DMARDs（如依那西普和托珠單抗）或靶向合成DMARDs（如托法替布）；或者聯(lián)合依托泊苷（VP-16），可參照噬血細胞綜合征（HLH-2004）的治療方案。此外，IVIG也可以考慮應用。
成人斯蒂爾斯病成人斯蒂爾?。ˋOSD）是一種少見的、病因不明的全身性自身炎癥性疾病，以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、咽痛、肝脾及淋巴結(jié)腫大、外周血白細胞總數(shù)及中性粒細胞比例增高等為主要表現(xiàn)。?一流行病學AOSD全球發(fā)病率為0.16~0.4/10萬，20~40歲發(fā)病率最高，約占70%，女性發(fā)病率稍高于男性。AOSD是臨床上發(fā)熱待查疾病的主要病種之一，其臨床特征非特異性，容易造成誤診和漏診。二診斷標準AOSD無特異性診斷標準，臨床診斷標準有日本成人斯蒂爾病研究委員會推薦的Yamaguchi標準，法國巴黎薩伯特慈善醫(yī)院提出的Fautrel標準，及美國德克薩斯大學達拉斯健康科學中心提出的Cush標準等，目前最常用的診斷標準是Yamaguchi標準，該標準應用的前提是需要排除感染、腫瘤及其他風濕性疾病。Yamaguchi標準的診斷敏感度為96.3%，特異度為98.2%。Yamaguchi標準：?主要標準：（1）發(fā)熱≥39℃并持續(xù)1周以上；（2）關(guān)節(jié)痛持續(xù)2周以上；（3）典型皮疹；（4）白細胞計數(shù)≥10×109/L且中性粒細胞>80%。?次要標準：（1）咽炎或咽痛；（2）淋巴結(jié)和/或脾腫大；（3）肝功能異常；（4）類風濕因子和抗核抗體陰性。排除標準：（1）感染性疾病（尤其是敗血癥和EB病毒感染）；（2）惡性腫瘤（尤其是淋巴瘤）；（3）其他風濕性疾?。ㄓ绕涫窍到y(tǒng)性血管炎）。?診斷：否定排除標準后，符合上述5條標準或以上（其中至少2條是主要標準）即可診斷為AOSD。三皮損表現(xiàn)典型的皮疹呈三文魚樣斑疹或斑丘疹，有時皮疹形態(tài)多變，可呈蕁麻疹樣皮疹。皮疹主要分布于近端肢體或軀干，亦可見于面部。AOSD皮疹的特征常為一過性，與發(fā)熱相伴隨，熱退后皮疹消失。AOSD一過性皮損的組織病理學表現(xiàn)為非特異性，表現(xiàn)為真皮淺層血管周圍淋巴細胞聚集伴數(shù)量不等的中性粒細胞浸潤AOSD亦可見持續(xù)性非典型的皮疹，表現(xiàn)為色素樣丘疹、固定性線性蕁麻疹和斑塊性蕁麻疹等，與典型的皮疹比，非典型性皮疹患者常有較高的鐵蛋白水平，容易合并嚴重的系統(tǒng)性并發(fā)癥，并對糖皮質(zhì)激素治療抵抗。四實驗室檢查常規(guī)實驗室檢查包括血尿糞常規(guī)、肝腎功能、血脂、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、凝血功能、血清鐵蛋白、炎性因子［包括白細胞介素（IL）?2受體等］、淋巴細胞亞群等?；顒悠贏OSD患者外周血白細胞計數(shù)升高（>10×109/L），且中性粒細胞比例升高（>80%），中性粒細胞比例升高的診斷價值高于白細胞計數(shù)。ESR增快和CRP升高與AOSD活動度密切相關(guān)。血清鐵蛋白水平在AOSD患者中顯著增高，高于正常參考值5倍以上對AOSD診斷具有重要的提示作用，其敏感度為100%，特異度為60%。鐵蛋白水平增高與AOSD活動有關(guān)，且通常認為是評估AOSD活動及預測MAS風險的標志。此外，肝酶升高亦很常見，肝酶輕、中、重度升高均可發(fā)生。細胞因子IL?1β、IL?6、IL?18在AOSD患者血清中升高，可作為AOSD活動的生物標志物。感染系列、自身免疫系列、骨髓穿刺與活檢及各種影像學檢查有利于排除感染及腫瘤等疾病。五病情評估目前臨床常用Pouchot等提出的系統(tǒng)性評分，對AOSD患者進行疾病活動度評估。該評分共12項，發(fā)熱、典型皮疹、胸膜炎、肺炎、心包炎、肝腫大或肝功能異常檢查、脾腫大、淋巴結(jié)腫大、外周血白細胞計數(shù)增多>15000個細胞/mm3、咽痛、肌痛、腹痛，每項1分，總計12分。診斷時，評分≥7.0分的患者具有較高的AOSD相關(guān)死亡風險，預后較差。六治療目前公認的一線治療方案是非甾類抗炎藥（NSAIDs）及糖皮質(zhì)激素，對激素治療無效或激素依賴者，則需加用改善病情抗風濕藥（DMARDs）。1糖皮質(zhì)激素作為成人still病治療的一線用藥,對60%的患者有一定的臨床療效,一般推薦起始口服劑量為0.5~1mg·kg·d；對于繼發(fā)嚴重并發(fā)癥或有內(nèi)臟受累的患者可靜脈滴注大劑量的糖皮質(zhì)激素(>40mg,0.8mg·kg·d'),起效迅速,癥狀控制明顯,且復發(fā)率較低，口服糖皮質(zhì)激素規(guī)律治療4~6周,臨床表現(xiàn)和實驗室檢查可相對恢復正常,應考慮糖皮質(zhì)激素逐步減量。2抗風濕藥45%的成人Still病患者糖皮質(zhì)激素治療中可出現(xiàn)依賴性,引起不良反應。對于糖皮質(zhì)激素依賴性或治療無效的情況,可參照類風濕關(guān)節(jié)炎的治療策略,考慮使用甲氨蝶呤、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、來氟米特、羥氯喹等，非甾體類抗炎藥的藥物不良反應事件發(fā)生率較高,需謹慎使用。甲氨蝶呤是AOSD患者中使用最多的DMARDs，甲氨蝶呤每周1次，每次7.5mg~15mg，可減少激素依賴型AOSD患者的激素用量。該藥常見的不良反應有胃腸道反應、肝功能損害、骨髓抑制、脫發(fā)等。環(huán)孢素A3~5mg·kg-1·d-1口服，維持劑量2~3mg·kg-1·d-1，對合并肝功能異常和/或發(fā)生噬血細胞綜合征的AOSD患者，環(huán)孢素A更有利于早期控制癥狀。該藥常見不良反應有高血壓、腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、齒齦增生、多毛等。其他一些免疫抑制劑，如來氟米特、他克莫司、羥氯喹、硫唑嘌呤等亦可酌情應用。3非甾體抗炎藥主要作為診斷過程中使用激素前的一種對癥性治療，發(fā)揮抗炎、控制體溫、緩解關(guān)節(jié)疼痛的作用。使用期間定期檢查肝腎功能，注意藥物不良反應。4靶向治療研究證明，以促炎細胞因子為靶點可以有效控制病情。因此，靶向治療的應用不僅能夠幫助減停激素，還能幫助患者更早達到臨床緩解。在不同研究中，不同種類生物制劑甚至同種生物制劑在不同人群中的有效率都存在差異。目前國內(nèi)已上市的生物制劑和小分子靶向藥物都沒有獲批AOSD適應證。越來越多的研究提示，針對IL?1、IL?6、TNFα及潛在的IL?18細胞因子的抑制劑可有效控制炎癥反應，改善AOSD的癥狀。其中，IL?1拮抗劑（阿納白滯素、卡納單抗和雷那西普）治療AOSD的有效率為50%~100%；IL?6拮抗劑（托珠單抗）臨床有效率為64%~100%。TNF?α拮抗劑（英夫利昔單抗、依那西普和阿達木單抗）的臨床緩解率僅11.81%，但對于伴有關(guān)節(jié)癥狀的AOSD患者，TNF?α抑制劑可能更具有優(yōu)勢。我國一項關(guān)于小分子靶向藥物JAK抑制劑托法替布（5mg每日1次或5mg每日2次）治療難治性AOSD的研究結(jié)果表明，完全緩解率達到50%，部分緩解率為43%，僅7%患者在激素減量過程中出現(xiàn)病情復發(fā)。巴瑞替尼是一種JAK1/2抑制劑，2mg，每天2次口服。已有病例報道提示，巴瑞替尼對難治且激素依賴的AOSD有效，但其療效有待更多的臨床研究證實。JAK抑制劑的應用過程中需注意肝酶升高、血脂升高、貧血等不良反應。5?IVIG對復雜和激素依賴的AOSD患者，可加用IVIG治療。IVIG對AOSD的病程和預后無影響，對激素減量的作用仍有待進一步明確。七預后AOSD?的病情、病程多樣，多數(shù)患者預后良好。少數(shù)嚴重者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，血常規(guī)2~3系下降，纖維蛋白原下降或甘油三酯升高時，需警惕MAS的發(fā)生，臨床應盡早識別。至少有五分之一的患者在治療過程中會出現(xiàn)病情復發(fā)。合并巨噬細胞活化綜合征（MAS）或初始需應用強化治療（激素≥80mg/d，聯(lián)合兩種傳統(tǒng)的DMARDs或一種傳統(tǒng)DMARDs加一種生物制劑/靶向藥物或依托泊苷）者復發(fā)風險增加。關(guān)節(jié)炎和淋巴結(jié)腫大也可能與復發(fā)相關(guān)。參考文獻：[1]朱小霞,李芹,王悅,等.成人斯蒂爾病診療規(guī)范[J].中華內(nèi)科雜志,2022,61(4):370-376.?[2]沈敏,曾小峰.成人Still?。猴L濕免疫科醫(yī)生的新視角[J].中華醫(yī)學雜志,2021,101(25):1949-1952.[3]?易曉晴,羅帥寒天,張桂英,等.成人Still病診療進展[J].中華皮膚科雜志,2021,54(2):165-169.?[4]應淑妮,喬建軍.皮損在成人Still病中的診斷價值[J].皮膚科學通報,2020,37(01):131-135+12.[5]白帆,雷明君,田贊.以鞭笞樣紅斑為主要皮疹的成人Still病一例[J].中國麻風皮膚病雜志,2023,39(4):283-284.