早在20世紀50年代，腸道在系統(tǒng)性膿毒癥中的作用就被提出[1]，近二三十年，胃腸道在全身炎癥反應及多器官功能障礙中的作用越來越受到關注，被認為是“應激反應的中心”，是“多器官功能障礙（Multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS）的發(fā)動機”。研究顯示約62%的ICU患者會出現至少一種胃腸功能障礙的癥狀[2]，并且越來越多的證據表明胃腸功能障礙的發(fā)生與患者的預后有很大關系。然而，由于對“胃腸功能衰竭（Gastrointestinalfailure，GIF）”定義的不同，人們對GIF發(fā)生率的報道及對患者的影響也存在很大的差異。2012年歐洲重癥醫(yī)學會（EuropeanSocietyofIntensiveCareMedicine，ESICM）提出了“急性胃腸功能障礙”這一概念，對重癥病人胃腸功能障礙進行了較為系統(tǒng)的描述。指南中將“胃腸功能”定義為消化、吸收、屏障、免疫及內分泌的功能，并認為血流灌注、胃腸道的分泌及蠕動、腸道-微生物協(xié)調的相互作用是保證腸道功能的重要因素。并將“急性胃腸功能障礙”定義為“由急性疾病引起的重癥患者胃腸道功能的損傷”[2]。其對于胃腸功能障礙的定義、分級與診斷較為籠統(tǒng)，均以嘔吐、腹脹、消化道出血等癥狀描述為主，缺乏針對性，難以與其他胃腸道疾病如便秘、炎癥性腸病、機械性腸梗阻等進行區(qū)分。我們認為理想的定義應與這些慢性疾病造成的胃功能障礙區(qū)分，并基于其共同病理生理特點及臨床表現而定義。雖然目前對于急性胃腸功能障礙的機理進行了較多的研究，但對于其共同的發(fā)病機理和病理生理特征缺乏認識。這可能是目前制約急性胃腸功能進一步研究與治療的根本原因。1、急性胃腸功能障礙的發(fā)病機理過去，人們對胃腸道功能的認識僅限于消化和吸收，20世紀80年代后，人們逐漸認識到了腸道粘膜屏障的重要性。腸道作為食物消化吸收的場所，擁有巨大的吸收面積，需直面大量的“異物”，面對大量的細菌和毒素以及各種各樣的抗原，因此除了行駛消化吸收的功能外，防止“異物”的入侵也是其一大職責。腸粘膜屏障是防止“異物”入侵的主要保障，屏障功能的受損在腸細菌易位中起著重要的作用。1999年，黎介壽院士提出了腸粘膜屏障在細菌易位中的重要作用[3]，引起了人們對腸粘膜屏障的重視。腸粘膜屏障包括機械屏障（腸上皮細胞及細胞間緊密連接等）、生物屏障（正常菌群）、化學屏障（胃腸道分泌的胃酸、膽汁、各種消化酶、溶菌酶、粘多糖、糖蛋白和糖脂等）及免疫屏障（腸相關淋巴組和彌散免疫細胞）。目前人們對屏障功能障礙導致細菌或毒素易位的研究多是孤立的，我們認為細菌易位與菌群失調（格蘭陰性桿菌的過度增殖）、腸粘膜屏障受損、胃腸道動力障礙以及宿主免疫防御功能的共同受損有關。其他胃腸道疾病，如炎性腸病主要是與腸道自身免疫有關，便秘主要與解剖結構的異常或動力障礙有關，而腸梗阻通常是由腸腔狹窄或腸道麻痹引起，這些疾病通常只是由于腸道的某一功能發(fā)生障礙引起，而急性胃腸功能障礙時，腸道的這些功能是共同受損的。在創(chuàng)傷、休克、嚴重感染等嚴重應激下，我們可以發(fā)現腸道應激后缺血再灌注損傷是其共同的病理生理過程，腸道缺血再灌注損傷時，細胞內鈣超載、氧自由基的釋放等致使血管及淋巴管內皮細胞通透性增加，血漿及淋巴液外滲、回流障礙，造成組織細胞的炎性水腫，同時增加了細菌及毒素進入循環(huán)的機會。腸粘膜上皮細胞炎性水腫，造成絨毛塌陷，sIgA分泌障礙，細胞間緊密連接受損等——機械及免疫屏障受損；胃腸道腺體腫脹，造成消化液分泌障礙，腸道內環(huán)境紊亂——化學屏障受損；腸道內環(huán)境紊亂使得腸道-細菌的相互作用失衡，正常菌群定植力下降，致病菌過度增殖——生物屏障受損；同時由于腸粘膜水腫、神經節(jié)細胞功能障礙以及植物神經系統(tǒng)失衡等因素，使腸道動力發(fā)生障礙，造成細菌及毒素的滯留。上述因素共同促進了細菌及毒素的易位，引起了全身炎癥反應的發(fā)生。因此，我們推測微循環(huán)障礙是引起全身炎癥反應及MODS的主要原因。早期的動物實驗及一些臨床研究發(fā)現細菌及毒素異位通過受損的腸粘膜屏障進入門靜脈，并認為細菌和毒素激活肝kupffer細胞等炎性細胞，引起全身炎癥反應[4]。然而，這一觀點受到了Moore等的質疑，他們在嚴重創(chuàng)傷患者、包括己經發(fā)展形成MODS患者的門靜脈血中未能發(fā)現細菌和內毒素[5]。并且一項動物實驗顯示門靜脈改道對腸道缺血再灌注引起的肺損傷沒有影響[6]。對這一結果合理的解釋是致病因子通過腸道淋巴管而不是門靜脈離開腸道。失血性休克或者燒傷動物實驗表明,休克前分流淋巴可以防止休克引起的肺通透性的增加,而休克后分離淋巴液則沒有作用。人們在臨床工作中還觀察到，在沒有吸入性肺損傷或挫傷肺的情況下，嚴重創(chuàng)傷或休克的患者急性肺損傷往往也是第一個出現的。由此人們設想通過結扎胸導管或者腸系膜淋巴管阻斷淋巴途徑,使腸源性致炎物質不能直接進入體循環(huán)引起炎癥反應，結果顯示結扎腸淋巴管可以對肺產生保護性作用[7]。大量研究表明阻止腸系膜淋巴液進入全身循環(huán)可以防止創(chuàng)傷或低血容量性休克引起的肺損傷及由此引起的肺中性粒細胞的活化、內皮細胞的損傷、粘附分子的表達等。隨之“腸系膜淋巴”假說被提出：腸淋巴中的腸源性因子是創(chuàng)傷或低血容量性休克引起急性肺損傷的關鍵。這一假說揭示了腸道及肺在嚴重創(chuàng)傷或休克后與MODS的內在聯系。此外，腸道作為全身最大的免疫器官，擁有大量的淋巴組織（腸相關淋巴組織，包括SIgA、粘膜下及固有層淋巴細胞、Peyer’sPatch、腸系膜淋巴結等）。在嚴重感染、創(chuàng)傷等應激條件下，腸管嚴重水腫滲出、腸粘膜受損，使得腸道的免疫系統(tǒng)激活，造成全身炎癥反應及MODS。2、急性胃腸功能障礙的臨床表現腸道最主要的作用是消化吸收水和營養(yǎng)物質，腸道還是體內最大的淋巴器官，同時也具有阻止機體對腸腔內細菌及其產物異常吸收的屏障作用。法國的一個多中心研究表明，幾乎所有重癥患者都存在不同程度的腹脹、腸鳴音減弱或排便困難，40%的ICU患者表現為腹瀉或對腸內營養(yǎng)不耐受，16%的患者表現為便秘，2/3左右的ICU患者發(fā)生胃腸動力障礙[8]。2012年歐洲重癥醫(yī)學協(xié)會腹部疾病工作組提出了急性胃腸損傷（AGI）的概念，其中提到在急性胃腸功能障礙時，主要的胃腸道癥狀有幾下幾種：1、嘔吐與返流：任何可視的胃內容物反流，無論嘔吐物量的多少；2、胃潴留：單次胃液回抽超過200ml定義為大量胃潴留，WGAP仍將24小時殘留總量超過1000ml作為異常胃排空的一項指征；3、腹瀉：每日解三次以上稀水樣便，并且量大于200-250g/天（或超過250ml/天），建議在ICU中，將其分為疾病相關性、藥物相關性、食物/喂養(yǎng)相關性腹瀉；4、消化道出血：任何進入胃腸道內腔的出血，并經嘔吐液、胃內容物或糞便等標本隱血試驗證實；5、下消化道癱瘓（麻痹性腸梗阻）：在沒有機械性梗阻的情況下，至少三天肛門停止排便，腸鳴音存在或消失；6、異常腸鳴音：減弱、消失或者亢進；7、腸管擴張：腹部平片或CT顯示結腸直徑超過150px（盲腸超過225px）或小腸直徑超過75px[2]。喂養(yǎng)不耐受綜合征（feedingintolerancesyndrome,FI）：連續(xù)腸內營養(yǎng)72小時未達到20kcal/kgBW/d的營養(yǎng)需求目標，或者由于任何臨床原因需要中止腸內營養(yǎng)的。除了以上胃腸道局部表現外，發(fā)生急性胃腸功能障礙的患者通常還伴有明顯的全身癥狀（這也可能是與慢性胃腸功能障礙的重要區(qū)別），比如發(fā)熱、乏力、納差、睡眠障礙等。在急性胃腸功能障礙導致的MODS病人中，肺通常是最常累及的臟器，我們推測這可能與急性胃腸功能障礙的淋巴循環(huán)機制相關。急性胃腸功能障礙時，腸道微循環(huán)（血液和淋巴微循環(huán)）途徑受損導致細菌易位和全身炎癥反應的發(fā)生。有證據表明，在失血性休克小鼠模型中，結扎胸導管可以降低肺等重要臟器的受累及全身炎癥反應的嚴重度。雖然關于急性胃腸功能障礙臨床癥狀的描述非常多，但尚缺乏統(tǒng)一、系統(tǒng)的標準。我們推測，提出一個基于共同的病理生理改變的臨床癥候群，是解決上述問題的關鍵。目前急性胃腸功能障礙的臨床描述包括消化吸收、分泌功能障礙、動力障礙、腸屏障受損、菌群失調、免疫反應失調等方面我們認為與便秘、假性腸梗阻、炎癥性腸病等慢性疾病不同，不論是感染因素、非感染因素或醫(yī)源性因素導致的急性胃腸功能障礙，胃腸粘膜缺血缺氧及缺血再灌注損傷可能是其共同的病理生理改變。所以，它的臨床表現如腹脹、腹瀉、腹痛等癥狀，腸脹氣、腸內容物積聚、腸內營養(yǎng)不耐受、腸麻痹等[9]與慢性胃腸功能障礙由其他特定因素引起是不同的，急性胃腸功能障礙的臨床表現都是在這一共同基礎上發(fā)生、發(fā)展而來。所以，在將來的相關研究中，根據這一思路來梳理其臨床特點應該是可能的方向之一。3、急性胃腸功能障礙的分級與診斷2008年，Reintam等報道了一種新的評估胃腸功能障礙的標準——GIF評分，包括食物不耐受綜合征（FI）和腹腔高壓（IAH）。GIF評分的具體內容如下：0-胃腸道功能正常；1分-腸內營養(yǎng)提供＜50%預計需要量或者腹部手術后3天沒有進食；2分-FI或者IAH；3分-FI和IAH；4分-ACS（腹腔間隔室綜合征）[10]。這種評分標準與死亡率有關，并且為SOFA評分提供了預后價值，但是沒能提供一種可作為重癥病人的胃腸功能障礙衡量的具體標準。其局限性在于：第一，腸內營養(yǎng)耐受情況是一個主觀的指標，相比于反映的臨床決策——保留喂養(yǎng)——更多反映的是患者的固有特征。第二，腹腔高壓并不是一個嚴格意義上反映胃腸道功能的指標，它是腹腔內壓力升高與腹壁順應性下降二者的結合，并且腹腔高壓的危險因素是在毛細血管通透性升高的情況下需要大量補液。[11]2012年歐洲重癥醫(yī)學協(xié)會腹部疾病工作組提出了急性胃腸損傷（AGI）的分級標準如下：急性胃腸損傷Ⅰ級：存在胃腸道功能障礙和衰竭的危險因素；急性胃腸損傷Ⅱ級：胃腸功能障礙；急性胃腸損傷Ⅲ級：胃腸功能衰竭：急性胃腸損傷Ⅳ級：胃腸功能衰竭伴有遠隔器官功能障礙[2]。但是這個分級標準仍存在一些局限性，如缺乏對胃腸功能的客觀測量方法，也不是依據某些數字化的變量，不能量化。有學者提出使用血清瓜氨酸濃度[12]及腸道脂肪酸結合蛋白（I-FABP）作為急性腸功能衰竭的指標。瓜氨酸是一種由小腸上皮細胞產生的氨基酸，血清正常瓜氨酸濃度為20-40μmol/L，血清瓜氨酸濃度主要由腸上皮細胞產生及腎臟降解之間的平衡決定。瓜氨酸不能被肝臟利用，但能被腎臟轉化為精氨酸，因此通常被認為是精氨酸經過加工后的一種形式。各種急性和慢性腸上皮細胞減少都與低血清瓜氨酸濃度有關，休克的重癥病人通常都有急性腸上皮數量減少以及腸道產生瓜氨酸減少，導致低血清瓜氨酸濃度。血清瓜氨酸濃度與預后之間也具有一定的相關性。24h內低血清瓜氨酸濃度是不良預后的獨立危險因素，另外，低血清瓜氨酸濃度的病人有更高的血清CRP濃度和院內感染率以及更低的血清精氨酸濃度。此外，二胺氧化酶（diamineoxidase，DAO）作為腸粘膜損傷的指標，D-乳酸是腸粘膜通透性增加的指標，都作為胃腸屏障受損的指標可協(xié)助診斷。一個合理有效的指標應該具備幾下幾點特性：1、反應功能細胞的數量；2、可以用一個病理生理模型解釋；3、便于臨床醫(yī)生操作，對病人創(chuàng)傷小，成本低，能夠快速獲得結果，足夠精確。目前如何有效診斷急性胃腸功能障礙是臨床亟待解決的難題。4、急性胃腸功能障礙的治療急性胃腸功能障礙的治療包括全身和局部治療，涉及面廣、個體化需求明顯，現就其針對胃腸調理治療措施做一簡單介紹。4.1積極治療原發(fā)病應盡早診斷原發(fā)病并進行積極有效的治療，加強對休克、創(chuàng)傷、感染的早期處理，以消除產生SIRS的基礎。4.2胃腸減壓（1）胃腸減壓胃腸減壓可以通過放置鼻胃管或鼻腸管實現。在急性胃腸功能障礙和術后腸梗阻的治療中，放置胃腸引流管早已被廣泛接受[13]。對于腸道擴張明顯的患者，2012年ESICM腹部問題工作組的推薦在維持水電解質平衡基礎上，使用胃腸減壓(1D)，擇期手術后患者不推薦常規(guī)使用鼻胃管減壓(1A)。盲腸直徑超過250px、保守治療24-48小時未改善者，推薦使用結腸鏡進行非外科減壓(1C)[2]。（2）早期腸內營養(yǎng)早期腸內營養(yǎng)是指24-48小時內開始腸內營養(yǎng)，前提是血流動力學相對穩(wěn)定、無腸內營養(yǎng)禁忌癥，如存在休克或使用大劑量升壓藥等急性復蘇早期階段應暫緩腸內營養(yǎng)[14]。實踐證明，腸內營養(yǎng)(EN)支持能改善門靜脈系統(tǒng)循環(huán)，有利于恢復腸蠕動、維護腸屏障功能、改善肝膽功能、促進蛋白質合成、腸襻組織的康復、免疫功能的調控，特別是維護腸屏障功能，彌補了PN支持的不足。EN有助于維持腸黏膜細胞結構和功能的完整性，支持腸道黏膜屏障，能明顯減少腸源性感染的發(fā)生[15]。有觀察性研究表明，ICU中予以早期腸內營養(yǎng)的患者比沒有予以早期腸內營養(yǎng)的患者有更好的預后[16]。一項納入了6個RCT的meta分析表明，24小時內給予ICU患者早期腸內營養(yǎng)相對24小時后開始腸內營養(yǎng)可以降低ICU患者的死亡率及肺炎的發(fā)生率[17]。（3）特異性營養(yǎng)底物的選擇谷氨酰胺是一個組織特需氨基酸，為生長迅速的細胞所需。腸粘膜細胞需要谷氨酰胺作為它的主要能量。因此，營養(yǎng)物質中應添加谷氨酰胺以促進腸粘膜細胞的生長。實驗證明，谷胺酰胺能促進腸粘膜細胞的增生，有效地維持腸粘膜的通透性，有利于維護腸粘膜屏障功能，從而改善重癥患者的預后，降低感染的發(fā)生率[18,19,20]。至于谷氨酰胺從腸道灌注或是谷氨酰胺雙肽從腸外途徑給予的效果尚有不同認識。膳食纖維是另一種對于恢復胃腸道功能有益的物質。在膳食中，水溶性和非水溶性纖維對小腸、結腸的黏膜生長和細胞增殖均有刺激和促進作用。非水溶性纖維(纖維素)可增加糞便容積，促進腸道蠕動；而特異性水溶性纖維(如果膠)則可延緩胃排空，減慢腸道運送食物時間，因而具有抗腹瀉作用。可酵解的水溶性纖維(非淀粉多糖)可被厭氧菌分解代謝，產生短鏈脂肪酸(SCFA)。SCFA(乙酸、丙酸、丁酸)易于被結腸黏膜吸收，作為能量被利用，并且對小腸和結腸黏膜均有營養(yǎng)刺激作用，促進腸黏膜細胞增生，特別是結腸對水和鈉的吸收。針對總體消化功能障礙，可以采取預消化配方，僅需少量消化功能即可吸收，成分主要為1、富含麥芽糖糊精與葡萄糖；2、氮以短肽形式提供；3、低脂，僅為游離脂肪酸。（4）改善腸道灌注及微循環(huán)急性胃腸功能障礙時，迅速恢復血流、改善灌注及微循環(huán)增加氧供、補充能量及降低組織能量代謝等是防止胃腸功能進一步惡化的積極有效措施。Gao等發(fā)現從缺血60min的腸腔內持續(xù)注入高氧液，可以保證腸粘膜結構和功能完整；經腸內給予葡萄糖能增加腸粘膜血流量，改善缺血再灌注損傷大鼠的腸道損傷；谷氨酰胺可劑量性依賴地誘導大鼠熱休克蛋白70（HSP70）mRNA表達，從而減輕多個臟器的損傷[21]。臨床上，針對腸道缺血再灌注損傷的傳統(tǒng)治療原則為：在發(fā)生腸壞死之前恢復正常血供、防止壞死范圍擴大、及時清除壞死組織；視病情可先行靜脈輸液、腸道休息及各種支持治療，不能改善者再行手術治療。最近有研究發(fā)現，以腸系膜動脈灌注罌粟堿為基礎的介入治療方案，對缺血性腸病具有肯定療效，可降低患者的病死率。（5）使用胃腸道促動力藥物在治療胃排空障礙時，提倡使用促動力藥物如胃復安和紅霉素，紅霉素可能比胃復安效果更好，但是仍缺乏臨床獲益方面的有力證據[14]?？捎糜诖碳ど舷溃ㄎ负托∧c），而新斯的明可以促進小腸和結腸動力。盡管缺乏良好的對照研究和足夠的證據，促動力藥應作為腸道動力紊亂的一個標準治療措施(1D)[2]。同時應盡可能停用抑制腸蠕動的藥物（如兒茶酚胺、鎮(zhèn)靜劑、阿片類藥物）和糾正損害腸動力的因素（如高血糖、低鉀血癥）。盲腸直徑超過250px、24小時內未改善者，在排除機械性腸梗阻后建議靜脈使用新斯的明(2B)。參考文獻：[1].SchwinburgFB,A.M.Seligman&J（1950）Fine:Transmuralmigrationofintestinalbacteria.N.EnglJMed242:242-247.[2].ReintamBlaserA,MalbrainML,StarkopfJ,FruhwaldS,JakobSM,DeWaeleJ,BraunJP,PoezeM,SpiesC(2012)Gastrointestinalfunctioninintensivecarepatients:terminology,definitionsandmanagement.RecommendationsoftheESICMWorkingGrouponAbdominalProblems.IntensiveCareMed38(3):384-394.[3].黎介壽(1999)加強對腸屏障功能障礙的研究.中華醫(yī)學雜79(8):581-582.[4].AlexanderJW,BoyceST,BabcockGF,GianottiL,PeckMD,DunnDL,PylesT,ChildressCP,AshSK.Theprocessofmicrobialtranslocation.AnnSurg1990;212(4):496-510;discussion511-492.[5].MooreFA,MooreEE,PoggettiR,McAnenaOJ,PetersonVM,etal(1991)Gutbacterialtranslocationviatheportalvein:aclinicalperspectivewithmajortorsotrauma.TheJournaloftrauma31:629-636;discussion636-628.[6].JohnstonTD,FischerR,ChenY,etal(1993)Lunginjuryfromgutischemia:insensitivitytoportalbloodflowdiversion.JTrauma35:508–511.[7].MagnottiLJ,XuDZ,LuQ,DeitchEA(1999)Gut-derivedmesentericlymph:alinkbetweenburnandlunginjury.Archivesofsurgery134:1333-1340;discussion1340-1331.[8].Montejo,JuanC.MD(1999)Enteralnutrition-relatedgastrointestinalcomplicationsincriticallyillpatients:Amulticenterstudy.CritCareMed27:1447-1453.[9].FruhwaldS,HolzerP,MetzlerH(2008)Gastrointestinalmotilityinacuteillness.WienerklinischeWochenschrift120(1-2):6-17.[10].AnnikaReintam,PilleParm,ReetKitus,JoelStarkopfandHartmutKern(2008)GastrointestinalFailurescoreincriticallyillpatients:aprospectiveobservationalstudy.CriticalCare12:R90.[11].RachelGKhadarooandJohnCMarshall(2008)Gastrointestinaldysfunctioninthecriticallyill:canwemeasureit?CriticalCare12:180.[12].Gae¨lPiton,CyrilManzon,BenoitCypriani,FranckCarbonnel,GillesCapellier(2011)Acuteintestinalfailureincriticallyillpatients:isplasmacitrullinetherightmarker?IntensiveCareMed37:911–917.[13].WangensteenOH,PaineJR(1933)Treatmentofacuteintestinalobstructionbysuctionwiththeduodenaltube.JAMA101:1532–1539[14].成年危重癥患者營養(yǎng)評估與支持治療指南（2009）美國危重病醫(yī)學會，美國腸內腸外營養(yǎng)學會制定。CritCareMed37(5):1757-176[15].MichaelP.Casaer,M.D.,Ph.D.,andGreetVandenBerghe,M.D.,Ph.D(2014)NutritionintheAcutePhaseofCriticalIllness.NEnglJMed370:1227-36.[16].ArtinianV,KrayemH,DiGiovineB(2006)Effectsofearlyenteralfeedingontheoutcomeofcriticallyillmechanicallyventilatedmedicalpatients.Chest129:960-7.[17].DolgGS,etal(2009)Earlyenteralnutrition,providedwithin24hofinjuryorintensivecareunitadmission,significantlyreducesmortalityincriticallyillpatients:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.IntensiveCareMedicine35:2018-27.[18].DaureaA.De-Souza,MD,PhD(2005)Intestinalpermeabilityandsystemicinfectionsincriticallyillpatients:Effectofglutamine.CritCareMed33(5):1125-35.[19].Ramo′nConejero,MD,AlfonsoBonet,MD,etal(2002)EffectofaGlutamine-EnrichedEnteralDietonIntestinalPermeabilityandInfectiousMorbidityat28DaysinCriticallyIllPatientsWithSystemicInflammatoryResponseSyndrome:ARandomized,Single-Blind,Prospective,MulticenterStudy.Nutrition18:716–721.[20].BelmonteL,CoffierM,LePessotF,etal(2007)Effectsofglutamines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