小汪（化名）感到身體不適是在2年前（2021年2月），起初只是感到頭暈乏力，逐漸加重。當(dāng)時(shí)以為是貧血，只是在家附近的醫(yī)院做了一項(xiàng)血常規(guī)的檢查，結(jié)果僅顯示白細(xì)胞輕度升高（白細(xì)胞12.2610^9/L、血紅蛋白118g/L、血小板185x10^9/L），由于比較年輕（32歲），也沒(méi)有太當(dāng)回事，于是未進(jìn)一步深究。誰(shuí)知半個(gè)月后，在原來(lái)乏力加重的同時(shí)，出現(xiàn)了持續(xù)的發(fā)熱，體溫常在38度左右徘徊，感冒藥，抗生素均無(wú)效果。再次前往醫(yī)院就診，復(fù)查血常規(guī)，才發(fā)現(xiàn)問(wèn)題嚴(yán)重，這時(shí)的白細(xì)胞升高，超過(guò)正常值的5倍：50.9210^9/L。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了貧血（血紅蛋白96g/L）、血小板減少（5410^9/L）；更令人不安的是在血液中發(fā)現(xiàn)了60%的異常淋巴細(xì)胞。當(dāng)?shù)蒯t(yī)生考慮急性白血病的診斷，立即安排入院完善骨穿等一系列檢查。檢查結(jié)果提示，患者骨髓里果然存在大量異常淋巴瘤細(xì)胞（90%），并根據(jù)免疫學(xué)，細(xì)胞遺傳學(xué)，分子生物學(xué)等詳細(xì)的檢測(cè)，確定診斷為：伯基特細(xì)胞淋巴瘤/白血病。伯基特淋巴瘤（Burkittlymphoma）是一種侵襲性極強(qiáng)的B細(xì)胞淋巴瘤，增殖速度極快。它常見(jiàn)于兒童和青少年，比較罕見(jiàn)，只占成人非霍奇金淋巴瘤的1%至2%。這種高度惡性的淋巴瘤往往可以短時(shí)間內(nèi)侵襲全身多個(gè)組織器官。小汪住院后的檢查也發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤來(lái)勢(shì)洶洶，短短一個(gè)月的時(shí)間，已經(jīng)播散到骨髓，肝臟，脾臟（PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)），乃至中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腰穿檢查，腦脊液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞11.4%）。伯基特淋巴瘤一旦確診，應(yīng)該盡快開(kāi)始化療，這種高度侵襲性的淋巴瘤往往初期對(duì)化療也是高度敏感的。伯基特淋巴瘤的化療和常見(jiàn)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤有所不同，目前更傾向使用強(qiáng)度更大的高劑量化療方案，因?yàn)榇祟惙桨甘紫仍趦和颊咧腥〉昧撕芎玫寞熜?，使兒童伯基特淋巴瘤的化療治愈率超過(guò)80%。小汪確診后，在首診醫(yī)院采用了高劑量的R-Hyper-CVAD（A/B）方案交替的化療，5個(gè)療程?；熾m然艱苦，好在年輕，既往身體也不錯(cuò)，5個(gè)高強(qiáng)度化療也算順利扛了下來(lái)。在每個(gè)化療之前，都進(jìn)行了療效評(píng)估。好的一方面是，一個(gè)療程之后，小汪骨髓中的腫瘤細(xì)胞從90%降至為0，但另一方面的結(jié)果卻令人沮喪，腦脊液里的腫瘤細(xì)胞總是不能清除，隨著腦脊液的病情長(zhǎng)時(shí)間無(wú)法緩解，小汪開(kāi)始出現(xiàn)了一系列的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，從雙下肢疼痛無(wú)力，到左眼無(wú)法閉合，再到雙手和肩膀的麻木疼痛。復(fù)查的PET/CT也提示：雙側(cè)頸根部、腋窩、雙上肢、左側(cè)腰大肌后方、雙側(cè)大腿及左側(cè)腘窩神經(jīng)走行區(qū)代謝活性增高，為淋巴瘤神經(jīng)浸潤(rùn)。據(jù)此，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生考慮小汪為復(fù)發(fā)難治型伯基特淋巴瘤，治療陷入僵局。為了尋求進(jìn)一步治療，小汪來(lái)到我科就診。正如我們之前提到過(guò)伯基特淋巴瘤的治療是要求“一擊而中”的，抓住早期腫瘤對(duì)化療比較敏感的時(shí)期，連續(xù)高劑量短療程的化療，力爭(zhēng)達(dá)到完全緩解，隨后不能放松，進(jìn)行強(qiáng)化鞏固化療，從而大多數(shù)患者可能獲得治愈。然而有些患者，存在多種預(yù)后不良因素，或者受年齡體力限制不能耐受充分的化療，或者化療劑量療程不規(guī)范等，導(dǎo)致化療不能完全緩解，成為少數(shù)復(fù)發(fā)或難治型。這類患者預(yù)后極差，長(zhǎng)期生存概率不到20%。小汪入我院后，我們完成了一些評(píng)估，我們看到小汪存在以下主要的不良因素，可能與其化療效果不佳有關(guān)。首先，發(fā)病過(guò)程類似白血病，骨髓中存在大量腫瘤細(xì)胞，廣泛累及全身；其次，患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周?chē)窠?jīng)均存在腫瘤細(xì)胞，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液之間存在的天然屏障（血腦屏障）阻擋了化療藥物的一部分作用。此外，我們的檢查發(fā)現(xiàn)，小汪的腫瘤還存在TP53基因突變，也是最常見(jiàn)的預(yù)后不良的基因特點(diǎn)。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及的成人伯基特淋巴瘤患者的治療方案并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)發(fā)難治階段的治療更是無(wú)據(jù)可循，我們只能根據(jù)小汪疾病的以上特點(diǎn)，再結(jié)合我們既往診治復(fù)發(fā)難治伯基特淋巴瘤的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，來(lái)制定整體的治療策略：先采用化療聯(lián)合CART細(xì)胞治療技術(shù)，突破化療耐藥，爭(zhēng)取達(dá)到完全緩解，再采用異基因造血干細(xì)胞移植治療進(jìn)行鞏固，來(lái)爭(zhēng)取治愈的機(jī)會(huì)。化療階段，我們考慮到患者對(duì)既往方案有一定的療效，只是中樞神經(jīng)系統(tǒng)緩解不理想，我們相對(duì)保守的采用了原來(lái)的化療方案的主體用藥，大幅提高了以中樞作用為主的甲氨蝶呤的用藥劑量，同時(shí)加入了噻替哌——另一個(gè)能穿透血腦屏障的藥物?；焺偨Y(jié)束時(shí)小汪的神經(jīng)痛的確得到了很好的緩解，似乎讓我們看到了希望。沒(méi)想到，化療后的半個(gè)月，隨著血象的回升，癥狀再次出現(xiàn)。這種情況在耐藥的伯基特淋巴瘤中非常常見(jiàn)，面對(duì)化療的打擊，腫瘤的恢復(fù)速度已經(jīng)超過(guò)了身體正常細(xì)胞的恢復(fù)速度，提示化療方案失效。PET/CT檢查證實(shí)了這個(gè)不好的結(jié)果。這次挽救性化療的失利，對(duì)小汪和我們都是一次打擊。好在小汪是個(gè)樂(lè)觀的姑娘，家人也全力支持和鼓勵(lì)患者?；颊呒凹覍賹?duì)我們充分信任，加之雖然腫瘤余孽未凈，然而腫瘤負(fù)荷并不算高，我們還有機(jī)會(huì)。第二次化療，我們徹底放棄了原有的化療方案，嘗試了Pola-ICE聯(lián)合靶向藥物的新化療方案，考慮到化療療效的不確定性，后續(xù)治療機(jī)會(huì)可能稍縱即逝，于是在化療的同時(shí)，我們就積極準(zhǔn)備了CD19-CART細(xì)胞的制備?；熃Y(jié)束時(shí)，小汪的癥狀再次緩解一些。這次我們沒(méi)有給腫瘤喘息的機(jī)會(huì)，化療結(jié)束后就進(jìn)行了CD19-CART細(xì)胞的回輸。隨著CART后的發(fā)熱（CRS反應(yīng)1級(jí)），小汪四肢神經(jīng)疼痛反而加重，不過(guò)以我們的經(jīng)驗(yàn)判斷，這次的疼痛加重可能與CART治療的局部炎性水腫反應(yīng)有關(guān)。果然隨著CART反應(yīng)的逐漸平息，疼痛也逐漸緩解。CART后1個(gè)月復(fù)查，不僅腦脊液檢查腫瘤細(xì)胞已經(jīng)陰性，而且PET-CT結(jié)果也令人鼓舞，小汪迎來(lái)了患病以來(lái)的首次完全緩解！此時(shí)小汪與腫瘤的斗爭(zhēng)已持續(xù)進(jìn)行了近8個(gè)月。盡管這次化療聯(lián)合CART獲得了前所未有的療效，但是CART治療伯基特淋巴瘤的經(jīng)驗(yàn)在世界范圍內(nèi)也并不多。一次CART治療是否能夠達(dá)到長(zhǎng)期的緩解甚至治愈疾病，尚屬未知。不過(guò)我們的既往經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)提示，對(duì)于復(fù)發(fā)難治的伯基特淋巴瘤，特別是伴有中樞神經(jīng)累及的患者，一次CART治療后仍有很高的復(fù)發(fā)率，而且CART后復(fù)發(fā)，無(wú)疑會(huì)面臨巨大的治療困難。因此，我們居安思危，在目前完全緩解的情況下，采用了異體造血干細(xì)胞移植的鞏固治療方式。為了進(jìn)一步提高緩解深度，我們?cè)谝浦差A(yù)處理中加入了供者來(lái)源的雙靶點(diǎn)CART。由于供者為全相合的同胞供者，移植過(guò)程非常順利，造血如期恢復(fù)，小汪順利出倉(cāng)。移植后的1個(gè)月，2個(gè)月的PET/CT及骨穿，腰穿都一切安好，持續(xù)保持完全緩解。原本以為，只要后續(xù)按部就班的復(fù)查和調(diào)整移植后用藥，小汪的病情就會(huì)穩(wěn)定，隨著時(shí)間的推移，逐漸走向治愈。然而，始料未及的是在移植后的第三個(gè)月，小汪再次出現(xiàn)了腿痛?？紤]到伯基特淋巴瘤有快速進(jìn)展的特點(diǎn)，我們提前了PET/CT的復(fù)查，結(jié)果令人大受打擊：盆腔左側(cè)壁不規(guī)則軟組織腫塊，與骶管、腹膜及相鄰盆壁軟組織分界不清，范圍約為9.9×4.4cm，SUVmax為21.4；左側(cè)肱骨中段、左側(cè)脛骨中段、右側(cè)脛骨平臺(tái)、雙側(cè)股骨下段、雙側(cè)第9肋骨、右側(cè)第7肋，SUVmax為24.3；右側(cè)頸部、右側(cè)鎖骨，與神經(jīng)走形分布一致，長(zhǎng)徑約為3.3cm，SUVmax為17.2。左側(cè)腹壁皮下數(shù)個(gè)結(jié)節(jié)，直徑約為0.8cm，F(xiàn)DG攝取增高，SUVmax為16.4；左側(cè)臀部及大腿后側(cè)肌肉增厚形成腫塊，范圍約為35.3×7.7cm，SUVmax為20.0；歷經(jīng)多次化療，2次CART，外加異基因造血干細(xì)胞移植，這么快就大面積復(fù)發(fā)。當(dāng)時(shí)我們和患者家屬的心態(tài)都跌至冰點(diǎn)，一度“建議放棄治療”的念頭縈繞在我們治療組的醫(yī)生心里。反倒是小汪和家人堅(jiān)持的信念鼓勵(lì)了我們醫(yī)生。面對(duì)信任和堅(jiān)持，我們和小汪一起重新振作，再次開(kāi)始整理思路，分析病情。首先我們對(duì)病灶重新進(jìn)行了穿刺，病理提示可以作為治療靶點(diǎn)的腫瘤標(biāo)記依然是陽(yáng)性，包括：CD20（90%+），CD19（90%+），CD22（80%+），CD79b（90%+），CD30（80%）。而腦脊液和骨髓依然保持緩解，沒(méi)有腫瘤細(xì)胞。患者異體移植后3個(gè)月，身體狀態(tài)還沒(méi)有完全恢復(fù)，并且移植前表現(xiàn)出化療療效有限，因此，移植后我們不進(jìn)行大劑量化療，仍然把重點(diǎn)放在對(duì)身體損傷相對(duì)較小的靶向及免疫治療上：首先進(jìn)行了一療程的Pola聯(lián)合苯達(dá)莫斯汀為主的低劑量化療聯(lián)合靶向藥物，來(lái)控制快速進(jìn)展的腫瘤，同時(shí)也可作為CART前的預(yù)處理。與此同時(shí)，為了造血能快速恢復(fù)，化療后進(jìn)行了一次供者造血干細(xì)胞的輸注。這次化療還算順利，化療后原本計(jì)劃回輸供者來(lái)源的CD20-CART，誰(shuí)知在回輸前患者又感染了新冠病毒，回輸計(jì)劃只好推遲。經(jīng)過(guò)20余天的抗新冠病毒的治療，新冠轉(zhuǎn)陰，并且這次的靶向化療也很好的抑制了腫瘤的發(fā)展。我們?cè)俅谓o予一次類似方案的化療，隨后回輸了CD20-CART。由于CART來(lái)源是健康的供者，加之這次的CART治療前我們已經(jīng)停止了抗排異的免疫抑制藥物，所以此次CART細(xì)胞充分發(fā)揮了抗腫瘤的作用，患者CART回輸后無(wú)論從CART細(xì)胞的擴(kuò)增檢測(cè)，還有CART治療相關(guān)的發(fā)熱等反應(yīng)，都遠(yuǎn)強(qiáng)于前兩次的CART治療。這次CART治療過(guò)程中，全血減少，新冠病毒反復(fù)激活，持續(xù)的高熱等CRS反應(yīng)，給治療帶來(lái)了重重風(fēng)險(xiǎn)。我們綜合處理CART后不良反應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)、小汪的堅(jiān)強(qiáng)以及家人的悉心照顧，在眾人合力下終于幫助小汪安全度過(guò)了這段最艱難的時(shí)光。這次移植后的聯(lián)合治療也取得了超預(yù)期的療效：巨大的腫瘤負(fù)荷居然再次消失，PET/CT:再次達(dá)到完全緩解！從前次復(fù)發(fā)中我們意識(shí)到，伯基特淋巴瘤的復(fù)發(fā)可以非常迅速，單純像PET/CT這樣的影像學(xué)評(píng)估，很可能不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)。于是我們?cè)诤罄m(xù)的監(jiān)測(cè)中采用了采血進(jìn)行ctDNA的檢測(cè)。對(duì)患者腫瘤特有的4個(gè)基因位點(diǎn)進(jìn)行靶向的追蹤。也確實(shí)在一次檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)了Myc突變的ctDNA轉(zhuǎn)陽(yáng)，隨后我們用Pola進(jìn)行了一次搶先的靶向治療，ctDNA再次轉(zhuǎn)陰。在此后的監(jiān)測(cè)隨訪的1年中，患者始終保持著完全緩解狀態(tài)。我們也一直保持高度的警惕，繼續(xù)努力為患者保駕護(hù)航。我們每年要接診治療數(shù)百例復(fù)發(fā)難治的惡性淋巴瘤和骨髓瘤患者，其中難度最大的淋巴瘤類型要屬?gòu)?fù)發(fā)難治的伯基特淋巴瘤。如果患者復(fù)發(fā)時(shí)存在大包塊，胃腸道大腫塊，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，骨髓及血液中大量腫瘤細(xì)胞等情況的話，治療難度極大。我們有成功的經(jīng)驗(yàn)，也有失敗的教訓(xùn)。不過(guò)隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，可以用來(lái)治療這類極其困難的患者的療法和藥物也越來(lái)越多。這例患者診治過(guò)程中使用了高劑量化療、新的抗體耦聯(lián)ADC類藥物、自體CART細(xì)胞治療、異體造血干細(xì)胞移植、供者來(lái)源CART細(xì)胞治療，腫瘤組織基因二代測(cè)序，血液ctDNA檢測(cè)等等診斷治療方法。這些新的技術(shù)和療法，為這類患者帶來(lái)了新的希望。當(dāng)然，除了這些醫(yī)學(xué)技術(shù)以外，我們也看到，在病情曲折反復(fù)，療效出現(xiàn)挫折和失敗的至暗時(shí)刻，患者的堅(jiān)強(qiáng)意志，家人的陪伴支持，醫(yī)患的信任合作，才能在黑暗中窺見(jiàn)曙光，在堅(jiān)持中發(fā)現(xiàn)希望。