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山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

公立三甲腫瘤醫(yī)院

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疾病： 胃癌
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HER2-ADC：精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞的新武器什么是HER2？HER2（人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2）是一種存在于細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)。在正常細(xì)胞中，它參與調(diào)節(jié)生長(zhǎng)和分裂。但在某些癌癥中，HER2異常增多（擴(kuò)增/過(guò)表達(dá)）或者發(fā)生突變，會(huì)讓癌細(xì)胞瘋狂增殖。因此，HER2就成了腫瘤治療的重要“靶點(diǎn)”。什么是ADC藥物？ADC，全稱(chēng)抗體-藥物偶聯(lián)物（Antibody-DrugConjugate），可以理解為一種“生物導(dǎo)彈”：“導(dǎo)向頭”：抗體部分，能精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞表面的HER2。“爆破彈”：連接在抗體上的化療毒素（payload），殺傷力強(qiáng)?！鞍踩i”：連接子（linker），保證毒素在血液中不亂跑，只有進(jìn)入癌細(xì)胞后才釋放。這樣，ADC能夠把毒藥直接送進(jìn)癌細(xì)胞，減少對(duì)正常細(xì)胞的傷害。HER2-ADC在不同癌癥中的應(yīng)用乳腺癌HER2過(guò)表達(dá)的乳腺癌早已是HER2-靶向治療（如曲妥珠單抗）的經(jīng)典適應(yīng)癥。T-DXd（DS-8201，Enhertu）進(jìn)一步顯示出強(qiáng)大的療效，尤其在耐藥后的患者中仍然有效。胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌胃癌里，HER2的主要問(wèn)題是擴(kuò)增/過(guò)表達(dá)。T-DXd針對(duì)這類(lèi)患者療效顯著（DESTINY-Gastric01研究），已經(jīng)在多國(guó)獲批。檢測(cè)方式：主要靠IHC（免疫組化）和FISH（熒光原位雜交）看HER2蛋白是否過(guò)量。肺癌在非小細(xì)胞肺癌中，HER2過(guò)表達(dá)不常見(jiàn)，效果也不好。但約2-4%的患者存在HER2激活突變（尤其是外顯子20插入），這類(lèi)突變讓癌細(xì)胞依賴(lài)HER2信號(hào)生存。臨床試驗(yàn)證明T-DXd對(duì)這些突變患者非常有效，因此FDA特別批準(zhǔn)了HER2突變型肺癌。檢測(cè)方式：需要基因測(cè)序（NGS）。泛腫瘤適應(yīng)證2024年，美國(guó)FDA又批準(zhǔn)了T-DXd用于所有HER2IHC3+的實(shí)體瘤（治療無(wú)效且無(wú)更好方案時(shí)）。這意味著未來(lái)，HER2-ADC不再局限于單一癌種，而可能成為“以靶點(diǎn)為核心”的精準(zhǔn)藥物。為什么HER2-ADC有效？抗原表達(dá)：腫瘤細(xì)胞表面有足夠的HER2，抗體才能“瞄準(zhǔn)”。內(nèi)吞作用：抗體結(jié)合后要被細(xì)胞“吞進(jìn)去”，進(jìn)入溶酶體才會(huì)釋放毒素。旁觀者效應(yīng)：T-DXd的毒素能穿透細(xì)胞膜，殺死旁邊HER2低表達(dá)的癌細(xì)胞，彌補(bǔ)了腫瘤異質(zhì)性問(wèn)題。目前的局限和挑戰(zhàn)毒副作用：最擔(dān)心的是間質(zhì)性肺炎/肺炎樣病變，需要密切監(jiān)測(cè)。檢測(cè)問(wèn)題：表達(dá)容易檢測(cè)，但內(nèi)吞能力在臨床很難直接測(cè)，只能通過(guò)病理強(qiáng)度、分子影像（如免疫-PET）和早期療效間接推測(cè)。異質(zhì)性：胃癌等腫瘤HER2表達(dá)不均勻，導(dǎo)致部分患者反應(yīng)不佳。展望未來(lái)HER2-ADC的成功，證明了“導(dǎo)彈式”藥物的威力。未來(lái)方向包括：開(kāi)發(fā)新一代ADC（不同payload、更穩(wěn)定連接子）。發(fā)現(xiàn)更多可內(nèi)吞的靶點(diǎn)，擴(kuò)大ADC的適用人群。聯(lián)合治療：和免疫藥物、其他靶向藥聯(lián)合，提高療效。?一句話總結(jié)：HER2-ADC是一種“把化療藥精準(zhǔn)送進(jìn)癌細(xì)胞”的新型武器，已經(jīng)在乳腺癌、胃癌和HER2突變肺癌中展現(xiàn)出突破性療效。它的效果不僅取決于HER2是否存在，還和表達(dá)水平、內(nèi)吞能力及腫瘤異質(zhì)性密切相關(guān)。未來(lái)，ADC可能成為更多腫瘤的治療支柱