甲亢的治療方法主要包括藥物治療、放射性131I治療及手術(shù)治療。其中，藥物治療是指抗甲狀腺藥物（ATD）治療，以及一些輔助性藥物如β受體阻滯劑、碳酸鋰和糖皮質(zhì)激素等。采取何種治療措施，需要根據(jù)不同患者的具體情況、治療方式的利弊和治療意愿進(jìn)行個(gè)體化選擇。ATD治療是目前國內(nèi)甲亢治療的主要方法，本文將重點(diǎn)介紹其合理應(yīng)用要點(diǎn)。ATD治療概述種類：主要包括咪唑類及硫脲類，前者的代表藥物為甲巰咪唑（MMI）；后者的代表藥物為丙硫氧嘧啶（PTU）。作用機(jī)制：MMI和PTU的作用機(jī)制均是通過抑制甲狀腺過氧化物酶（TPO）而抑制甲狀腺激素（T4）的合成，PTU還可以抑制外周T4向三碘甲狀腺原氨酸（T3）的轉(zhuǎn)換。使用頻次：MMI半衰期較長，故可每天服藥1次；PTU半衰期短，需6～8h服藥1次。用藥選擇：MMI臨床實(shí)際效果強(qiáng)于PTU，且肝毒性較小，一般首選MMI治療，但妊娠早期以及甲亢危象時(shí)除外。01哪些患者需要ATD治療？絕大多數(shù)甲亢患者均可接受ATD治療。ATD尤其適用于病情較輕、甲狀腺輕至中度腫大、甲亢手術(shù)前、131I治療前和治療后階段的患者，也適用于老年或全身狀況較差不能耐受手術(shù)、術(shù)后復(fù)發(fā)以及不宜行131I治療等情況。02如何正確進(jìn)行ATD治療？ATD治療原則先給予初始劑量，之后根據(jù)病情逐步減量到維持劑量。但如何減量和隨訪很難標(biāo)準(zhǔn)化，需要根據(jù)每個(gè)患者的臨床實(shí)際情況動(dòng)態(tài)調(diào)整。使用劑量和方法MMI的初始劑量一般為10～30mg/d，可單次或者分次服用；PTU的初始劑量為100～300mg/d，需要分次服用。甲功監(jiān)測與方案調(diào)整通常在初始治療1個(gè)月后復(fù)查甲狀腺功能，之后根據(jù)病情規(guī)律復(fù)查甲狀腺功能。待游離T3（FT3）、游離T4（FT4）下降至接近或達(dá)到正常范圍就進(jìn)入減量期。當(dāng)減量至MMI5～10mg/d或PTU50～100mg/d時(shí)進(jìn)入維持階段，時(shí)間長達(dá)1～1.5年或更長。03ATD治療的療程是多久？何時(shí)停藥？ATD治療的缺點(diǎn)是停藥后甲亢的復(fù)發(fā)率高，短期治療甲狀腺功能正常后即停藥的患者幾乎全部復(fù)發(fā)，18～24個(gè)月的長療程ATD治療后的甲亢緩解率在50%左右。指南建議當(dāng)患者甲狀腺功能恢復(fù)正常、促甲狀腺素受體抗體（TRAb）轉(zhuǎn)陰且療程足夠時(shí)，可以考慮停藥。近期的研究顯示，延長維持治療的時(shí)間可提高甲亢的緩解率。我國一項(xiàng)研究顯示：MMI治療后減量為2.5mgqd維持促甲狀腺激素（TSH）正常，治療5個(gè)月后再減量至2.5mgqod，繼續(xù)維持5個(gè)月后停藥（中位治療時(shí)間20個(gè)月），隨訪48個(gè)月，甲亢的緩解率達(dá)到70%～80%。2023年一項(xiàng)綜述總結(jié)了ATD長程治療的研究證據(jù)：平均治療19個(gè)月的短期組患者超過50%出現(xiàn)甲亢復(fù)發(fā)；而平均治療80個(gè)月的長期組患者超過80%在停藥7年后仍處于緩解狀態(tài)。因此，建議ATD治療適當(dāng)延長療程，在維持期通過小劑量藥物長療程治療，來提高甲亢患者緩解率，減少復(fù)發(fā)。04ATD治療有哪些不良反應(yīng)？如何處理？ATD治療的不良反應(yīng)主要有白細(xì)胞減少、肝功能損害以及皮膚過敏反應(yīng)等。甲亢本身可能引起肝功能異常和白細(xì)胞減少，所以在甲亢開始用藥之前，要先評(píng)估肝功能和血常規(guī)。如白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.0×109/L或粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5×109/L，不宜起始ATD治療；如肝功能輕度異常，考慮是甲亢本身導(dǎo)致，可在保肝治療的同時(shí)開始ATD治療；如肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平超過3倍參考范圍上限時(shí)，需要慎用ATD治療。在用藥初期，特別是前3個(gè)月，建議密切監(jiān)測肝功能及血常規(guī)；第1個(gè)月建議每周復(fù)查血常規(guī)；每2周復(fù)查肝功能，便于及時(shí)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少（尤其是粒細(xì)胞缺乏）以及肝功能異常，確保用藥安全。當(dāng)患者出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、口腔潰瘍或其他感染的癥狀，需要立即化驗(yàn)血常規(guī)。如白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)＜3.0×109/L或粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5×109/L，建議立即停藥并予升白藥物對(duì)癥處理。當(dāng)患者出現(xiàn)腹脹、胃納減退、惡心、乏力、皮膚鞏膜黃染、大便顏色變淺或尿色深等表現(xiàn)時(shí)，需要立即化驗(yàn)肝功能。輕度的肝損傷是ATD常見的不良反應(yīng)，可加用保肝藥物對(duì)癥治療并密切監(jiān)測肝功能，如轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素持續(xù)上升或轉(zhuǎn)氨酶＞5倍參考范圍上限，應(yīng)停用ATD并予保肝、退黃等對(duì)癥治療。如發(fā)生輕度皮膚過敏反應(yīng)，可加用抗組胺藥物對(duì)癥處理，一般不必停藥。若皮疹嚴(yán)重，需要立即停藥，謹(jǐn)防剝脫性皮炎?？傊?，甲亢的藥物治療可使大部分患者病情得到有效控制。在治療中，醫(yī)生需與患者充分溝通和宣教，按時(shí)隨訪復(fù)查，以確保藥物治療安全有效。

血栓形成是指在一定條件下，血液有形成分在血管內(nèi)形成栓子,造成血管部分或完全堵塞、相應(yīng)部位血供障礙的病理過程。血栓的形成是導(dǎo)致心肌梗死和中風(fēng)等動(dòng)脈疾病以及靜脈血栓栓塞性疾病(包括深部靜脈血栓形成和肺栓塞)發(fā)生和患者死亡的主要原因。抗凝藥通過阻止血液凝固而防止血栓形成，是臨床上非常重要的抗栓藥物，用于防治血管內(nèi)栓塞或血栓形成的疾病，預(yù)防中風(fēng)或其他血栓疾病，廣泛應(yīng)用于房顫、急性心肌梗死（AMI）、外周靜脈血栓、人工機(jī)械瓣膜置換術(shù)后、肺栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、體外循環(huán)的抗凝等?？萍既招略庐悾滤幉恍鲁霈F(xiàn)，筆者試對(duì)臨床常用的抗凝藥做一總結(jié)，希冀對(duì)大家進(jìn)一步掌握抗凝藥的臨床應(yīng)用有所幫助。一、抗凝藥分類和作用機(jī)制抗凝藥按照作用機(jī)制不同可分為四大類：凝血酶直接抑制劑凝血酶間接抑制劑維生素K拮抗劑Xa因子抑制劑作用機(jī)制抗凝藥通過抑制凝血酶和凝血X因子，影響凝血瀑布的形成達(dá)到抗凝作用。其中凝血酶直接抑制劑對(duì)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶及游離凝血酶均有抑制作用；凝血酶間接抑制劑僅對(duì)游離凝血酶有抑制作用；Xa因子是一種維生素K依賴的絲氨酸蛋白酶，占據(jù)凝血瀑布反應(yīng)的中心位置，所以維生素K拮抗劑可以抑制Xa因子的形成；Xa因子抑制劑對(duì)游離型和結(jié)合型Xa因子及凝血酶原酶復(fù)合物均有強(qiáng)效的抑制作用，但與凝血酶直接抑制劑不同的是，Xa因子抑制劑減少凝血酶生成，但不影響已生成凝血酶的酶活性，對(duì)生理性止血功能影響小。二、臨床常用抗凝藥1維生素K拮抗劑抗凝機(jī)制：通過拮抗維生素K使肝臟合成凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ減少而抗凝。適用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病。代表性藥物：華法林。用法用量：2.5～3.0毫克，每日1次，目標(biāo)INR依病情而定，一般為2.0～3.0，根據(jù)疾病不同，目標(biāo)值有一定區(qū)別，大于75歲的老年人和出血的高?；颊撸繕?biāo)INR可以調(diào)低至1.6～2.5。使用注意：該藥奏效慢而持久，對(duì)需長期維持抗凝者才選用本品，需要迅速抗凝時(shí)，應(yīng)選用肝素，或在肝素治療基礎(chǔ)上加用本品。藥物和食物對(duì)華法林有影響：增強(qiáng)華法林抗凝作用的藥物有阿司匹林、水楊酸鈉、吲哚美辛、保泰松、奎寧、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、別嘌呤醇、紅霉素、氯霉素、部分氨基糖苷類抗生素、頭孢菌素類、西米替丁、氯貝丁酯、右旋甲狀腺素、對(duì)乙酞氨基酚等；降低華法林抗凝作用的藥物苯妥英鈉、巴比妥類、口服避孕藥、雌激素、考來烯胺、利福平、維生素K類、氯噻酮、螺內(nèi)醋、皮質(zhì)激素等；不能與華法林合用的藥物有腎上腺素、阿米卡星、維生素B12、間羥胺、縮宮素、鹽酸氯丙嗪、鹽酸萬古霉素等；一些中藥（如丹參、人參、當(dāng)歸、銀杏等）或食物（如葡萄柚、芒果、大蒜、生姜、洋蔥、海帶、花菜、甘藍(lán)、胡蘿卜等）也可增強(qiáng)或減弱華法林的抗凝作用，在用藥過程中也需予以注意。小貼士：華法林的用藥監(jiān)測與用藥量使用華法林，目標(biāo)INR依病情而定，一般為2.0～3.0，使用前監(jiān)測1次INR；服用第3天監(jiān)測1次；如果此時(shí)INR在1.5以下,每天應(yīng)增加1/4片，如果INR與基礎(chǔ)水平變化不大，每天可以增加1/2片，如果INR未達(dá)標(biāo)但在1.5以上,可以暫時(shí)不增加劑量。服藥第7天監(jiān)測1次；然后改為每周監(jiān)測1次，直到第4周；在INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后(連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍內(nèi))，就每4周檢查1次，INR如果遇到某次過高或過低，應(yīng)根據(jù)INR值和華法林劑量調(diào)整情況來確定下次觀察INR的時(shí)間。最后將華法林穩(wěn)定在某一個(gè)量，堅(jiān)持服用5個(gè)月。2凝血酶間接抑制劑抗凝機(jī)制：通過與抗凝血酶（AT-Ⅲ）的相互作用間接抑制Ⅹa、Ⅱa因子的活性，發(fā)揮抗凝作用。預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病代表藥物：肝素鈣，低分子肝素鈣1.肝素鈣用法用量：深部皮下注射：①一般用量：首次給藥5000～10000U，以后每8小時(shí)注射8000～10000U或每12小時(shí)注射15000～20000U，每天總量約30000～40000U。也有如下用法：首次給藥5000～10000U，以后每8～12小時(shí)注射。每天總量約12500～40000U。每天總量如控制在12500U，一般不需測APTT，量大時(shí)需用APTT監(jiān)測。②預(yù)防高?；颊哐ㄐ纬桑ǘ酁榉乐垢共渴中g(shù)后的深部靜脈血栓）：手術(shù)前2h先給藥5000U，以后每隔8～12小時(shí)給藥5000U，共7天；靜脈注射：每次給藥5000～10000U，每4～6小時(shí)1次，或按體重每4小時(shí)給藥100U/kg，用氯化鈉注射劑稀釋。靜脈滴注：每天給藥20000～40000U，加入1000ml氯化鈉注射劑中持續(xù)滴注，但滴注前應(yīng)先靜脈注射5000U作為首次劑量；兒童用藥：靜脈注射按體重首次給藥50U/kg，以后每4小時(shí)給藥50～100U；靜脈滴注：按體重首次給藥50U/kg，以后每天按體表面積20000U/m給藥，加入氯化鈉注射劑中緩慢滴注。使用注意：本品不可肌肉注射給藥；肝腎功能不全、出血性器質(zhì)性病變、視網(wǎng)膜血管疾患、服用抗凝血藥者、孕婦及產(chǎn)后婦女慎用應(yīng)慎用；對(duì)本品過敏者、有出血傾向及凝血機(jī)制障礙者禁用；肝素代謝迅速，輕微過量停用即可，嚴(yán)重過量應(yīng)用硫酸魚精蛋白緩慢靜注予以中和，通常1mg魚精蛋白能中和100單位肝素，如果肝素注射后已超過30分鐘，魚精蛋白用量需減半。2.低分子肝素鈣用法用量：治療深部靜脈血栓形成：用藥劑量為每次85IU/kg，每日2次皮下注射，間隔12小時(shí)。可依據(jù)患者的體重范圍，按0.1ml/10kg的劑量每12小時(shí)注射一次.對(duì)體重大于100kg或低于40kg的患者，估計(jì)用量比較困難，可能出現(xiàn)低分子肝素用量不足或出血癥狀，對(duì)這些患者應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)臨床觀察。使用注意：①不能用于肌肉注射，一般選擇深部皮下注射，通常的注射部位是腹壁前外側(cè)皮下脂肪層內(nèi)，左右交替。針頭應(yīng)垂直而不是斜著進(jìn)入捏起的皮膚皺折。應(yīng)用拇指和食指捏住皮膚皺折直到注射完成，注射的整個(gè)過程應(yīng)注意避免針頭外帶有藥液和藥液外漏，注射完畢迅速拔針，用干棉球按住穿刺點(diǎn)5min以上，注射部位禁止熱敷。②在血液透析中預(yù)防血凝塊形成，每次血透開始時(shí)應(yīng)從動(dòng)脈端給予單一劑量低分子肝素鈣。③慎用于有過敏史者、有出血傾向及凝血機(jī)制障礙者（包括胃及十二指腸潰瘍、中風(fēng)、嚴(yán)重肝腎疾患、嚴(yán)重高血壓、視網(wǎng)膜血管性病變）、妊娠婦女等。④與非甾體類抗炎藥、水楊酸類藥、口服抗凝藥、影響血小板功能的藥物和血漿增容劑（右旋糖酐）等藥物同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)注意觀察，因這些藥物能增加出血危險(xiǎn)性。出現(xiàn)過量情況時(shí)，可用注射鹽酸魚精蛋白或硫酸魚精蛋白中和，1mg魚精蛋可中和100單位肝素。⑤治療期間，注意定期檢測活化的部分凝血活酶時(shí)間（ATPP）、血小板計(jì)數(shù)等指標(biāo)。⑥注意觀察大小便的顏色，有無牙齦出血、皮膚出血點(diǎn)、瘀斑等現(xiàn)象。對(duì)有胃腸道出血史、肝腎功能不全、高血壓、高齡、腦卒中史等高危人群尤其應(yīng)注意。一旦發(fā)現(xiàn)出血現(xiàn)象應(yīng)立即停藥。⑦低分子肝素同肝素相比，可皮下注射，不需持續(xù)靜脈滴注，生物利用度高達(dá)90%，半衰期較長，為3～5h，血小板減少癥發(fā)生率較低（約0.1%），不良反應(yīng)小，一般不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測凝血指標(biāo)。上述藥物屬于傳統(tǒng)抗凝藥傳統(tǒng)抗凝藥物起效慢、監(jiān)測繁瑣、有易出血等不良反應(yīng)。盡管如此，因其價(jià)格低廉，適應(yīng)證更為廣泛，拮抗劑更為廉價(jià)易得，有明確化驗(yàn)指標(biāo)可以反映和監(jiān)測其效果，所以目前臨床仍廣泛使用。但到目前為止，新一代藥物還不能完全取代華法林。對(duì)于中、重度二尖瓣狹窄，機(jī)械瓣換瓣術(shù)后，新藥效果不如華法林，華法林仍然是不二的選擇。嚴(yán)重腎功能不全，尤其透析/血濾患者，華法林也是唯一可以使用的口服抗凝藥物。3凝血酶直接抑制劑抗凝機(jī)制：通過抑制凝血酶，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，阻斷凝血瀑布的最后步驟及血栓形成，其中單價(jià)凝血酶抑制劑（達(dá)比加群酯，阿加曲班）可直接抑制凝血酶，二價(jià)凝血酶抑制劑（比伐盧定、重組水蛭素）直接抑制凝血酶的同時(shí)，還可以將凝血酶和纖維蛋白分離而達(dá)到抗凝作用。用于房顫卒中預(yù)防，急性冠脈綜合征、VTE的治療和預(yù)防(包括原發(fā)性和繼發(fā)性)。代表藥物：達(dá)比加群酯，阿加曲班、比伐盧定、重組水蛭素（來匹盧定）。1.達(dá)比加群酯用法用量：用水送服，餐時(shí)或餐后服用均可。請(qǐng)勿打開膠囊。成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。使用注意：達(dá)比加群酯可提供有效的、可預(yù)測的、穩(wěn)定的抗凝效果，同時(shí)較少發(fā)生藥物相互作用，亦無藥物食物相互作用，無需常規(guī)進(jìn)行凝血功能監(jiān)測或劑量調(diào)整。允許一日一次給藥，應(yīng)維持終生治療。從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為本品治療，應(yīng)停用維生素K拮抗劑，當(dāng)INR（凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）<2.0時(shí)，可立即給予本品治療。重度腎功能受損患者、顯著的活動(dòng)性出血或有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的病變或狀況者禁用。2.阿加曲班用法用量：通常對(duì)成人在開始的2日內(nèi)1日6支（阿加曲班60mg）以適當(dāng)量的輸液稀釋，經(jīng)24小時(shí)持續(xù)靜脈滴注，其后的5日中1日2支（阿加曲班20mg），以適當(dāng)量的輸液稀釋，每日早晚各1次，每次1支（阿加曲班10mg），1次以3小時(shí)靜脈滴注。可根據(jù)年齡、癥狀適當(dāng)增減。使用注意：①有出血可能的患者如消化道潰瘍、內(nèi)臟腫瘤、消化道憩室炎、大腸炎、亞急性感染性心內(nèi)膜炎、有腦出血既往史的患者、血小板減少的患者、重癥高血壓病和嚴(yán)重糖尿病患者及正在使用抗凝劑、具有抑制血小板聚集作用的抑制劑、溶栓劑或有降低血纖維蛋白原作用的酶抑制劑的患者和嚴(yán)重肝功能障礙患者慎用。②血友病患者、顱內(nèi)出血患者、血小板減少性紫癜患者、出血性腦梗塞患者、腦梗塞患者、嚴(yán)重意識(shí)障礙患者、對(duì)本品成分過敏的患者以及存在其他凝血障礙的孕產(chǎn)婦等特殊人群需要禁止使用阿加曲班。③應(yīng)用本品過程中，應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行出凝血功能的監(jiān)測、CT檢查及充分臨床觀察，有出血時(shí)，應(yīng)立即終止給藥；在必須與抗凝劑、血小板聚集抑制劑、溶栓劑等合用時(shí)，需十分謹(jǐn)慎，注意減少劑量，并進(jìn)行嚴(yán)密的臨床監(jiān)測（出血癥狀）。阿加曲班注射液與抗凝劑（如肝素、華法令）、抑制血小板凝集作用的藥物（如阿斯匹林、奧扎格雷鈉等）、血栓溶解劑（如尿激酶、鏈激酶等）及降低纖維蛋白原作用的巴曲酶等并使用時(shí),可引起出血傾向增加，應(yīng)注意減量。3.水蛭素類似物來匹盧定和比伐盧定比伐蘆定用法用量：靜脈注射和靜脈滴注，推薦使用劑量：進(jìn)行PCI前靜脈注射0.75mg/kg，然后立即靜脈滴注1.75mg/kg/h至手術(shù)完畢（不超過4小時(shí)）。靜脈注射5分鐘后，需監(jiān)測活化凝血時(shí)間（ACT），如果需要，再靜脈注射0.3mg/kg劑量。4小時(shí)后如有必要再以低劑量0.2mg/kg/h滴注不超過20小時(shí)。若出現(xiàn)Replace-2臨床試驗(yàn)（見臨床試驗(yàn)項(xiàng)）所列情況，可與糖蛋白IIb/IIIa抑制劑（GPI）合用。對(duì)于患有HIT/HITTS的患者行PCI時(shí)，先靜脈注射0.75mg/kg，然后在行PCI期間靜脈滴注1.75mg/kg/h。建議比伐蘆定與阿司匹林（每天300-325mg）合用。使用注意：①比伐蘆定不能用于肌肉注射。②出血：不明原因的紅細(xì)胞容積、血紅蛋白或血壓下降提示可能有出血，如果出現(xiàn)出血或懷疑出血應(yīng)停止給藥。目前尚沒有比伐蘆定解毒藥物，但其作用會(huì)很快消失（T1/2為35-40min）。③過敏：病人若患有蕁麻疹、全身性蕁麻疹、胸悶、氣喘、低血壓和過敏反應(yīng)需提前告知，接受γ射線近距離治療的患者使用比伐蘆定時(shí)有增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，甚至?xí)?dǎo)致死亡。④腎功損傷的患者應(yīng)監(jiān)測ACT。孕婦及哺乳期婦女慎用，下述病人禁止使用：對(duì)比伐蘆定或水蛭素過敏的病人。活動(dòng)性出血病人。來匹盧定用法用量：肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥和血栓栓塞相關(guān)疾病。成人初始劑量：0.4mg/kg，在15-20秒緩慢靜注；維持劑量：每小時(shí)0.15mg/kg持續(xù)靜滴；根據(jù)患者反應(yīng)，一般可持續(xù)2-10天，如果需要的話可持續(xù)更長時(shí)間。最大初始劑量為44mg，最大輸注劑量為16.5mg/h。監(jiān)測部分凝血活酶時(shí)間（APTT），根據(jù)APTT調(diào)整劑量（使APTT延長1.5～2.5倍）。使用注意：①腎功能不全的患者應(yīng)減量，避免用于透析患者。②對(duì)水蛭素過敏的患者禁用。哺乳期禁用。③避免肌內(nèi)注射，因?yàn)榭赡芤鹁植康难[。④近期有大血管穿刺或器官活檢、新近的腦血管意外、近期有腦手術(shù)或其他椎管內(nèi)手術(shù)、未控制的嚴(yán)重高血壓、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、晚期腎損害、近期重大手術(shù)、新近的顱內(nèi)、消化道、眼內(nèi)或肺大出血慎用或不用。⑤與溶栓藥物（如鏈激酶，阿替普酶等）、口服抗凝血藥物（如香豆素衍生物）或影響血小板的藥物合用，可增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。4Xa因子抑制劑：抗凝機(jī)制：活化因子Xa為一種絲氨酸蛋白酶，在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的處于內(nèi)外源凝血交匯地位,Xa因子抑制劑使凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑中斷，按是否依賴于AT-Ⅲ因子可分為間接與直接抑制劑。間接Ⅹa因子抑制劑需要AT-Ⅲ因子作為輔助因子，不能抑制凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的Ⅹa因子；直接Ⅹa因子抑制劑直接作用于Ⅹa因子分子的活性中心，既抑制血漿中游離的Ⅹa因子，也能抑制被凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的Ⅹa因子發(fā)揮抗凝作用。代表藥物：利伐沙班、阿哌沙班、磺達(dá)肝葵鈉、艾卓肝素1.利伐沙班全球第一個(gè)口服直接Ⅹa因子抑制劑，用于選擇性髖部或膝全替換手術(shù)病人靜脈栓塞的預(yù)防，又用于降低心律失?；颊叩闹酗L(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。用法用量：推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時(shí)間應(yīng)在手術(shù)后6～10小時(shí)之間。對(duì)于接受髖關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為35天；對(duì)于接受膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為12天。如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每日服藥一次。急性DVT的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次，之后維持治療及降低DVT復(fù)發(fā)PE風(fēng)險(xiǎn)的劑量是20mg每日一次。使用注意：禁用于對(duì)利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者、有臨床明顯活動(dòng)性出血的患者、具有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者、孕婦及哺乳期婦女。推薦在整個(gè)抗凝治療過程中密切觀察，提前停用利伐沙班將使血栓栓塞時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)升高，另外建議在出血風(fēng)險(xiǎn)較高的情況下謹(jǐn)慎使用，如果發(fā)生嚴(yán)重出血，必須停用利伐沙班。急性肺栓塞患者不推薦應(yīng)用。2.阿哌沙班用法用量：推薦劑量為每次2.5mg，每日兩次口服，以水送服，不受進(jìn)餐影響。首次服藥時(shí)間應(yīng)在手術(shù)后12～24小時(shí)之間。在這個(gè)時(shí)間窗里決定服藥具體時(shí)間時(shí)，醫(yī)生需同時(shí)考慮早期抗凝預(yù)防VTE的潛在益處和手術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者：推薦療程為32到38天；對(duì)于接受膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者：推薦療程為10到14天。使用注意：給予固定口服劑量的阿哌沙班與傳統(tǒng)的低相對(duì)分子質(zhì)量肝素及華法林治療相比,有相似的療效和安全性,而不必進(jìn)行抗凝活性監(jiān)測。對(duì)活性成份或片劑中任何輔料過敏；有臨床明顯活動(dòng)性出血；伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病禁用。對(duì)服用阿哌沙班的患者，要嚴(yán)密監(jiān)測出血征象。阿哌沙班應(yīng)慎用于伴有以下出血風(fēng)險(xiǎn)的患者：先天性或獲得性出血疾病；活動(dòng)性胃腸道潰瘍疾??；細(xì)菌性心內(nèi)膜炎；血小板減少癥；血小板功能異常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血壓；近期接受腦、脊柱或眼科手術(shù)。如果發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)停用阿哌沙班。3.磺達(dá)肝葵鈉Ⅹa選擇性抑制劑，其抗凝活性是抗凝血酶AT-Ⅲ介導(dǎo)的對(duì)因子Xa選擇性抑制的結(jié)果。用法用量：進(jìn)行重大骨科手術(shù)的患者：本品推薦劑量為每日1次2.5mg，術(shù)后皮下注射給藥。初始劑量應(yīng)在手術(shù)結(jié)束后6小時(shí)給予，并且需在確認(rèn)已止血的情況下。使用注意：已知對(duì)磺達(dá)肝癸鈉或本品中任何賦形劑成分過敏者、具有臨床意義的活動(dòng)性出血、急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、肌酐清除率<20mL/min的嚴(yán)重腎臟損害禁用。本品僅用于皮下注射。不能肌肉內(nèi)注射。應(yīng)慎用于出血危險(xiǎn)性增高的患者，如那些先天的或獲得性的出血性疾病患者。不應(yīng)與能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物如纖溶藥物、肝素、類肝素藥物或者低分子肝素等同用。參考資料：[1]吳宣.新型口服抗凝藥達(dá)比加群酯治療老年非瓣膜性房顫患者的療效和安全性研究[J].中國醫(yī)藥科學(xué),2019,9(12):35-37+59.[2]張廣求,張美祥,王樹平.新型口服抗凝藥物適應(yīng)證及指南推薦意見[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2018,26(09):1-5.[3]任小嬋,羅選娟,楊歡,姚紅,劉小婷,王小闖.新型口服抗凝藥的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中華全科醫(yī)學(xué),2018,16(04):615-619+666.[4]尤國皎,都麗萍,陳躍鑫,梅丹.我國已上市新型抗凝藥物的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].臨床藥物治療雜志,2017,15(01):1-7.

要想了解甲亢患者術(shù)前的準(zhǔn)備措施，首先要知道甲狀腺是如何合成和分泌的。碘和甲狀腺球蛋白是TH合成的必需原料。甲狀腺過氧化物酶（thyroidperoxidase，TPO）是TH合成的關(guān)鍵酶。甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞是合成和分泌TH的功能單位，并受腺垂體促甲狀腺激素（TSH）的調(diào)控。甲狀腺的合成大致包括四個(gè)步驟，即聚碘、碘的活化、酪氨酸的碘化與碘化酪氨酸的縮合。①聚碘：生理情況下，甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞內(nèi)碘離子的濃度約為血碘離子濃度的30倍，因此，濾泡上皮細(xì)胞攝取碘的過程是逆電-化學(xué)梯度進(jìn)行的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，稱為碘捕獲。碘捕獲屬于繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，是由位于濾泡上皮細(xì)胞基底膜的鈉-碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的。依賴鈉泵活動(dòng)所提供的勢能，NIS能以1碘離子：2鈉離子的比例和同向轉(zhuǎn)運(yùn)的方式將「轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)細(xì)胞內(nèi)，然后在細(xì)胞頂端膜的碘轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白幫助下轉(zhuǎn)運(yùn)入濾泡腔中。鈉泵抑制劑，如哇巴因（ouabain）能抑制NIS活動(dòng)，使甲狀腺聚碘功能出現(xiàn)障礙。高氯酸根離子（、硫氰酸根離子、硝酸根離子等可以與碘離子競爭NIS，因此也能抑制聚碘。頂端膜的碘轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如Pendrin蛋白基因發(fā)生突變，影響碘轉(zhuǎn)運(yùn)可致TH合成障礙。在臨床上，常用放射碘示蹤法檢查甲狀腺的聚碘能力及其功能狀態(tài)，甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，攝取碘的能力增強(qiáng)，功能減退時(shí)則相反。②碘的活化：濾泡上皮細(xì)胞頂端膜微絨毛與濾泡腔的交界處富含過氧化物酶（TPO），是碘活化的部位。在H202存在的條件下，細(xì)胞內(nèi)聚集的無機(jī)碘在TPO的作用下，被活化為有機(jī)碘。如果TPO生成障礙，影響碘的活化，TH的合成發(fā)生障礙，可引起甲狀腺腫或甲狀腺功能減退。③酪氨酸的碘化：酪氨酸的碘化（iodination）是TG分子上酪氨酸殘基苯環(huán)上的氫在TPO催化下被活化碘取代的過程。如果只取代苯環(huán)3位上的H+，則生成一碘酪氨酸（monoiodotyrosine，MIT）；如果取代苯環(huán)3，5位上的H+，則生成二碘酪氨酸（diodotyrosine，DIT）。④縮合：縮合是在TPO催化下，同一TG分子內(nèi)的MIT和DIT分別雙雙耦聯(lián)成T3和（或）T4。至于甲狀腺的分泌，人體每天產(chǎn)生80~100ug/d的T4（全部由甲狀腺產(chǎn)生），20~30ug/d的T3（由甲狀腺產(chǎn)生的T3，只有20%，其他80%的T3是由外周組織的T4轉(zhuǎn)換而來），TH合成后一般以膠質(zhì)的形式儲(chǔ)存于甲狀腺的濾泡腔內(nèi)，儲(chǔ)備量可保證機(jī)體長達(dá)50~120天的代謝需求。因此，在臨床應(yīng)用抗甲狀腺類藥物治療甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，需要較長時(shí)間用藥才能奏效。TH的分泌受TSH的控制。在TSH作用下，甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞頂端膜微絨毛伸出偽足，以吞飲的方式將含TG的膠質(zhì)滴攝入細(xì)胞內(nèi)。膠質(zhì)滴隨即與溶酶體融合形成吞噬體，在溶酶體蛋白酶的作用下，水解TG分子上的肽鍵，釋放出游離的T3、T4以及MIT和DIT等。進(jìn)入胞質(zhì)內(nèi)的MIT和DIT在脫碘酶的作用下迅速脫碘，脫下的碘大部分能被重復(fù)利用。進(jìn)入胞質(zhì)內(nèi)的T3、T4由于對(duì)濾泡上皮細(xì)胞內(nèi)的脫碘酶不敏感，可以迅速由細(xì)胞底部分泌進(jìn)入循環(huán)血液。在了解了甲狀腺激素的合成和分解后，就不難理解甲亢患者術(shù)前的準(zhǔn)備措施了，甲亢患者因甲狀腺激素分泌釋放過多，因此為了避免甲亢病人在基礎(chǔ)代謝率高亢的情況下進(jìn)行手術(shù)的危險(xiǎn)，術(shù)前應(yīng)采取充分而完善的準(zhǔn)備以保證手術(shù)順利進(jìn)行和預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。其中主要是藥物準(zhǔn)備。（1）抗甲狀腺藥物加碘劑：可先用硫脲類藥物，待甲亢癥狀得到基本控制后，即改服2周碘劑，再進(jìn)行手術(shù)。由于硫脲類藥物能使甲狀腺腫大和動(dòng)脈性充血，手術(shù)時(shí)極易發(fā)生出血，增加了手術(shù)的困難和危險(xiǎn)，因此，服用硫脲類藥物后必須加用碘劑2周待甲狀腺縮小變硬，血管數(shù)減少后手術(shù)。此法安全可靠，但準(zhǔn)備時(shí)間較長。（2）單用碘劑：適合癥狀不重，以及繼發(fā)性甲亢和高功能腺瘤病人。開始即用碘劑，2~3周后甲亢癥狀得到基本控制（病人情緒穩(wěn)定，睡眠良好，體重增加，脈率<90次/分以下，基礎(chǔ)代謝率<+20%），便可進(jìn)行手術(shù)。但少數(shù)病人，服用碘劑2周后，癥狀減輕不明顯，此時(shí)，可在繼續(xù)服用碘劑的同時(shí)，加用硫氧嘧啶類藥物，直至癥狀基本控制，停用硫氧嘧啶類藥物后，繼續(xù)單獨(dú)服用碘劑1~2周，再進(jìn)行手術(shù)。碘劑的作用在于抑制蛋白水解酶，減少甲狀腺球蛋白的分解，從而抑制甲狀腺素的釋放，碘劑還能減少甲狀腺的血流量，使腺體充血減少，因而縮小變硬。常用的碘劑是復(fù)方碘化鉀溶液，每日3次；從3滴開始，以后逐日每次增加一滴，至每次16滴為止，然后維持此劑量，以兩周為宜。但由于碘劑只抑制甲狀腺素釋放，而不抑制其合成，因此一旦停服碘劑后，貯存于甲狀腺濾泡內(nèi)的甲狀腺球蛋白大量分解，甲亢癥狀苛重新出現(xiàn)，甚至比原來更為嚴(yán)重。因此，凡不準(zhǔn)備施行手術(shù)者，不要服用碘劑。（3）普萘洛爾：對(duì)于常規(guī)應(yīng)用碘劑或合并應(yīng)用硫氧嘧啶類藥物不能耐受或無效者，有主張單用普萘洛爾或與碘劑合用作術(shù)前準(zhǔn)備。此外，術(shù)前不用阿托品，以免引起心動(dòng)過速。