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戴耕武主任醫(yī)師 四川省人民醫(yī)院 皮膚病研究所·皮膚外科 一、瘢痕發(fā)病機制研究進展創(chuàng)傷修復(fù)和瘢痕形成與許多細胞的功能活動有關(guān)，這些細胞包括成纖維細胞、單核-巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、肥大細胞、淋巴細胞等，統(tǒng)稱為修復(fù)細胞。其中成纖維細胞是主要的修復(fù)細胞，在創(chuàng)傷愈合和瘢痕形成過程中起決定性作用。成纖維細胞在瘢痕組織中的作用可能是其發(fā)生某種變異，造成膠原纖維的大量合成和瘢痕組織的收縮。也可能是由于創(chuàng)面愈合局部TGF-β1對成纖維細胞功能的影響導(dǎo)致瘢痕的形成。瘢痕疙瘩的形成與肥大細胞（MC）和成纖維細胞（FB）相互作用有關(guān)。在瘢痕疙瘩組織中肥大細胞MC的數(shù)量和體積均較正常皮膚增多、增大。某些刺激因素，如癤腫、毛囊炎、皮膚損傷等能激活MC，而活化的MC可分泌組胺，刺激FB的增殖和膠原合成，也可以抑制賴氨酸氧化酶活性使膠原連接異常，可溶性膠原增多。除此之外，MC還可產(chǎn)生過氧化物、白三烯、前列腺素、肝素、炎性因子等，引起局部水腫或血管舒張及白細胞浸潤。MC和FB相互作用導(dǎo)致瘢痕疙瘩的形成。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，多種內(nèi)源性細胞生長因子在瘢痕增生過程中起著重要作用。包括轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β，血小板衍化生長因子PDGF,表皮細胞生長因子EGF,成纖維細胞生長因子FGF,腫瘤壞死因子TNF-a等。在眾多的生長因子中，TGF-β1在瘢痕形成中的作用尤為突出，。在成纖維細胞中，TGF-β刺激成纖維細胞細胞外基質(zhì)蛋白的合成和沉積，同時抑制膠原酶的產(chǎn)生，并增加膠原酶抑制劑的產(chǎn)生。研究證實：增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中成纖維細胞在細胞增殖和膠原合成方面對TGF-β的反應(yīng)不同，瘢痕疙瘩對TGF-β3的敏感性明顯增加，而增生性瘢痕與正常皮膚無明顯不同，這可能與細胞表面受體的數(shù)量、親和力及受體亞型不同有關(guān)。而PDGF能增加創(chuàng)面成纖維細胞和炎性細胞的浸潤，以及膠原和肉芽組織的產(chǎn)生，但如果作用過度，則會導(dǎo)致瘢痕過度形成。在體外，F(xiàn)GF能通過對Ⅰ型前膠原基因表達的下行調(diào)節(jié)作用抑制瘢痕疙瘩和正常成纖維細胞的膠原合成。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-a對人皮膚成纖維細胞的增殖有明顯的促進作用，并促進Ⅰ、Ⅲ型膠原和聚胺多糖的合成，且能直接抑制纖維粘連蛋白的產(chǎn)生和增加成纖維細胞內(nèi)膠原酶和蛋白聚糖酶的活性，因此，TNF-a的缺乏可能會導(dǎo)致膠原的過度沉積，形成瘢痕。由于瘢痕疙瘩具有瘤樣增生和侵襲性生長的特點，因此眾多國內(nèi)外學(xué)者對其細胞凋亡方面進行了研究。研究發(fā)現(xiàn)，與正常瘢痕相比，瘢痕疙瘩組織中有64種誘導(dǎo)細胞凋亡的相關(guān)基因表達明顯下降，同時P53、Bcl-2表達增強，F(xiàn)as基因移位突變，c-jun、c-fos轉(zhuǎn)錄和翻譯水平增加，從而引起細胞的凋亡障礙，瘢痕疙瘩呈現(xiàn)出侵襲性生長的特點。二、胎兒皮膚創(chuàng)傷無瘢痕愈合研究進展1971年，Burrington發(fā)現(xiàn)妊娠中期的胎兒創(chuàng)傷后沒有瘢痕形成，并提出“無瘢痕愈合”的概念，由此引發(fā)了國內(nèi)外眾多學(xué)者對無瘢痕愈合機制的研究。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，胎兒無瘢痕愈合的主要特征包括：1.胎兒創(chuàng)面愈合過程中缺乏急性炎癥反應(yīng)；2.胎兒創(chuàng)面成纖維細胞具有較強的游走性；3.傷口基質(zhì)含有高濃度的透明質(zhì)酸（hyaluronic acid,HA），且能維持較長的時間，這使得其細胞外基質(zhì)（ECM）隨形性好、流動性大，有利于成纖維細胞的增殖、游走和保持逆向分化；4.胎兒創(chuàng)面Ⅲ/Ⅰ型膠原的比例較成人高，愈合后膠原纖維呈正常網(wǎng)狀排列；5.胎兒創(chuàng)面愈合過程中TGF-β和bFGF等生長因子低表達。與成年動物不同，胎兒的皮膚創(chuàng)傷愈合具有無明顯急性炎癥、上皮化迅速、細胞增生迅速、細胞外基質(zhì)沉積迅速有序、TGF-β、bFGF表達少等生物學(xué)特性。一般認為胎兒的無瘢痕愈合與其所處的環(huán)境有關(guān)。首先，羊水富含生長因子和細胞外基質(zhì)，如HA，F(xiàn)n等，這些都是創(chuàng)面愈合過程中重要的調(diào)節(jié)因子。其次，胎兒皮膚組織氧張力較低，胎血清含大量胰島素樣生長因子-Ⅱ和透明質(zhì)酸刺激因子。然而，F(xiàn)erguson的負鼠創(chuàng)傷模型、以及Ihara、Martin等的研究證實，無瘢痕愈合與胎兒所處的環(huán)境無關(guān)，而與胎兒皮膚特有的性質(zhì)有關(guān)。成纖維細胞是膠原纖維的產(chǎn)生者和創(chuàng)面愈合與組織修復(fù)的主要效應(yīng)細胞，因此被認為是無瘢痕愈合的關(guān)鍵點之一。在胎兒創(chuàng)面上，成纖維細胞以正常皮膚中排列的方式沉積于基質(zhì)，胎兒成纖維細胞可自主地調(diào)節(jié)其功能。胎兒的成纖維細胞有其自己的內(nèi)在特點，能耐受低血清生長、無接觸性抑制現(xiàn)象，其游走的能力也比成年的成纖維細胞強，胎兒創(chuàng)面在傷后3～5天即能見到成纖維細胞，而成年創(chuàng)面一般7天后才會有成纖維細胞出現(xiàn)。且胎兒成纖維細胞能分泌“游走刺激因子”（Migration stimulating activity factor, MSF），但在成年創(chuàng)面的滲液中MSF的陽性率也高達89.3%，說明胎兒成纖維細胞游走能力的加強可能是MSF與其他因子的共同作用所致。隨著胎齡的增大，胎兒的成纖維細胞收縮能力增加，而傷口的過度收縮會導(dǎo)致瘢痕。胎兒皮膚的膠原含量低于成年皮膚的含量，實驗證明胚胎皮膚的膠原和非膠原蛋白合成的增加速度較成年對照組高10倍，隨著胎齡的增加，膠原的含量及膠原分布的密度也持續(xù)增加。胎兒皮膚中Ⅰ、Ⅲ型膠原含量也與成年不同，胎兒早期皮膚以Ⅲ型膠原為主，隨著胎齡的增長，Ⅰ型膠原逐漸增多，Ⅰ/Ⅲ型膠原的比率也逐漸增高。而在成人的瘢痕愈合時，尤其是異常瘢痕形成時，往往伴有Ⅰ/Ⅲ型膠原比率的增高。且胎兒創(chuàng)面愈合后膠原纖維呈正常的網(wǎng)狀排列，而瘢痕愈合的膠原排列紊亂，但其機制目前仍不清楚。胎兒的無瘢痕愈合中HA含量始終保持一個較高的水平，而成人傷后第7天HA水平下降至零，并且成纖維細胞HA受體密度大于成年成纖維細胞。近年來還發(fā)現(xiàn)胚胎傷后透明質(zhì)酸刺激因子（HASA）的含量變化與HA變化呈平行關(guān)系。HASA的持續(xù)存在可不斷刺激新的HA合成，而高水平的HA有利于成纖維細胞的增殖、游走及保持逆向分化特征。無瘢痕愈合是組織修復(fù)的最理想結(jié)果，為瘢痕的防治展示了美好的前景。特別感謝內(nèi)容來源：《皮膚外科學(xué)》（第二版）楊蓉婭、戴耕武、潘寧主編2020年12月30日
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