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史憲杰主任醫(yī)師 中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院 肝膽胰外科 醫(yī)學(xué)顧事2022-5-2314:55中華醫(yī)學(xué)會理事神經(jīng)外科教授SEPSIS頭條@醫(yī)學(xué)前事cencic)日名香癥電老死LECOSS的首要原因，在所有引起居民死亡的病因中膿毒癥排在第10位。早期對膿毒癥發(fā)病機(jī)制的研究認(rèn)為，失控的、持續(xù)放大的全身性炎癥反應(yīng)(SIRS)是引起膿毒癥患者死亡的主要原因但隨著支持治療手段的提高，絕大部分患者能夠度過嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)階段即免疫亢進(jìn)期，進(jìn)入更加復(fù)雜的免疫抑制(麻痹)期。近年來對死亡的膿毒癥患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，膿毒癥后期表現(xiàn)為嚴(yán)重的免疫麻痹，且持續(xù)數(shù)天甚至數(shù)周。免疫麻痹導(dǎo)致后期出現(xiàn)繼發(fā)性感染，大部分感染的病原體是多種耐藥的細(xì)菌或真菌，無法控制的感染最終導(dǎo)致患者死亡。盡管早期液體復(fù)蘇、感染灶的及時清除、抗生素的早期使用及器官功能支持的“集擊化法療”旦晚青疾法療的其不伯映青癥的病死率仍居高不下。因此，不斷探討和研究新的治療方法和理念迫在眉睫。近年來已經(jīng)認(rèn)識到免疫麻痹是嚴(yán)重膿毒癥患者死亡的主要原因，近期有多項研究證實免疫增強(qiáng)(刺激)治療能夠改善膿毒癥患者的病情和提高生存率。1膿毒癥免疫功能紊亂的傳統(tǒng)認(rèn)識當(dāng)病原微生物突破皮膚、黏膜等入侵到人體后，機(jī)體快速啟動非特異性(固有)免疫系統(tǒng)識別和清除致病微生物。固有免疫反應(yīng)不僅是機(jī)體抵御外界微生物感染的第一道防線，其在誘導(dǎo)和激活獲得性免疫中也發(fā)揮著重要作用。宿主細(xì)胞通過表達(dá)幾類病原模式識別受體(PRRS來識別病原體的保守結(jié)構(gòu)即病原相關(guān)分子模式(PAMPS。常見的PAMP包括脂多糖、肽聚糖、鞭毛蛋白及微生物的核酸分子等。PRRs主要包括定位于炎癥細(xì)胞膜和內(nèi)體膜上的Toll樣受體(TLRS和C型凝集素受體(CLRS、胞漿內(nèi)的NOD樣受體(NLRS、視黃酸誘導(dǎo)基因I解旋酶(RIG-I)樣受體(RLRS和HIN200蛋白等。除識別PAMPS外，這些受體同時也可以識別由于組織損傷和細(xì)胞死亡而釋放的內(nèi)源性物質(zhì)如熱休克蛋白、DNA和RNA片段等內(nèi)源性的危險信號。PAMP被PRRsR別后啟動下游的NF-KB信號通路，引起炎癥介質(zhì)的生成并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。適度的炎癥反應(yīng)有利于病原體的清除;但如果NF-KB信號通路持續(xù)激活，則引起炎癥介質(zhì)“瀑布樣”的釋放，過度的炎癥反應(yīng)對機(jī)體造成不利的影響，導(dǎo)致組織和器官功能的損傷。過去的研究認(rèn)為炎癥介質(zhì)的過量生成是膿毒癥發(fā)病的主要病理過程。動物實驗和臨床研究均證實炎癥介質(zhì)TNF-a和IL-1B等在膿毒癥的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要的作用。而且有較多的動物實驗也證實抗炎癥治療、拮抗內(nèi)毒素的治療能夠改善膿毒癥小鼠的預(yù)后。但隨后以“免疫亢進(jìn)”為理論基礎(chǔ)的，一系列(約25項)炎癥介質(zhì)(TNF-a和IL-1B等)單克隆抗體的臨床實驗，均發(fā)現(xiàn)“免疫抑制”治療不能改善膿毒癥患者的預(yù)后。近期被寄予厚望的阻斷LPS與MD2-TLR較體結(jié)合的拮抗劑(EritoranNCT00334828治療膿毒癥的臨床研究也以失敗而告終。所有這些臨床研究的失敗促使我們要重新認(rèn)識免疫亢進(jìn)對膿毒癥患者死亡的影響以及膿毒癥患者的免疫狀態(tài)。2膿毒癥免疫功能紊亂的再認(rèn)識近年來臨床研究和膿毒癥患者的尸檢發(fā)現(xiàn)免疫麻痹是膿毒癥患者死亡的主要原因。隨著支持治療手段的提高，絕大部分患者能夠度過免疫亢進(jìn)期，進(jìn)入更加復(fù)雜的免疫麻痹期]6-7]。Ertel等發(fā)現(xiàn)用LPS刺激膿毒癥和非膿毒癥患者的靜脈血后，與非膿毒癥患者相比膿毒癥患者分泌的炎癥介質(zhì)TNF-a、IL-1B和IL-6量減少10%~20%。Sinistro等也發(fā)現(xiàn)與其他患者相比，膿毒癥患者外周血僅有5%的單核細(xì)胞功能正常。這些研究結(jié)果告訴我們機(jī)體在受到嚴(yán)重的感染后炎癥反應(yīng)和抗炎癥反應(yīng)均參與了膿毒癥的發(fā)病，膿毒癥后期抗炎癥反應(yīng)占明顯的優(yōu)勢、炎癥細(xì)胞功能失調(diào)，機(jī)體處于免疫麻痹狀態(tài)。另外，有研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病的患者使用TNF-a拮抗劑治療后膿毒癥的發(fā)病率和病死率明顯增加。2011年Boomer等:在Lancet雜志發(fā)表了膿毒癥患者的尸檢報告，發(fā)現(xiàn)膿毒癥死亡的患者均表現(xiàn)為嚴(yán)重的免疫抑制。與ICU非膿毒癥患者相比，嚴(yán)重膿毒癥死亡患者的脾細(xì)胞在受到抗CD3和CD28刺激5h后，炎癥因子TNF-a(5361pg/mLvs41pg/mL)、INF-丫(1374pg/mLvs.37.5pg/m)IL-6(3691pg/mLVS.365pg/mL)和IL-10(633pg/mLvs58pg/mL)的分泌量明顯減少，不到對照組的10%。與非膿毒癥死亡組相比，膿毒癥死亡組的患者脾細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞表面CD4CD8協(xié)同刺激分子受體CD28和HLA-DR的表達(dá)明顯減少甚至缺乏，而CD28超家族成員中免疫共抑制分子細(xì)胞程序性死亡受體-1(programmedcelldeath-1，PD-1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)的表達(dá)明顯增加。新生兒和兒童膿毒癥患者的尸檢也發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞凋亡、數(shù)量減少和功能失調(diào)介導(dǎo)的免疫麻痹是引起患者死亡的主要原因。持續(xù)的免疫麻痹導(dǎo)致患者對原發(fā)性致病微生物不能有效的清除，而且隨著住院時間的延長和各種有創(chuàng)操作的增多，患者合并院內(nèi)機(jī)會性病原菌的感染。2009年Torgersen等對235例死亡的膿毒癥患者進(jìn)行了尸檢，發(fā)現(xiàn)盡管所有的患者均使用了廣譜的抗生素和進(jìn)行了感染灶的清除，但仍有76.6%的患者在死亡時感染沒有得到有效的控制，感染灶仍存在;且大部分患者出現(xiàn)了新發(fā)部位和致病菌的院內(nèi)感染，42.5%的患者出現(xiàn)2個以上的部位感染;其主要原因是患者的免疫功能受到了嚴(yán)重的抑制。另外，多項臨床研究發(fā)現(xiàn)大部分膿毒癥患者后期出現(xiàn)了院內(nèi)獲得性的二重感染，金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌和白色念珠菌等條件致病菌是引起患者死亡的主要致病病原體。Luyt等和Limave等發(fā)現(xiàn)部分膿毒癥患者后期出現(xiàn)了單純皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒等潛伏病毒的感染。這些臨床研究告訴我們膿毒癥患者隨著病程的延長而出現(xiàn)了免疫麻痹，從而繼發(fā)了機(jī)會性致病菌的感染，最終導(dǎo)致了患者死亡。3免疫增強(qiáng)治療膿毒癥的基礎(chǔ)和臨床研究隨著對膿毒癥尤其是病程后期免疫麻痹認(rèn)識的深入，近年來對膿毒癥免疫調(diào)節(jié)的治療也發(fā)生了變化，動物試驗和臨床研究均顯示免疫增強(qiáng)治療能夠改善患者的免疫狀態(tài)，清除致病微生物，減少獲得性感染的發(fā)生率，降低病死率。目前研究較多的免疫增強(qiáng)藥物有:粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CS)干擾素-丫(IFN-丫)、胸腺肽(Ta1)、白介素-17(IL-17)和PD-1拮抗劑等。GM-CS是一種多效性細(xì)胞因子，它與GM-CSF受體結(jié)合后促進(jìn)多種造血細(xì)胞的存活、增殖和分化，并通過提高中性粒細(xì)胞/單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等的數(shù)量而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。動物研究證實GM-CS能夠增加膿毒癥大鼠循環(huán)中免疫細(xì)胞mHLA-DR勺表達(dá)和炎癥介質(zhì)的生成。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)GM-CS對膿毒癥患者具有一定的治療作用。2011年Bo等利用Meta分析對12項RCT研究、共納入2380例膿毒癥患者進(jìn)行了系統(tǒng)的分析，發(fā)現(xiàn)GM-CSF明顯增加了膿毒癥患者感染灶的清除，但對28d的存活率無明顯的改善，這可能與入組患者膿毒癥發(fā)病時間不一、免疫狀態(tài)不同相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)如果選擇免疫麻痹的患者進(jìn)行GM-CS!刺激治療，則能取得較好的療效。Hall等利用LPS刺激膿毒癥患者外周血提取的單核細(xì)胞，對刺激后TNF-a分泌少于200pg/mL的患者，診斷為免疫抑制;給予這部分患者GM-CSF治療后TNF-a的分泌增加，院內(nèi)獲得性繼發(fā)感染的可能性明顯減少。2009年，Meisel等采用以MHLA-D標(biāo)志物為指導(dǎo)，對嚴(yán)里膿毒癥患者進(jìn)行GM-CSF免疫增強(qiáng)治療取得了成功。研究者對嚴(yán)重膿毒癥合并免疫麻痹狀態(tài)的患者(mHLA-DR8000mA/細(xì)胞，連續(xù)2d)分別用GM-CS和生理鹽水作為對照治療。發(fā)現(xiàn)兩組患者在治療前mHLA-D水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義SF治療組24h后所有的患mHLA-D水平均明顯上升，而對照組僅有15.8%的患者上升;治療組免疫反應(yīng)增強(qiáng)，呼吸機(jī)使用時間減少，APACHE評分顯著下降，住院時間和ICU入住時間明顯縮短。IFN-丫由活化的Th細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生。其主要的生物學(xué)功能是通過誘導(dǎo)多種抗原提呈細(xì)胞表達(dá)MHC4/U分子，活化單核和巨噬細(xì)胞并增強(qiáng)其溶菌活性、分泌IL-1、IL-6、IL-8和TNF-a等炎癥介質(zhì)發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用。FN-還能活化中性細(xì)胞、NK細(xì)胞，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞合成黏附分子，促進(jìn)Th1細(xì)胞發(fā)育和抑制Th2細(xì)胞活化與增殖，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體類型向調(diào)理素方向轉(zhuǎn)變。目前小樣本的臨床研究發(fā)現(xiàn)IFN-丫治療膿毒癥是有效的。Docke等發(fā)現(xiàn)IFN-丫治療單核細(xì)胞表達(dá)HLA-DR和TNF-a分泌減少的膿毒癥患者，增加單核細(xì)胞HLA-DR的表達(dá)、CD4T細(xì)胞生成IL-17增加，膿毒癥患者的存活率提高。Nalos等[22]發(fā)現(xiàn)IFN-丫能夠有效的治療持續(xù)性金黃色葡萄球菌感染的患者，IFN-Y治療后患者的免疫抑制等到有效的改善，致病病原體被清除。另外有研究發(fā)現(xiàn)、給予健康成年人，反復(fù)多次注射內(nèi)毒素模擬膿毒癥誘導(dǎo)的免疫麻痹的模型。研究射不但能夠增加mHLA-DR勺表達(dá)，而且也能夠恢復(fù)炎癥介質(zhì)TNF-a的泌，抗炎癥介質(zhì)IL-10的分泌也明顯減少。Ta1是正常人體內(nèi)分泌和合成的物質(zhì)，能夠刺激淋巴細(xì)胞的增殖、分化，激活樹突狀細(xì)胞，從而具有增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能的作用。管向東教授課題組通過多中心、隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)Ta1能夠降低嚴(yán)重膿毒癥患者的病死率，治療組和對照組患者的病死率分別為260%和35.0%(P=0.049)。Ta1治療能夠改善患者的免疫抑制狀態(tài)，治療組患者第3天和第7天外周血單核細(xì)胞mHLA-DR勺表達(dá)明顯高于對照組。IL-7是一種多效應(yīng)的細(xì)胞因子，能夠誘導(dǎo)幼稚的記憶性T細(xì)胞增殖。美國腫瘤研究所的臨床研究發(fā)現(xiàn)IL-7治療后循環(huán)中外周的淋巴結(jié)中的T細(xì)胞增加了50%。HIV感染、CD4TffI胞持續(xù)低下的患者，IL-7治療后CD4和CD8TffI胞生成細(xì)胞因子的能力增加了2~3倍。膿毒癥時IL-7通過各種途徑發(fā)揮作用，使T細(xì)胞激活、恢復(fù)低反應(yīng)性或者耗竭的T細(xì)胞的功能，增加細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，這些黏附分子能夠增強(qiáng)T細(xì)胞到感染灶的聚集和黏附，增加T細(xì)胞受體的分化，導(dǎo)致免疫功能的增強(qiáng)，抵抗入侵的病原微生物負(fù)性共刺激因子PD-1存在于T細(xì)胞上，通過PD-1通路能夠抑制細(xì)胞的增殖、細(xì)胞因子的生成、細(xì)胞毒性功能。慢性持續(xù)性的感染如HIV和肝炎病毒的感染等PD-1的過量生成和T細(xì)胞耗盡。目前已有3項研究證實阻斷PD-1通路能夠提高慢性細(xì)菌和者循環(huán)中T細(xì)胞表面的PD-1明顯增加，動物研究發(fā)現(xiàn)阻斷PD-1的信號傳導(dǎo)能夠提高膿毒癥的存活率，提高膿毒癥大鼠對致病微生物的清除率。一下載今日頭條App查看原文一長按識別二維碼閱讀全文海量視頻熱點資訊盡在今日頭條醫(yī)學(xué)顧事2022年07月18日
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王世民主治醫(yī)師 聊城市第二人民醫(yī)院 綜合內(nèi)科 呃患者，如果由于這個敗血癥而發(fā)生這個腎功能損害，首先要考慮運行敗血癥的原因啊，如果是新型感染的需要，積極這個控制細(xì)菌感染這個炎癥反應(yīng)啊，如果這個細(xì)菌培養(yǎng)以及這個藥敏實驗的結(jié)果選取這個敏感類的抗生素H持續(xù)靜脈使用這個祈禱時間復(fù)查這個血常規(guī)啊，還有白細(xì)胞啊，這種類細(xì)胞啊，正常以及這個患者發(fā)熱停止三天之后還可以在醫(yī)生指導(dǎo)下使用抗生素對腎功能的損害，如果短期內(nèi)腎功能損害啊，此時要積極治療，這個辦學(xué)證之后患者腎功能經(jīng)過自身調(diào)理可以恢復(fù)，但是如果這個肌酐尿素氮升高數(shù)倍或者十倍呃，可考慮這個血透析保護(hù)這個腎臟，另外患者應(yīng)該加強(qiáng)這個免疫力啊，多休息啊，多排尿啊，最好及時去醫(yī)院就診。2019年06月21日1148
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