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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢(xún)科 根據(jù)孟德?tīng)柕娘@性遺傳法則，那些繼承了常染色體隱性疾病的雜合子（Aa）或純合型顯性基因型（AA）的人，由于顯性等位基因的存在，他們將展現(xiàn)出正常的生理特征。當(dāng)前，人們普遍接受的觀(guān)點(diǎn)是，只要有一個(gè)正常功能的顯性等位基因的攜帶者（也就是雜合子），他們就能保持正常的生物學(xué)狀態(tài)。這是因?yàn)轱@性等位基因能抑制隱性等位基因的效果，這樣就不會(huì)顯現(xiàn)出他們攜帶的隱性疾病的任何癥狀（如圖1A所示）。圖1雖然我們通常認(rèn)為攜帶隱性疾病基因的人不會(huì)受到影響，但最新的研究結(jié)果對(duì)這一看法提出了質(zhì)疑。研究發(fā)現(xiàn)，某些攜帶隱性疾病基因的人實(shí)際上會(huì)有中度的疾病癥狀。例如，經(jīng)典型高半胱氨酸尿癥（CHCU）是一種由半胱氨酸硫酸激酶（CBS）基因突變引起的疾病，這種突變會(huì)影響人體對(duì)同型半胱氨酸的代謝。在CHCU的基因攜帶者中，他們的同型半胱氨酸水平升高，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也增加，這些都是CHCU病人也會(huì)經(jīng)歷的風(fēng)險(xiǎn)。另一種疾病，苯丙酮尿癥（PKU），是由于苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因突變，導(dǎo)致人體將氨基酸L-苯丙氨酸（Phe）轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-酪氨酸（Tyr）的能力降低。盡管PKU的基因攜帶者一直被認(rèn)為是“不受影響的”，但一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，他們的PAH酶的活性?xún)H為正常人的7.3%-10%。這表明，在代謝水平上，基因攜帶者可能實(shí)際上會(huì)有中度的疾病癥狀，而不是完全不受影響。這篇研究從生物學(xué)的角度提出了等位基因劑量反應(yīng)的概念，這是合理的。該概念揭示了同源體（純合子）和異源體（雜合子）在基因型和表現(xiàn)型差異方面的關(guān)系。具體來(lái)說(shuō)，同源體（如AA基因型）通常比異源體（如AT基因型）更容易出現(xiàn)疾病、風(fēng)險(xiǎn)更高或?qū)χ委煼磻?yīng)更強(qiáng)烈，而后者的表現(xiàn)型與TT基因型相比則居于中間狀態(tài)。在多基因疾病的情況下，遺傳的風(fēng)險(xiǎn)等位基因的累計(jì)效應(yīng)會(huì)影響他們的風(fēng)險(xiǎn)程度或?qū)χ委煹姆磻?yīng)。表現(xiàn)型的表達(dá)變得更加復(fù)雜，需要考慮到協(xié)同雜合子性，即多個(gè)雜合子基因突變可能導(dǎo)致單一基因疾病的出現(xiàn)。因此，在確定疾病嚴(yán)重程度時(shí)，需要整體考慮基因組的變化。雖然遺傳疾病的攜帶者通常被認(rèn)為是“不受影響的”，但根據(jù)等位基因劑量反應(yīng)的概念，他們實(shí)際上可能呈現(xiàn)出中間的表現(xiàn)型，或者說(shuō)是“中度受影響”。這在臨床上很重要，因?yàn)閿y帶者可能會(huì)出現(xiàn)被忽略的輕微特征或癥狀。我們假設(shè)某些疾病可能存在中度表現(xiàn)型，如圖1B所示。這篇文章的主要目標(biāo)是搜集和總結(jié)有關(guān)健康和代謝影響的研究，特別是那些針對(duì)PKU（苯丙酮尿癥）、CHCU（慢性肝病）、半乳糖血癥和Usher綜合癥（一種導(dǎo)致聽(tīng)力和視力損失的疾?。┑臄y帶者的研究。此外，這篇文章也希望提出一些未來(lái)可能進(jìn)行的研究，以便更深入地探索那些攜帶有常染色體隱性疾病的人是否會(huì)有“較輕的影響”，而不是完全“無(wú)影響”。經(jīng)典型高半胱氨酸尿癥同型半胱氨酸尿癥（HCU）是一種由多種基因突變所致的常染色體隱性遺傳疾病，包括CBS、MTHFR、MTR、MTRR和MMADHC等。CBS基因突變導(dǎo)致的CHCU是其中最常見(jiàn)的類(lèi)型。CBS基因負(fù)責(zé)編碼CBS酶，它在轉(zhuǎn)硫途徑中將同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚赘拾彼?。?dāng)這個(gè)過(guò)程被打亂，同型半胱氨酸和蛋氨酸的血漿水平會(huì)升高，因?yàn)樗鼈兊霓D(zhuǎn)化依賴(lài)于CBS酶。CHCU（慢性肝?。┑闹饕Y狀在兒童時(shí)期出現(xiàn)，包括動(dòng)脈硬化、血栓形成和眼球晶狀體脫位等，孕婦可能會(huì)出現(xiàn)胎兒發(fā)育缺陷。此外，血漿同型半胱氨酸水平升高被認(rèn)為是心血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。全球約有30萬(wàn)人受CHCU影響，但由于其為常染色體隱性遺傳疾病，攜帶者的比例更高，估計(jì)每300人中就有一個(gè)攜帶CBS基因突變。了解CHCU（慢性肝?。┰跀y帶者中的表現(xiàn)形式尤為重要，這不僅是由于CHCU（慢性肝病）的嚴(yán)重并發(fā)癥，也涉及到等位基因劑量反應(yīng)的概念。研究者認(rèn)為，CHCU（慢性肝?。y帶者的空腹同型半胱氨酸水平可能比非攜帶者高，但這在文獻(xiàn)中有爭(zhēng)議，部分研究發(fā)現(xiàn)攜帶者的同型半胱氨酸水平與非攜帶者相當(dāng)。飲食攝入可能是這些不一致結(jié)果的原因。一項(xiàng)早期的臨床試驗(yàn)給CHCU（慢性肝?。y帶者和對(duì)照組提供了大劑量的蛋氨酸（100mg/kg），結(jié)果顯示，由于蛋氨酸向同型半胱氨酸的轉(zhuǎn)化依賴(lài)于CBS酶，CHCU（慢性肝?。y帶者的血漿同型半胱氨酸水平顯著升高。然而，這個(gè)劑量遠(yuǎn)超過(guò)了西方飲食中的常規(guī)攝入量，因此，我們還不清楚日常蛋氨酸攝入量是否會(huì)影響CHCU（慢性肝?。y帶者的同型半胱氨酸水平?？紤]到CHCU（慢性肝?。?duì)代謝的影響，有研究者提出CHCU（慢性肝?。y帶者可能更容易受到葉酸和維生素B12缺乏的影響，這可能會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致他們血漿中的同型半胱氨酸水平上升。這是因?yàn)橥桶腚装彼嵯虻鞍彼岬霓D(zhuǎn)化依賴(lài)于葉酸和維生素B12，因此，缺乏這些維生素可能會(huì)導(dǎo)致同型半胱氨酸的進(jìn)一步積聚。實(shí)際上，有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸可以消除CHCU（慢性肝?。y帶者與非攜帶者之間的同型半胱氨酸水平差異。盡管理解CHCU（慢性肝?。y帶者可能存在的代謝紊亂對(duì)我們有一定的意義，但更重要的是要明確這些代謝變化是否會(huì)導(dǎo)致疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加。一些初步的研究結(jié)果表明，血漿同型半胱氨酸水平升高被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，39%的早期冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）患者存在空腹同型氨酸水平升高或蛋氨酸負(fù)荷引起的高同型氨酸血癥。值得注意的是，這些早發(fā)冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）患者中有1%是CHCU（慢性肝病）攜帶者，這一比例顯著高于總?cè)丝谥蠧HCU（慢性肝?。y帶者的比例（0.33%），這似乎暗示了CHCU（慢性肝?。┗驍y帶狀態(tài)與冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)。然而，這個(gè)領(lǐng)域的研究結(jié)果并非一直一致。例如，一項(xiàng)基于調(diào)查的研究中，與CHCU（慢性肝?。﹥和母改负妥娓改赶啾龋瑢?duì)照組的心臟病發(fā)作和中風(fēng)頻率并無(wú)顯著差異。然而，這項(xiàng)研究存在一定的局限性，因?yàn)樗⑽催M(jìn)行基因檢測(cè)以確認(rèn)CHCU（慢性肝病）的攜帶狀態(tài)?？偟膩?lái)說(shuō)，初步研究顯示，CHCU（慢性肝病）攜帶者可能會(huì)呈現(xiàn)一種同型染色體代謝受損的中間表型，這可能會(huì)增加他們患有心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于攜帶該突變的影響，我們?nèi)孕韪嗟难芯俊Ｎ磥?lái)的研究應(yīng)評(píng)估葉酸和維生素B12缺乏對(duì)CHCU（慢性肝?。y帶者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及其他相關(guān)結(jié)果的影響，以及單獨(dú)補(bǔ)充這些維生素是否能夠有效降低這些風(fēng)險(xiǎn)。此外，我們還應(yīng)使用反映日常飲食蛋氨酸攝入量的劑量，以確定CHCU（慢性肝?。y帶者是否存在高同型半胱氨酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。苯丙酮尿癥研究表明，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者可能有更高的惡性黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)楸奖彼崃u化酶（PAH）途徑是黑色素生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而酪氨酸是黑色素的主要前體。此外，高濃度的苯丙酮酸可以抑制黑色素生成并增加細(xì)胞分裂活化蛋白激酶途徑的活性，這在惡性黑色素瘤的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。因此，從生物學(xué)角度來(lái)看，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者狀態(tài)可能與惡性黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。然而，還需要考慮苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因突變的影響，因?yàn)檫@些突變會(huì)影響苯丙酮尿癥（PKU）癥狀的嚴(yán)重程度。苯丙酮尿癥（PKU）有多種類(lèi)型，嚴(yán)重程度各不相同。例如，非苯丙酮尿癥（PKU）輕度高苯丙酮血癥的特點(diǎn)是血漿苯丙酮酸水平在120和600μmol/L之間，但并不一定建議限制飲食中的苯丙酮酸。事實(shí)上，是否需要通過(guò)飲食和藥物治療輕度高苯丙酮血癥的問(wèn)題由于癥狀表現(xiàn)的多樣性，一直飽受爭(zhēng)議。因此，未來(lái)研究必須全面考慮影響癥狀嚴(yán)重程度的苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因變異?？偟膩?lái)說(shuō)，現(xiàn)有文獻(xiàn)表明，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者可能存在苯丙酮尿癥（PKU）的中間型表現(xiàn)。早期研究（主要是40-50年前的研究）發(fā)現(xiàn)，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者的苯丙酮酸代謝和丙氨酸羥化酶（PAH）酶功能相比普通人群或非苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者有所降低。在臨床上，攜帶者狀態(tài)與認(rèn)知、心理健康以及其他健康風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在關(guān)聯(lián)，這需要進(jìn)一步研究。未來(lái)針對(duì)這一群體的研究需要確定苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者是否存在可以治療的心理癥狀或其他程度的苯丙酮尿癥（PKU）癥狀。如果有，應(yīng)該探討通過(guò)降低飲食中苯丙酮酸攝入量來(lái)緩解這些風(fēng)險(xiǎn)的可能性。經(jīng)典型半乳糖血癥半乳糖血癥是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，其特征是由于半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（GALT）基因的突變，使得患者無(wú)法將半乳糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖。在全球范圍內(nèi)，大約有1/60000的新生兒和1/47000的高加索人口受到這種疾病的影響。經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）是這個(gè)疾病中最常見(jiàn)的類(lèi)型，表現(xiàn)為患者的半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（GALT）酶活性極低或全無(wú)，因此無(wú)法有效地代謝半乳糖和乳糖，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的器官損傷。雖然經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）的攜帶者通常無(wú)癥狀，但他們的半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（GALT）活性仍然低于正常人，可能會(huì)導(dǎo)致他們的半乳糖耐受性降低和半乳糖-1-磷酸的短暫積累，進(jìn)而可能增加他們患上老年性白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)。盡管過(guò)去的幾十年里對(duì)經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）攜帶者的研究較為有限，但現(xiàn)在我們需要利用新的科技手段，進(jìn)行更多的研究來(lái)深入理解經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）攜帶者的病理機(jī)制，確認(rèn)他們是否存在更高的疾病風(fēng)險(xiǎn)，以及飲食攝入是否可能與他們的遺傳風(fēng)險(xiǎn)互動(dòng)，從而影響他們的健康狀況。Usher綜合征Usher綜合征是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，約占所有遺傳性聾盲病例的50%，主要通過(guò)視網(wǎng)膜色素變性發(fā)展。盡管這種綜合征本身罕見(jiàn)，但攜帶者的人口比例可能高達(dá)1/70。Usher綜合征有三種類(lèi)型，分別是USH1、USH2和USH3，根據(jù)發(fā)病時(shí)間和癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行分類(lèi)。目前已知與Usher綜合征發(fā)展有關(guān)的基因有8種，這些基因會(huì)產(chǎn)生在視網(wǎng)膜感光細(xì)胞和內(nèi)耳毛細(xì)胞中的蛋白質(zhì)復(fù)合物。對(duì)于Usher綜合征攜帶者的研究非常有限。一些研究表明，攜帶者可能會(huì)出現(xiàn)中等程度的耳科和視力表型。耳科檢查研究發(fā)現(xiàn)，一些攜帶者有明顯的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，尤其在高頻聲音下更為明顯。眼科檢查結(jié)果顯示，攜帶者的眼電圖值明顯低于對(duì)照組，表明存在視力障礙。其他研究還發(fā)現(xiàn)，老年攜帶者的聽(tīng)力損失往往比一般人群更嚴(yán)重。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，攜帶者可能有黑暗適應(yīng)障礙、近視和眼電圖異常。Usher綜合征的基因突變和亞型多樣性可能會(huì)影響攜帶者的病情表現(xiàn)。USH1攜帶者可能表現(xiàn)出更嚴(yán)重的臨床癥狀，而不同的Usher綜合征亞型也可能導(dǎo)致不同的病情表現(xiàn)。未來(lái)的研究應(yīng)該進(jìn)一步探討攜帶者對(duì)噪音創(chuàng)傷或早期視力損害等臨床干擾的易感性。結(jié)論常染色體隱性遺傳病是一種由基因突變引起的罕見(jiàn)遺傳疾病?；颊咄ǔ?huì)出現(xiàn)一系列癥狀和健康問(wèn)題。然而，即使一個(gè)人只是基因攜帶者，也可能存在一定的健康風(fēng)險(xiǎn)。本文介紹了三種常染色體隱性遺傳病攜帶者可能面臨的健康風(fēng)險(xiǎn)。首先是苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者，他們可能有更高的惡性黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)樗麄凅w內(nèi)缺乏一種重要的酶，導(dǎo)致黑色素的生成受到抑制。此外，他們體內(nèi)可能積累過(guò)多的苯丙酮酸，這也會(huì)增加惡性黑色素瘤的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。雖然苯丙酮尿癥攜帶者的癥狀嚴(yán)重程度各不相同，但他們都可能存在一定的健康風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于這些人來(lái)說(shuō)，控制飲食中的苯丙酮酸攝入可能是降低風(fēng)險(xiǎn)的一種方法。其次是經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）攜帶者，他們可能存在老年性白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)。半乳糖血癥是由于一種特定基因的突變，導(dǎo)致身體無(wú)法有效代謝半乳糖。盡管攜帶者通常沒(méi)有明顯的癥狀，但他們的半乳糖代謝能力仍然低于正常人。這可能會(huì)導(dǎo)致半乳糖的積累，增加白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于半乳糖血癥攜帶者來(lái)說(shuō)，限制飲食中的半乳糖攝入可能有助于降低風(fēng)險(xiǎn)。最后是Usher綜合征的攜帶者，他們可能面臨耳科和視力表型的風(fēng)險(xiǎn)。Usher綜合征是一種導(dǎo)致聾盲的遺傳疾病。攜帶者可能表現(xiàn)出中等程度的聽(tīng)力損失和視力障礙。這可能會(huì)對(duì)他們的生活產(chǎn)生一定的影響。因此，對(duì)于Usher綜合征攜帶者來(lái)說(shuō)，定期的耳科和眼科檢查非常重要，以及避免噪音創(chuàng)傷和注意保護(hù)視力?？偟膩?lái)說(shuō)，常染色體隱性遺傳病的攜帶者可能面臨一定的健康風(fēng)險(xiǎn)。了解這些風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于他們的健康管理非常重要。通過(guò)限制飲食中相關(guān)物質(zhì)的攝入，進(jìn)行定期檢查和保護(hù)視力和聽(tīng)力，可以降低這些風(fēng)險(xiǎn)。然而，我們?nèi)匀恍枰M(jìn)一步的研究來(lái)更好地了解這些風(fēng)險(xiǎn)，并提供更有效的治療方法。小龍女基因檢測(cè)與解讀2023-11-2907:00發(fā)表于上海2023年11月29日
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2023年08月05日171
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)是由于苯丙氨酸羥化酶(phenyalaninehydroxylase,PAH)缺乏引起血苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)濃度增高，并引起一系列臨床癥狀的常染色體隱性遺傳病。苯丙酮尿癥是高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia,HPA)的主要類(lèi)型。PAH缺乏癥臨床上根據(jù)Phe濃度分為：①輕度HPA(120~360μmol/L)；②輕度PKU(360~1200μmol/L)；③經(jīng)典型PKU(≥1200μmol/L)。其發(fā)病率具有種族與地區(qū)差異，愛(ài)爾蘭約為1/0.45萬(wàn)，北歐、東亞約為1/1萬(wàn)，日本約為1/14.3萬(wàn)，我們國(guó)家平均發(fā)病率為1/1.18萬(wàn)。苯丙酮尿癥的病因是?苯丙酮尿癥主要是由于PAH基因突變引起PAH活性缺乏或降低所致。Phe在PAH的作用下可生成酪氨酸(tyrosine,Tyr)，PAH基因突變?cè)斐蒔he無(wú)法正常轉(zhuǎn)化Tyr，Phe在血液中的含量增高，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。另外，次要代謝途徑增強(qiáng)，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并從尿中大量排出，苯乳酸使患兒的尿液具有特殊的鼠尿臭味。PAH是一種蛋白質(zhì)，是在翻譯過(guò)程中產(chǎn)生的。人體內(nèi)的PAH基因突變主要包括錯(cuò)義變異、剪接變異、無(wú)義變異和缺失變異，這表明可能是發(fā)生在DNA復(fù)制時(shí)、翻譯時(shí)或mRNA剪接過(guò)程中外顯子改變時(shí)。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)變異主要集中在第3位、第6位、第7位以及第12位的外顯子區(qū)域。苯丙酮尿癥有哪些癥狀?01苯丙酮尿癥患兒出生時(shí)表現(xiàn)大多正常，沒(méi)有明顯特殊臨床癥狀，一些非特異性表現(xiàn)包括喂養(yǎng)困難、嘔吐、易激惹等。02在出生3~4個(gè)月后，未進(jìn)行治療的情況下，可出現(xiàn)逐漸表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)與智力發(fā)育落后、皮膚白、頭發(fā)由黑變黃、全身和尿液有特殊鼠尿臭味，以及常出現(xiàn)濕疹。03約1/4的患兒常在18個(gè)月之前癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為嬰兒痙攣性發(fā)作，點(diǎn)頭樣發(fā)作或其他形式，約80%的患兒腦電圖異常，表現(xiàn)為癲癇樣放電為主，經(jīng)過(guò)治療后可明顯改善。04隨年齡增長(zhǎng)，智力發(fā)育落后越來(lái)越明顯，約60%的年長(zhǎng)患兒有嚴(yán)重的智能障礙，2/3的患兒有輕微的張力增高、腱反射亢進(jìn)、小耳畸形等神經(jīng)系統(tǒng)體征，但嚴(yán)重者可有鬧性癱瘓。05除了智能發(fā)育受影響外，患兒還可能出現(xiàn)抑郁、自卑、多動(dòng)、孤僻等或行為或性格的異常。苯丙酮尿癥相關(guān)檢查苯丙酮尿癥是少數(shù)可治性的遺傳性代謝病之一，可造成神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損傷，所以早期確診和治療尤其重要。但由于其早期沒(méi)有特殊癥狀，所以只能借由實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。01產(chǎn)前診斷以及新生兒疾病篩查，我國(guó)一些城市都有展開(kāi)對(duì)于新生兒的疾病篩查，以期及早發(fā)現(xiàn)。嬰幼兒苯丙酮尿癥的篩查通過(guò)患兒的足跟采血，第一滴血不用，第二滴血用專(zhuān)業(yè)濾紙進(jìn)行滲透，通過(guò)熒光分析法對(duì)苯丙氨酸水平。02血Phe測(cè)定①熒光定量法：檢測(cè)干血濾紙片中Phe濃度，正常血Phe濃度<120μmol/L(2mg/dl)，血Phe濃度>120mol/L提示高苯丙氨酸血癥。②串聯(lián)質(zhì)譜法:檢測(cè)干血濾紙片中Phe及酪氨酸(tyrosine,Tyr)濃度，并可自動(dòng)計(jì)算Phe與Tyr比值(Phe/Tyr)。血Phe濃度>120mol/L及Phe/Tyr>2.0提示為HPA。03尿蝶呤譜分析是目前國(guó)內(nèi)診斷四氫生物蝶呤（BH4）缺乏癥的重要方法。采用高效液相色譜分析法，測(cè)定新蝶呤(neopterin,N)、生物蝶呤(biopterin,B)濃度。04紅細(xì)胞DHPR活性測(cè)定是二氫吡啶受體（DHPR）缺乏癥的確診方法。需采用雙光束分光光度計(jì)測(cè)定干濾紙血片中紅細(xì)胞DHPR活性。05BH4負(fù)荷試驗(yàn)為BH4缺乏癥的輔助診斷方法及BH4反應(yīng)性PKU/HPA的判斷方法，需在留取尿蝶呤標(biāo)本后進(jìn)行。試驗(yàn)前及試驗(yàn)過(guò)程中正常飲食。06基因診斷是HPA病因的確診方法，建議常規(guī)進(jìn)行PAH基因突變檢測(cè)。BH4相關(guān)基因包括PTS基因、QDPR基因、PCBD1基因、GCH1基因、SPR基因和DNAJC12基因。07頭顱MRI檢查頭顱影像學(xué)檢查有助于評(píng)價(jià)患兒腦損傷的程度。MRI對(duì)腦白質(zhì)病變程度評(píng)估優(yōu)于CT。未經(jīng)治療或療效不良的患兒可有腦萎縮及腦白質(zhì)的異常，髓鞘發(fā)育不良和(或)脫髓鞘病變，腦白質(zhì)空泡變性及血管性水腫。08腦電圖檢查未經(jīng)早期治療的患者常伴有腦電圖異常，對(duì)合并癲癇患者應(yīng)進(jìn)行腦電圖檢查。苯丙酮尿癥的診斷鑒別診斷與鑒別①根據(jù)臨床特殊表現(xiàn)如頭發(fā)黃，皮膚白，鼠尿味，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，需要注意的是新生兒篩查診斷可無(wú)臨床表現(xiàn)。②血Phe濃度>360μmoL/L及Phe/Tyr>2.0；③尿喋呤譜正常，血DHPR活性正常；④BH4負(fù)荷試驗(yàn)，多數(shù)經(jīng)典PKU患者BH4負(fù)荷試驗(yàn)血Phe濃度下降不明顯，部分患者BH4負(fù)荷試驗(yàn)血Phe可減低30%以上，為BH4反應(yīng)型的PAH缺乏癥；⑤檢測(cè)到PAH基因變異。若PAH基因只檢測(cè)到一個(gè)，但符合上面四項(xiàng)可診斷。鑒別：①需要與早產(chǎn)兒因肝功能不成熟可導(dǎo)致暫時(shí)性HPA，以及其他暫時(shí)性導(dǎo)致血Phe濃度增高區(qū)分。②需要排除如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等，其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高。③所有診斷HPA患兒，需要及時(shí)進(jìn)行尿蝶呤譜分析、DHPR活性測(cè)定或聯(lián)合BH4負(fù)荷試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行鑒別。④基因檢測(cè)包括PAH和BH4代謝途徑中的多種合成酶的編碼基因，以便最終確診PKU或BH4缺乏癥。苯丙酮尿癥能治療嗎？苯丙酮尿癥目前無(wú)法根治，只能進(jìn)行飲食治療。01飲食治療越早預(yù)后效果越好，患兒的智能發(fā)育就會(huì)越接近正常人。我國(guó)已在逐步推廣和普及新生兒篩查，篩查出的患兒能在1個(gè)月內(nèi)，甚至2周內(nèi)得到確診和治療，為患兒的健康成長(zhǎng)提供了保障。02需要減少攝取食物中含有苯丙氨酸，使其在血液中控制在一定的范圍，需要注意不要過(guò)度，避免出現(xiàn)缺乏苯丙氨酸造成嗜睡、厭食、貧血、腹瀉，嚴(yán)重甚至可致死亡等后果。03根據(jù)患兒制定個(gè)性化食譜，每個(gè)患兒個(gè)體對(duì)苯丙氨酸的耐受量不同，制定不同的食譜調(diào)整。需要注意的是“低苯丙氨酸奶方”治療需要持續(xù)到患兒12歲以上。04長(zhǎng)期而復(fù)雜的飲食治療需要家長(zhǎng)及醫(yī)生長(zhǎng)期配合，控制患兒血苯丙氨酸濃度。良好的控制可以讓患兒獲得正常人的智能發(fā)育。相關(guān)藥物PKU酶替代療法Palynziq（目前可能無(wú)法買(mǎi)到）PKU基因療法BMN307（目前實(shí)驗(yàn)中）相關(guān)診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師擅長(zhǎng)：遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間：周五一天具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)解放軍總醫(yī)院鄒麗萍主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師專(zhuān)長(zhǎng)：兒童常見(jiàn)病和各種疑難雜癥，尤其擅長(zhǎng)兒童神經(jīng)精神疾病、遺傳代謝性疾病如癲癇、注意力缺陷、多動(dòng)障礙等的診治。出診科室：小兒內(nèi)科出診時(shí)間：周二一天具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為主患者組織北京大愛(ài)天使苯丙酮尿癥罕見(jiàn)病關(guān)愛(ài)中心2013年2月經(jīng)北京市民政局批準(zhǔn)注冊(cè)成立"北京大愛(ài)天使苯丙酮尿癥罕見(jiàn)病關(guān)愛(ài)中心"。中心前身為民間自發(fā)互助機(jī)構(gòu)——中國(guó)PKU聯(lián)盟，成立于2008年10月，由北京趙寧女士創(chuàng)辦。機(jī)構(gòu)致力于宣傳PKU知識(shí)，推進(jìn)社會(huì)對(duì)PKU的正確認(rèn)知，資助貧困家庭和PKU兒童，聯(lián)系社會(huì)愛(ài)心人士推動(dòng)PKU公益活動(dòng)，降低PKU兒童發(fā)生智障致殘的幾率，呼吁罕見(jiàn)病立法，促進(jìn)PKU救助政策的完善。機(jī)構(gòu)愿景：改變PKU群體飲食禁錮，創(chuàng)建有完善保障、受尊重的社會(huì)環(huán)境。日常01哺乳期嬰兒可食用低苯丙氨酸水解蛋白替代人乳或牛乳。目前國(guó)內(nèi)有數(shù)種用于治療苯丙酮尿癥患兒的特殊奶粉、蛋白粉，還有面粉、大米等多種類(lèi)的食品，可供家長(zhǎng)選購(gòu)。02可食用的油脂有豬油、牛油、奶油、花生油、大豆油、菜子油、葵花子油、香油、橄欖油、椰子油、芝麻醬等。其他食品如蜂蜜、蔗糖、糖果等也可食用。03新鮮蔬菜和水果，如茄子、蔥頭、柿子、白菜、圓白菜、油菜等。04脂肪和碳水化合物，保證機(jī)體對(duì)熱量的需要?？蛇x用麥淀粉、團(tuán)粉、藕粉、土豆粉、代藕粉、粉條、粉皮、涼粉、南瓜、藕、胡蘿卜、山藥等。因這類(lèi)食物中苯丙氨酸含量少，碳水化合物含量多，可以充饑。-END-2022年07月15日498
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 人和動(dòng)物由食物引入的蛋白質(zhì)或是組成機(jī)體細(xì)胞的蛋白質(zhì)和在細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)，都必須先在酶的參與下加水分解后才進(jìn)行代謝?！被岽x而如果人體的那些酶出現(xiàn)問(wèn)題，則無(wú)法完成正常代謝過(guò)程，也就會(huì)引起代謝異常。當(dāng)人體苯丙氨酸羥化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)缺乏或其輔酶四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏，導(dǎo)致血液苯丙氨酸(Phe)水平增高，如果血苯丙氨酸濃度高于120μmol/L且血苯丙氨酸(Phe)與酪氨酸(Tyr)比值＞2.0，則統(tǒng)稱(chēng)為高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia，HPA)。高苯丙氨酸血癥根據(jù)病因可分為PAH缺乏癥(包括HPA,PKU,變種PKU)和BH4缺乏癥(BH4D)兩種類(lèi)型，這兩種均為常染色體隱性遺傳病。1、PAH缺乏癥是由于PAH基因發(fā)生致病變異，導(dǎo)致PAH活性下降，Phe不能轉(zhuǎn)換為T(mén)yr，使得Tyr及正常代謝產(chǎn)物合成減少，血Phe濃度增高，最終影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。2、BH4缺乏癥是三個(gè)芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羥化酶的輔酶。BH4代謝途徑中任何一種酶的缺陷均可導(dǎo)致BH4D，不僅阻礙Phe代謝，還會(huì)影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的合成，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害。高苯丙氨酸血癥發(fā)病率在各國(guó)、地區(qū)有所差異。我國(guó)1985~2011年3500萬(wàn)新生兒篩查資料顯示，發(fā)病率為1:10397。01病癥高苯丙氨酸血癥PAH缺乏癥患兒在新生兒期大多無(wú)臨床癥狀，出生3～4個(gè)月后逐漸出現(xiàn)典型癥狀，如頭發(fā)由黑變黃，皮膚顏色淺淡，尿液、汗液鼠臭味。隨著年齡增長(zhǎng)，逐漸表現(xiàn)出智力發(fā)育落后、小頭畸形、癲癇發(fā)作，也可出現(xiàn)行為、性格、神經(jīng)認(rèn)知等異常，如多動(dòng)、自殘、攻擊、自閉癥、自卑、憂(yōu)郁等，嬰兒期出現(xiàn)嘔吐、濕疹等也是較常見(jiàn)的。BH4缺乏癥患者在新生兒期也同樣大多無(wú)臨床癥狀，出生1～3個(gè)月后除表現(xiàn)PAH缺乏癥癥狀外，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、嗜睡、軀干肌張力低下、四肢肌張力增高或低下、眼震顫、吞咽困難、口水增多、松軟、角弓反張、反應(yīng)遲鈍、失眠、智力發(fā)育嚴(yán)重障礙等。02檢查高苯丙氨酸血癥1、血苯丙氨酸濃度測(cè)定在除外其他原因引起的血苯丙氨酸濃度升高后，血苯丙氨酸濃度＞120μmol/L可作為診斷依據(jù)。2、血苯丙氨酸與酪氨酸比值測(cè)定在排除其他因素導(dǎo)致的血苯丙氨酸濃度升高后，血苯丙氨酸與酪氨酸比值（Phe/Tyr）＞2.0也可作為診斷依據(jù)。3、尿蝶呤譜分析是目前國(guó)內(nèi)診斷BH4缺乏癥的重要方法，可明確高苯丙氨酸血癥的類(lèi)型，有助于確定治療方案。4、基因檢測(cè)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)基因突變可以明確診斷，確定高苯丙氨酸血癥的類(lèi)型。5、新生兒篩查采集出生72小時(shí)（哺乳6～8次以上）的新生兒足跟血，制成專(zhuān)用干血濾紙片，采用熒光法或串聯(lián)質(zhì)譜法（MS/MS）測(cè)定血Phe濃度進(jìn)行HPA篩查。6、其他檢查其他檢查包括頭顱影像學(xué)檢查、腦電圖檢查等有助于評(píng)價(jià)患兒受累程度。03診斷高苯丙氨酸血癥根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查可明確診斷。基因檢測(cè)可作為診斷和分型依據(jù)。尿蝶呤譜分析、二氫蝶呤還原酶活性測(cè)定等檢查也有助于明確高苯丙氨酸血癥的類(lèi)型。新生兒篩查原標(biāo)本血Phe濃度＞120μmoL/L，或同時(shí)伴有Phe/Tyr＞2.0為陽(yáng)性，需召回復(fù)查，復(fù)查仍陽(yáng)性則需進(jìn)行鑒別診斷。鑒別診斷如下：1、對(duì)早產(chǎn)兒因肝功能不成熟可導(dǎo)致暫時(shí)性HPA，發(fā)熱、感染、腸道外營(yíng)養(yǎng)或輸血等也可導(dǎo)致的血Phe濃度增高，進(jìn)行鑒別診斷。2、排除其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高，如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等。3、所有診斷高苯丙氨酸血癥的患者，應(yīng)及時(shí)檢測(cè)尿蝶呤譜分析（在低Phe飲食治療前）、DHPR活性測(cè)定，或BH4負(fù)荷試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行鑒別診斷。必要時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)，以便最終確診是PAH缺乏癥患者還是BH4缺乏癥患者。04治療高苯丙氨酸血癥主要可根據(jù)高苯丙氨酸血癥不同類(lèi)型采取不同的治療方案，此外綜合治療也需進(jìn)行。1、PAH缺乏型患者在完成鑒別診斷試驗(yàn)應(yīng)后立即治療，越早治療越好，提倡終生治療，輕度患者可暫時(shí)不治療，但需要定期檢測(cè)血Phe濃度。目前PAH缺乏癥的主要治療方法是低苯丙氨酸飲食治療。根據(jù)相應(yīng)年齡段兒童每日蛋白質(zhì)需要量、血Phe濃度、Phe的耐受量、飲食嗜好等調(diào)整治療方法。2、BH4缺乏型主要包括特殊飲食治療，神經(jīng)遞質(zhì)前體等治療方式，特殊飲食治療主要是為了降低體內(nèi)Phe的含量。可以請(qǐng)專(zhuān)業(yè)的營(yíng)養(yǎng)師來(lái)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)飲食的調(diào)配。神經(jīng)遞質(zhì)前體治療在大多數(shù)情況下，都是采取神經(jīng)遞質(zhì)前體多巴和5-羥色氨酸聯(lián)合進(jìn)行治療。3、綜合治療對(duì)于新診斷的患兒，其家長(zhǎng)需進(jìn)行相關(guān)知識(shí)的宣教，包括遺傳方式、診治以及隨訪(fǎng)原則等，提高治療依從性，達(dá)到良好的療效。入學(xué)后需要告知學(xué)校老師，配合飲食及教育指導(dǎo)，做好患兒的心理輔導(dǎo)工作。4、探索性治療由于長(zhǎng)期飲食治療依從性下降，無(wú)Phe食物口味欠佳，特殊飲食易導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)缺乏等問(wèn)題，飲食治療常面臨挑戰(zhàn)，其他治療方法包括大分子中性氨基酸（LNAA）、奶酪乳清提取的低Phe的天然蛋白質(zhì)糖巨肽（GMP）的應(yīng)用。苯丙氨酸解氨酶（pegvaliase，PAL）已在美國(guó)批準(zhǔn)臨床應(yīng)用，其他酶替代療法、基因治療等也在研究中。酶替代療法Palynziq（pegvaliase）注射液，用于盡管接受先前可用的治療方案但仍無(wú)法充分控制血液苯丙氨酸（Phe）水平（血液Phe水平＞600微摩爾/升）的16歲及以上苯丙酮尿癥（PKU）患者，降低其血液Phe水平。部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)中日友好醫(yī)院周忠蜀醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)：對(duì)兒科疑難重癥尤其在小兒神經(jīng)、遺傳疾病如癲癇、腦癱、新生兒驚厥、缺氧缺血性腦病、PKU等的診治有較豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院王藝復(fù)旦大學(xué)EMBA碩士、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師以?xún)和窠?jīng)發(fā)育障礙性疾病為研究方向，重點(diǎn)針對(duì)兒童期癲癇早期診斷與防治、神經(jīng)保護(hù)機(jī)制與干預(yù)以及孤獨(dú)癥譜系障礙進(jìn)行系統(tǒng)的臨床流行病學(xué)和轉(zhuǎn)化研究。2022年07月14日805
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王瑩主任醫(yī)師 武漢兒童醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 苯丙酮酸尿癥是一種先天性氨基酸代謝障礙性疾病，也是少數(shù)可以治療的先天性代謝障礙病之一。由于該病的危害在于引起小兒智能低下，故對(duì)此應(yīng)給予高度重視，及早診治是很有必要的。 苯丙酮酸尿癥是因?yàn)楦闻K缺乏苯丙氨酸羥化酶使苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸，苯丙氨酸積聚或經(jīng)轉(zhuǎn)氨作用而成為苯丙酮酸。苯丙氨酸和苯丙酮酸累積過(guò)多時(shí)對(duì)體內(nèi)多種其他酶有抑制作用，從而又產(chǎn)生其他不良后果?；純旱牟∽冎饕侵袠猩窠?jīng)系統(tǒng)髓鞘形成延遲，可有不同程度的大腦皮層萎縮。患有該病的孩子生后幾個(gè)月就表現(xiàn)出明顯的智能發(fā)育遲緩，1/3以上的患兒伴發(fā)癲癇，患兒頭發(fā)出生時(shí)是黑的，不久則逐漸變黃，皮膚顏色也變淺、發(fā)白。早期患兒易嘔吐，面部常常有濕疹樣皮疹，由于患兒汗及尿中有苯乙酸等代謝產(chǎn)物，很遠(yuǎn)就可聞到孩子身上的霉臭味及尿有鼠尿樣臭味。小嬰兒常睡眠不安、對(duì)外界缺乏反應(yīng)、不能抬頭、不會(huì)爬、不會(huì)坐等體格發(fā)育落后及智能落后癥狀。如早期診斷、合理治療、控制飲食，常能獲得令人滿(mǎn)意的效果。2020年08月10日3272
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張沛主治醫(yī)師 商丘市第一人民醫(yī)院 兒科 苯丙酮尿癥 phenylketonuria，PKU 由于肝臟苯丙氨酸羥化酶缺陷導(dǎo)致苯丙氨酸代謝異常。 發(fā)病率： 我國(guó)發(fā)病率約為1/11000 致病原因： 編碼苯丙氨酸羥化酶的PAH基因變異，導(dǎo)致肝臟苯丙氨酸羥化酶活性降低或缺乏。 臨床表現(xiàn)： 患者輕重不同，臨床根據(jù)治療前最高的血苯丙氨酸濃度或天然蛋白攝入足夠情況下血苯丙氨酸濃度分類(lèi)。 根據(jù)治療前苯丙氨酸血濃度分為： ① 經(jīng)典型苯丙酮尿癥：血苯丙氨酸1200mol/L。3-6個(gè)月逐漸出現(xiàn)智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，頭發(fā)由黑變黃，精神行為異常，皮膚毛發(fā)淺淡，尿液、汗液有鼠臭味，小頭。半數(shù)患兒發(fā)生癲癇。 ② 輕度苯丙酮尿癥：血苯丙氨酸360～1200mol/L。 嬰幼兒期智力正?；蜉p度智力發(fā)育落后，年長(zhǎng)后一些患者有智力運(yùn)動(dòng)倒退、精神行為異常、孤獨(dú)癥樣行為、性格改變、腦白質(zhì)損害。 ③ 輕度高苯丙氨酸血癥：血Phe 120～360mol/L，多無(wú)癥狀。 遺傳缺陷： PAH基因雙等位基因致病突變，常染色體隱性遺傳。 確診方法： 血苯丙氨酸或氨基酸測(cè)定，四氫生物蝶呤負(fù)荷試驗(yàn)，PAH基因分析。 治療： 低苯丙氨酸飲食治療，部分患者四氫生物蝶呤有效。2020年04月29日1644
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吳龍主治醫(yī)師 北京朝陽(yáng)醫(yī)院石景山院區(qū) 婦產(chǎn)科 咱們講一下這個(gè)新生兒足跟血篩查的這幾個(gè)病啊，第一個(gè)就是苯丙酮尿癥啊，肯定聽(tīng)說(shuō)過(guò)咱們?yōu)槭裁词潜奖虬Y呢，就是咱們?nèi)四?，這個(gè)氨基酸啊，一部分咱們能合成一部分得需要從這個(gè)外界攝取啊，有八種需要那么其中一個(gè)就是苯丙氨酸，這個(gè)苯丙氨酸呢，攝取這個(gè)苯酮尿癥就是缺乏苯丙氨酸羥化酶，就這個(gè)沒(méi)就是把苯丙氨酸給轉(zhuǎn)化，利用掉就我們從外界攝取了這個(gè)苯丙氨酸，如果說(shuō)缺乏這個(gè)酶就是攝取了，就在體內(nèi)堆積攝取了就堆積攝取了就堆積缺乏這個(gè)酶，那么它就一直高高高，那么就會(huì)影響孩子智力的發(fā)育啊，苯丙酮尿癥，同時(shí)高了之后也會(huì)有這個(gè)苯丙酮尿啊尿出來(lái)就尿騷味兒啊，所以叫苯丙酮尿癥嗎，尿***很明顯就是這個(gè)病。2019年05月13日1740
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢(xún)科 一、基本概念苯丙酮尿癥(PKU)或稱(chēng)苯丙氨酸羥化酶缺乏癥，是先天代謝性疾病的一種，是由于基因突變導(dǎo)致肝中苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺陷，引起苯丙氨酸（PA）代謝障礙，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，引發(fā)一系列臨床癥狀。是一種常染色體隱性遺傳病。我國(guó)的發(fā)病率為8.5/10萬(wàn)、二、發(fā)病機(jī)理苯丙氨酸(PA)是一種人體必需氨基酸，參與構(gòu)成各種蛋白質(zhì)成分。正常情況下，攝入的PA中約有50%左右用于合成各種成分的蛋白質(zhì)，其余部分在苯丙氨酸羥化酶的作用下變?yōu)槔野彼?，再?jīng)其他酶的作用轉(zhuǎn)化為多巴、多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素及黑色素等。苯丙氨酸羥化酶是復(fù)合酶系統(tǒng)，除羥化酶外，還有二氫蝶呤還原酶及輔酶四氫生物蝶呤。任何一種酶缺陷，均可引起血苯丙氨酸增高。由于苯丙氨酸羥化酶基因突變，使肝內(nèi)苯丙氨酸羥化酶缺乏，氧化過(guò)程發(fā)生障礙，苯丙氨酸在體內(nèi)堆積，通過(guò)其他途徑進(jìn)行代謝產(chǎn)生了苯丙酮酸（有害物質(zhì)）。PAH活性減低還能使酪氨酸受抑制，代謝產(chǎn)物異常增高，積蓄于組織、血漿和腦脊液中，大量從尿中排出，產(chǎn)生苯丙酮尿癥。三、癥狀體征1.智力典型PKU患兒出生時(shí)大多表現(xiàn)正常，在1～6個(gè)月后嬰兒逐步出現(xiàn)智商降低，出現(xiàn)易激惹、嘔吐、過(guò)度活動(dòng)或焦躁不安，有些嬰兒出現(xiàn)濕疹。身體或衣服可聞到特殊的霉味或“鼠味”，是該病患兒的特征性表現(xiàn)；智力低下是本病最常見(jiàn)的癥狀，約90%以上的患兒可有中至重度智力低下。2.行為與發(fā)育患兒1歲后，運(yùn)動(dòng)發(fā)育明顯落后、語(yǔ)言障礙、步態(tài)笨拙、雙手細(xì)震顫、協(xié)調(diào)障礙、姿勢(shì)怪異及重復(fù)性手指作態(tài)等。行為異常有多動(dòng)、易激惹、激越行為和情緒不穩(wěn)等。3.癲癇是本病的特征之一，約25%的嚴(yán)重智力遲鈍患兒有癲癇發(fā)作，1歲左右發(fā)病，。臨床表現(xiàn)最常見(jiàn)為屈肌痙攣，其次為失神性發(fā)作和全面性強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，也可見(jiàn)嬰兒痙攣癥。嬰兒痙攣隨增齡齡而減少，轉(zhuǎn)為小發(fā)作或大發(fā)作。4.體態(tài)、生長(zhǎng)多數(shù)正常；90%的患兒有黑色素缺乏，皮膚特別白（非白化?。?，頭發(fā)淡黃或棕色，虹膜色素淡呈棕黃色；常見(jiàn)有前牙稀疏、并指、脊柱裂等。5.CT可見(jiàn)腦萎縮。四、遺傳規(guī)律致病基因PAH位于12號(hào)染色體長(zhǎng)臂（12q24.1），為常染色體隱性遺傳。2個(gè)雜合子（致病基因攜帶者）婚配后子女有1/4的發(fā)病；近親結(jié)婚的子代中多見(jiàn)。如果基因突變的堿基對(duì)不同，臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度差異很大，從典型的PKU到輕度高苯丙氨酸血癥。五、遺傳學(xué)診斷99%的高苯丙氨酸血癥或PKU都是由于PAH突變引起，1%是由于輔因子生物合成或再生有障礙所致。PAH突變可累及外顯子和內(nèi)含子，可為錯(cuò)義突變或無(wú)義突變。突變類(lèi)型有點(diǎn)突變、插入或缺失、提前停止編碼、剪接和多態(tài)性。突變的基因型有純合子、雜合子和復(fù)合性雜合子。現(xiàn)在確認(rèn)的PAH突變有350種以上?，F(xiàn)在可以通過(guò)基因測(cè)序技術(shù)檢測(cè)家族內(nèi)的苯丙酮尿癥的基因。生育過(guò)苯丙酮尿癥患兒的家庭，再次懷孕生育苯丙酮尿癥患兒的概率為25%，盲目生育導(dǎo)致患兒出生的可能性極大。現(xiàn)在可以通過(guò)產(chǎn)前診斷避免生育患兒。2018年01月09日9740
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李東曉主治醫(yī)師 河南省兒童醫(yī)院 神經(jīng)遺傳代謝病專(zhuān)病門(mén)診 這是最近在門(mén)診被問(wèn)到最多的問(wèn)題。今天，李醫(yī)生來(lái)跟大家聊聊遺傳病的那些事兒。民間盛傳這種“胎里帶”的疾病是“不治之癥”，一旦患病，則伴隨終生，輕者影響生活質(zhì)量，重者則威脅生命。因此，一旦拿到遺傳病診斷書(shū)的患兒家長(zhǎng)就像拿到“死亡通知書(shū)”一樣陷入悲痛，很多人甚至選擇放棄治療。但實(shí)際上，遺傳病不但是可控制治療的，而且是可以預(yù)防的，甚至有一些是可以臨床治愈的。因此，大家一定不要聽(tīng)信遺傳?。健安恢沃Y”這種言論，更不要輕易放棄對(duì)孩子的治療。一旦發(fā)現(xiàn)孩子有異常，第一時(shí)間到正規(guī)醫(yī)院進(jìn)行規(guī)范治療才是上上之選。遺傳病雖然聽(tīng)著很可怕，但其實(shí)可臨床治愈的遺傳病并不少，例如苯丙酮尿癥、甲基丙二酸尿癥、戊二酸尿癥、原發(fā)性肉堿缺乏癥、同型半胱氨酸血癥等遺傳代謝病。這些患兒如果早期能得到規(guī)范化治療，大部分預(yù)后都很好，部分患兒甚至可達(dá)到臨床治愈。苯丙酮尿癥一旦確診，需立即開(kāi)始治療，開(kāi)始治療的年齡越小，預(yù)后越好。新生兒期開(kāi)始治療的患兒智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育可接近正常人；3月齡后開(kāi)始治療的患兒則會(huì)出現(xiàn)程度不等的智能低下；3-5歲才開(kāi)始治療者，就很可能伴發(fā)智能障礙、癲癇發(fā)作和行為異常等疾病損害。原發(fā)性肉堿缺乏癥同樣是一種預(yù)后較好的疾病，早期治療不但可以控制疾病進(jìn)展，大部分癥狀甚至可以逆轉(zhuǎn)；但對(duì)于無(wú)癥狀的患兒如果疏于預(yù)防，一旦發(fā)生感染和饑餓等原因誘發(fā)的急性代謝失調(diào)和急性死亡等嚴(yán)重癥狀，可能直接危及生命。甲基丙二酸尿癥重者可在新生兒期發(fā)病，輕者可于成人以后發(fā)病。維生素B12有效型患兒，無(wú)癥狀期或疾病早期開(kāi)始治療，可明顯改善預(yù)后，國(guó)內(nèi)外均有許多經(jīng)治療后健康成長(zhǎng)的報(bào)道。可見(jiàn)，對(duì)于很多遺傳病，如果在確診后進(jìn)行及時(shí)、規(guī)范的治療是可以取得很好的臨床療效的。當(dāng)然，并不是所有的遺傳病治療后都能達(dá)到臨床治愈，但對(duì)于很多遺傳病，盡早明確病因，做到精準(zhǔn)治療，可以控制病情發(fā)展速度，減少?lài)?yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。同型半胱氨酸血癥對(duì)于I型患者來(lái)說(shuō)，大劑量維生素B6對(duì)半數(shù)患兒有效，早期診斷和治療可以預(yù)防或減輕疾病癥狀和各種并發(fā)癥；對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)晶狀體脫位、體重不增等癥狀的，可控制疾病的發(fā)展速度，減緩其進(jìn)展；但對(duì)于缺乏規(guī)范治療，已出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥如智力低下、血栓栓塞等癥狀的患者，則難以逆轉(zhuǎn)疾病損害。那么對(duì)于現(xiàn)階段沒(méi)有特效治療藥物的遺傳病，我們就可以放任不管了嗎？當(dāng)然不是！明確診斷對(duì)于所有遺傳病來(lái)說(shuō)都至關(guān)重要，對(duì)于無(wú)特效治療藥物的疾病，我們可以通過(guò)正規(guī)的康復(fù)訓(xùn)練及輔助治療，在改善患兒生活質(zhì)量的同時(shí)，也讓患兒日后有機(jī)會(huì)能夠做到生活自理，從而減輕家庭壓力及負(fù)擔(dān)。對(duì)于高危產(chǎn)婦，尤其是有遺傳疾病生育史的家庭，明確基因診斷對(duì)于預(yù)防再次分娩相同疾病患兒具有重要的意義。隨著二代測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，遺傳病的基因診斷率大大提高，越來(lái)越多的遺傳病獲得基因診斷，為準(zhǔn)確的遺傳咨詢(xún)和產(chǎn)前診斷提供了可靠的依據(jù)，使越來(lái)越多的家庭避免悲劇的再次發(fā)生。2017年11月22日7103
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鹿相花主治醫(yī)師 濰坊市婦幼保健院 遺傳代謝病篩查科 什么是苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥是一種常染色體隱性遺傳病，是基因缺陷導(dǎo)致患者體內(nèi)苯丙氨酸羥化酶缺乏，引起患者對(duì)苯丙氨酸代謝障礙，造成苯丙氨酸在體內(nèi)蓄積，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成損害，下游代謝產(chǎn)物酪氨酸缺乏，呈現(xiàn)出頭發(fā)黃、皮膚白等黑色素缺乏的表現(xiàn)，尿中苯丙氨酸代謝產(chǎn)物如苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸排出增多，導(dǎo)致尿液出現(xiàn)特征性的鼠尿味，故稱(chēng)苯丙酮尿癥。 苯丙酮尿癥臨床表現(xiàn)新生兒期多無(wú)癥狀，如果沒(méi)有得到及時(shí)有效的治療，在2-3月會(huì)逐漸出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、智力落后，頭發(fā)黃、皮膚白，6月-1歲表現(xiàn)出明顯的智力、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)等落后。 診斷與鑒別診斷一、診斷：苯丙氨酸>2.0mg/dL,苯丙氨酸/酪氨酸>2。 二、鑒別診斷：四氫生物喋呤缺乏癥（BH4D）。四氫生物喋呤（BH4）是苯丙氨酸羥化酶的輔酶，故BH4缺乏時(shí)也會(huì)出現(xiàn)血苯丙氨酸及相應(yīng)比值明顯升高。 治療這類(lèi)患者需終生低苯丙氨酸飲食，美國(guó)最新指南要求終生苯丙氨酸2016年09月10日6029
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