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韓炳娟主任醫(yī)師 濟(jì)南市婦幼保健院 小兒遺傳代謝內(nèi)分泌 18、 PKU奶粉、蛋白粉適合哪個(gè)年齡段的患兒食用？ 無苯丙氨酸奶粉基本含嬰兒所需各種營養(yǎng)，但蛋白質(zhì)含量低，主要用于1歲內(nèi)的PKU兒童；而無苯丙氨酸蛋白粉蛋白質(zhì)含量高，但其它營養(yǎng)素的補(bǔ)充應(yīng)通過其它飲食，主要用于1歲以上的PKU兒童。19、如何給苯丙酮尿癥（PKU）患兒補(bǔ)充維生素、微量元素？ 一般情況下每日充分供給瓜果蔬菜，就能滿足苯丙酮尿癥（PKU）患兒對(duì)維生素、微量元素的需要，同時(shí)果蔬富含纖維素可調(diào)整腸道功能，糾正便秘。20、如何給苯丙酮尿癥（PKU）患兒選甜味劑？ 首選蔗糖。Phe是一些人工甜味劑的主要成分。如甜味素、阿斯巴甜、蛋白糖等。所以含苯丙氨酸的人造甜味劑的飲料、糖果、糕點(diǎn)不能食用。蜂蜜含苯丙氨酸44mg/100g，可以按計(jì)算量選用。21、苯丙酮尿癥患者飲食控制需要到多大年齡？苯丙酮尿癥飲食控制越早越好。低苯丙氨酸飲食治療至少持續(xù)到青春發(fā)育成熟期，提倡終身治療。青春發(fā)育成熟期后如果隨意進(jìn)食，高濃度的苯丙氨酸仍然會(huì)對(duì)精神情緒有一定影響。22、苯丙酮尿癥預(yù)后如何？苯丙酮尿癥患兒若不治療或晚治療，大部分患兒都有智力發(fā)育落后，如運(yùn)動(dòng)和語言障礙。通過新生兒疾病篩查，苯丙酮尿癥患兒能夠得到早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)正規(guī)的治療，近90％患兒智力可達(dá)到正常同齡兒童，只有少部分患兒由于治療不夠配合或病情較重，血苯丙氨酸濃度控制不理想，可導(dǎo)致智力發(fā)育落后。23、苯丙酮尿癥患兒怎樣進(jìn)行食物選擇？目前市面上有國產(chǎn)和進(jìn)口的無苯丙氨酸或低苯丙氨酸的配方粉（俗稱特殊奶粉），還有無苯丙氨酸或低苯丙氨酸的米、面、面條、餅干可供家長選擇。天然食物中母乳是最好的低苯丙氨酸食品；蔬菜、水果、瓜類、糖類、脂類等，是可以自由食用的食品；乳類、豆類、谷類等，含有一定量的苯丙氨酸，是需控制攝入的食品；肉類、魚類、蛋類這些優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)可在醫(yī)生的指導(dǎo)下謹(jǐn)慎食用；海鮮類、乳酪、內(nèi)臟等，含有較高的苯丙氨酸，通常是不要選用的食品。本文系韓炳娟醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2015年12月09日
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李風(fēng)俠主任醫(yī)師 西北婦女兒童醫(yī)院 兒內(nèi)科 醫(yī)生：我孩子的化驗(yàn)結(jié)果出來了，您看看有沒有問題？這是一位臨床醫(yī)生每天無數(shù)次聽到和面對(duì)的場(chǎng)面，本應(yīng)很平常，但就某一部分患者而言，這其中的感受可謂五味雜陳。幾乎是每天，只要坐在診室，就必須重復(fù)這種面對(duì)，我的心情隨著家長的情緒低落而沉重，隨著家長的高興而獲得一絲釋懷和輕松，這種情緒也曾一度影響到我身邊的年輕醫(yī)生對(duì)生育寶寶的愿望。苯丙酮尿癥，一個(gè)不太上口的名稱，更多人知道也叫PKU，這是一個(gè)只能通過孩子出生后一滴足跟血的篩查才能確診的疾病，一個(gè)只有通過特殊飲食才能治療的疾病，一個(gè)需要一個(gè)家庭在經(jīng)濟(jì)上終生付出的疾病，一個(gè)只要不做篩查就會(huì)錯(cuò)失治療時(shí)機(jī)的疾病，一個(gè)讓所有家庭久久不能直面的疾病，也正因?yàn)槿绱?，部分家庭付出了沉重的代價(jià)，諸如“我的智商很高、我家祖祖輩輩都文化、醫(yī)院的化驗(yàn)結(jié)果有疑問”等等等等。當(dāng)苯丙酮尿癥與一個(gè)家庭、與無數(shù)個(gè)家庭遭遇的時(shí)候，又有幾人能堅(jiān)強(qiáng)到無所畏懼、不痛苦流涕、甚至肝腸寸斷，又多么希望這個(gè)診斷是錯(cuò)誤的！然而不幸的是，由于技術(shù)設(shè)備等諸多原因，早前這個(gè)疾病不能被篩查，即使資深的兒科醫(yī)生也很難對(duì)此病有認(rèn)識(shí)，或者說目前各地都在推廣新生兒疾病篩查工作，可在與準(zhǔn)媽媽的談話中，仍有人堅(jiān)持不做篩查，結(jié)果是，絕大部分孩子成為幸運(yùn)兒，極少一部分孩子因?yàn)榘l(fā)育越來越不如同齡兒而四處盲目求醫(yī)，即使最終確診并堅(jiān)持治療，也因錯(cuò)過了最佳的治療時(shí)機(jī)，留下了終身腦殘疾的遺憾。令人欣喜的是，新生兒疾病篩查越來越受到政府和行政部門的重視，篩查工作由開始的告知提示并自費(fèi)，發(fā)展到有可能普查并納入醫(yī)保合療模式，對(duì)篩查中確診兒的治療也由最初的自費(fèi)發(fā)展到對(duì)貧困家庭的慈善救助。陜西省婦幼保健院從2001年起開展疾病篩查，也是我省首家被衛(wèi)生部批準(zhǔn)的篩查中心，篩查技術(shù)成熟，治療管理規(guī)范，篩查技術(shù)也由基本四病篩查拓展為串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)29種遺傳代謝病篩查，孩子出生后三天一滴足跟血即可幫助解決后顧之憂。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，全國苯丙酮尿癥發(fā)病率1/11000，我省發(fā)病率1/7300,高于全國水平，且西部北部高于南部地區(qū)。我們不能小覷這個(gè)發(fā)病率，一個(gè)殘疾兒帶給家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)是沉重的，僅以其存活40年計(jì)，就消耗家庭和社會(huì)70余萬元。幫助智殘兒重歸健康人群是疾病篩查工作的根本目的，只有在早期確診和長期規(guī)范的堅(jiān)持治療，這些人群才可和正常孩子一樣入托、上大學(xué)，投身社會(huì)做貢獻(xiàn)，同時(shí)，隨著分子遺傳技術(shù)的發(fā)展，還可以為苯丙酮尿癥家庭進(jìn)行產(chǎn)前診斷，指導(dǎo)生育健康寶寶。苯丙酮尿癥一旦確診就要不失時(shí)機(jī)盡早按照規(guī)范進(jìn)行治療，醫(yī)生的嚴(yán)格診斷，定期檢測(cè)血值，制定一套完全個(gè)體化的低苯丙氨酸飲食方案，從此和你的治療醫(yī)生結(jié)下了不解之緣，每一口飯菜都是在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)食，雞鴨魚蛋肉不再是你餐桌上的美味，這些孩子才真正體味到什么是垂涎欲滴，每到此時(shí)，一家人的糾結(jié)心情無法用言語來形容，這就是為什么診室里活潑可愛的孩子和淚眼婆娑的家長形成鮮明對(duì)比，接診一個(gè)感冒病人，五分鐘十分鐘一定可以搞定，而苯丙酮尿癥，三十分鐘一個(gè)小時(shí)兩個(gè)小時(shí)，以后還有好多次，有太多的不明白都必須變得明白，否則前功盡棄了。當(dāng)然事實(shí)也遠(yuǎn)非描述的讓人如此絕望，信心是戰(zhàn)勝疾病的最大動(dòng)力，只要治療醫(yī)生、營養(yǎng)師、家長密切配合，治療食品也越來越多越豐富，戰(zhàn)勝疾病一定不是問題，看看那些已經(jīng)上了大學(xué)、初中、小學(xué)、幼兒園聰明可人的孩子們，看看他們的繪畫、舞蹈、成績單等等，互聯(lián)網(wǎng)上苯丙酮尿癥聯(lián)誼群、醫(yī)院里各種聯(lián)誼交流會(huì)以及逐步推出的各類慈善救助，相信一定會(huì)有信心，而且要充滿信心。作為爸爸媽媽，我們要做的就是為孩子提供疾病篩查的機(jī)會(huì)，把新生兒疾病篩查作為第一份禮物送給您剛剛出生的寶寶，我們來為您守候！2014年02月19日9169
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顏華副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-湖南 線上診療科 (一)發(fā)病原因隨著年齡的增大，攝入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐漸減少。出生以后，每天攝入的苯丙氨酸約為0.5g，兒童和成人增加到4g，其中較大部分被氧化成酪氨酸，這一過程主要依賴于苯丙氨酸羥化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)，但也需要輔因子參與。如果這一氧化過程發(fā)生障礙，則有苯丙氨酸在體內(nèi)堆積，在此情況下，苯丙氨酸則通過其他途徑進(jìn)行代謝而產(chǎn)生苯丙酮酸這種有害物質(zhì)。苯丙酮尿(PKU)就是因?yàn)镻AH活性減低或缺如而引起的一種遺傳性疾病。PAH活性減低還可使酪氨酸受抑而使黑色素生成減少，羥苯丙酮酸酶受抑而使羥苯酮酸在體內(nèi)堆積。本病為常染色體隱性遺傳，突變基因位于12號(hào)染色體長臂(12q24.1)，該基因的微小變異即可引起發(fā)病，并非由于基因缺失。系由兩個(gè)雜合子的婚配而導(dǎo)致的遺傳性疾病，以近親結(jié)婚的子代為多見，患兒同胞約40%患病。由于PAH基因突變，導(dǎo)致肝臟中PAH缺乏，是本病基本的生化異常。如果發(fā)生變異的堿基對(duì)不同，引起臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度有很大差異，可表現(xiàn)為典型PKU或輕度高苯丙氨酸血癥。(二)發(fā)病機(jī)制苯丙氨酸(phenylalamine，PA)是一種人體必需氨基酸，它參與構(gòu)成各種蛋白質(zhì)成分，但在人體內(nèi)不能合成。正常情況下，攝入的PA中約有50%左右用于合成各種成分的蛋白質(zhì)，其余部分在PAH的作用下變?yōu)槔野彼?，再?jīng)其他酶的作用轉(zhuǎn)化為多巴、多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素及黑色素等。PAH是復(fù)合酶系統(tǒng)，除羥化酶本身外，還包括二氫蝶呤還原酶及輔酶四氫生物蝶呤，任何一種酶缺陷均可引起血苯丙氨酸增高。當(dāng)PAH缺乏時(shí)，未參與第一步蛋白質(zhì)合成的苯丙氨酸在血漿內(nèi)貯積，并沉積于全身組織包括腦。血中苯丙氨酸超過腎閾而排出，產(chǎn)生苯丙氨基酸尿。PA的主要途徑(羥化)受阻后，PA的次要代謝途徑則代償性地亢進(jìn)，使PA轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸、苯乳酸、正羥苯乙酸和苯乙酸的比重逐步增加。正常時(shí)，這條代謝旁路進(jìn)行得很少，因此，這些代謝產(chǎn)物的含量極少；當(dāng)PAH缺乏時(shí)，這些代謝產(chǎn)物才達(dá)到異常增高的水平，積蓄于組織、血漿和腦脊液中，并大量從尿中排出，產(chǎn)生苯丙酮尿癥。1.根據(jù)生化缺陷的不同可分為：(1)典型PKU：先天性苯丙氨酸羥化酶缺陷。(2)持續(xù)性高苯丙氨酸血癥：見于苯丙氨酸羥化酶異構(gòu)酶缺陷或典型苯丙酮尿癥雜合子，血苯丙氨酸增高。(3)一過性輕度高苯丙氨酸血癥：多見于早產(chǎn)兒，是苯丙氨酸羥化酶成熟延遲所致。(4)苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏：雖然血苯丙氨酸含量增加，但尿中苯丙酮酸及羥苯乙酸可不增高，給予負(fù)荷量的苯丙氨酸口服后血酪氨酸也不增加。(5)二氫蝶呤還原酶缺乏：酶活性完全或部分缺乏，除影響腦發(fā)育外可使基底節(jié)鈣化。(6)二氫蝶呤合成缺陷：缺乏甲醇氨脫水酶或其他多種酶。典型PKU患兒出生時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)正常，由于純合子患兒缺乏神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)措施，神經(jīng)系統(tǒng)長期暴露于苯丙氨酸而出現(xiàn)癥狀。如母親是純合子，血苯丙氨酸水平很高，患兒是雜合子，在子宮中就可發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，出生時(shí)表現(xiàn)為智力障礙。普通型PKU及某些輕度和嚴(yán)重變異型，疾病早期未經(jīng)治療可出現(xiàn)精神衰退。推測(cè)可能為等位基因突變型，表現(xiàn)為高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia)、無苯丙酮尿癥及神經(jīng)系統(tǒng)受累。此外，即使少數(shù)(約3%)病人控制高苯丙氨酸血癥，也不能預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)病變的進(jìn)展。2.分子生物學(xué)研究 正常人PAH蛋白有折疊，并有鐵結(jié)合位點(diǎn)。鐵結(jié)合位點(diǎn)結(jié)構(gòu)的保持與位于與活性位點(diǎn)相關(guān)的3D結(jié)構(gòu)中的第349位的絲氨酸有關(guān)，這個(gè)位點(diǎn)的絲氨酸與PAH結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性聚合和PAH的催化性質(zhì)也具重要性。Fusetti等測(cè)定了人PAH(殘基118～452)的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)此酶與組成催化和四聚體化區(qū)的每個(gè)單聚體以四聚體結(jié)晶出現(xiàn)。在四聚體化區(qū)的特性是存在與其他單聚體相互作用的交換臂，因而形成一反平行的盤旋卷，而且明顯的不對(duì)稱，這是由于在導(dǎo)致盤旋卷螺旋的螯合區(qū)有兩個(gè)交替構(gòu)形所引起。最常見的PAH突變中的某些突變即發(fā)生于催化區(qū)和四聚體區(qū)的交界處。不同的PAH基因的突變使PAH活性受影響的程度不同，對(duì)PAH結(jié)構(gòu)的影響也不一樣。Camez等用不同的表達(dá)系統(tǒng)揭示PAH突變：Leu348Val、Ser349Leu、Val388Met引起PAH蛋白有折疊缺陷。將突變的PAH蛋白在大腸埃希桿菌中表達(dá)顯示比野生型PAH蛋白有對(duì)熱不穩(wěn)定，降解的時(shí)間過程也不相同。Bjorgo等研究了PAH7種錯(cuò)義點(diǎn)突變，即R252G/Q、L255V/S、A259V/T及R270S。另外，還有一種突變?yōu)镚272X。當(dāng)將這些突變的PAH蛋白與麥芽糖酶以融合蛋白形式共同表達(dá)于大腸埃希桿菌中，證明人PAH蛋白折疊和聚合為同種四聚體/二聚體的能力有缺陷，大多數(shù)回收為無活性聚集型。R252Q和R252G回收到具有催化活性的四聚體和二聚體，R252G回收到一些二聚體。前述3種突變使PAH活性分別只有野生型活性的20%、44%和4.4%。當(dāng)在體外以耦聯(lián)的轉(zhuǎn)錄-翻譯系統(tǒng)表達(dá)時(shí)，所有突變的PAH均回收到具有低同種特異性活性的非磷酸化和磷酸化型的混合物。所有這些PAH基因突變所表達(dá)的變異的人PAH蛋白在寡聚化方面均有缺陷，在體外實(shí)驗(yàn)對(duì)限制性蛋白溶解的敏感性增加，在細(xì)胞中的穩(wěn)定性減低，催化活性也有不同程度的減低。所有前述作用看來是由于單聚體結(jié)構(gòu)紊亂的結(jié)果。根據(jù)人PAH催化區(qū)的晶體結(jié)構(gòu)，突變對(duì)折疊和單聚體寡聚體化的影響提供一種解析。以上是一些肝PAH基因突變所引起的PAH蛋白結(jié)構(gòu)和活性變異的相關(guān)性。99%的高苯丙氨酸血癥或PKU都是由于PAH基因突變引起，只有1%是由于輔因子生物合成或再生有障礙所致。PAH基因突變可累及外顯子和內(nèi)含子，可為錯(cuò)義突變或無義突變。突變類型有點(diǎn)突變、插入或缺失、提前停止編碼、剪接和多態(tài)性。突變的基因型有純合子、雜合子和復(fù)合性雜合子。Scriver等于1996年綜述了PAH基因突變，在全世界26個(gè)國家，81位研究者分析了3986突變的染色體，確定了243種不同的突變。到1999年3月Zekanowski等在論文中指出：世界上PAH基因突變已達(dá)350種以上。該作者研究了編碼PAH酶調(diào)節(jié)區(qū)：部分的外顯子3突變可引起經(jīng)典的PKU、輕度的PKU和輕度的高苯丙氨酸血癥，后者的突變常位于71～94位的氨基酸殘基。汪寧指出到1998年4月止全世界PAH基因突變已增加到390種。在我國1996年徐陵亭等報(bào)道已確定PAH基因突變有20多種，約占PAH突變基因的80%。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PAH突變的基因型與表型之間有相關(guān)，只少數(shù)病人例外。Guldberg等人認(rèn)為：部分病人PAH突變的基因型與表型之間的不一致可能是由于用以檢查突變的方法或者由于表型分類不同所致。不同的國家和地區(qū)PKU患者PAH基因突變有所不同，我國北方和南方人群PAH基因突變類型分布也不一致。土耳其祖先病人的亞組中最常見突變?yōu)镮VS1O-11 G→A(占分析的等位基因的38%)；羅馬尼亞PKU病人中PAH基因突變以Arg408Trp居多(占等位基因47.72%)，Lys363fsdelG(13.63%)和Phe225Thr占6.81%，3種突變占突變等位基因的70%；在捷克PKU病人中Arg408Trp突變占54.9%。對(duì)各地區(qū)人群PAH基因突變類型的分布的不同可能反映PAH基因突變有多種機(jī)制，包括拓荒者作用(founder effect)、遺傳漂流(genetic drift)、過度互換性(hypermutability)和選擇(selection)。以上是肝臟PAH基因結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和突變及突變所引起的PAH蛋白的異常。PAH蛋白除了在肝臟細(xì)胞中表達(dá)外，在非肝臟組織中也有表達(dá)，包括腎臟、胰腺和腦。腎臟中PAH一級(jí)結(jié)構(gòu)與肝臟中的一致，只是其調(diào)節(jié)不同于肝臟中的PAH，但在機(jī)體苯丙氨酸平衡中，腎臟的PAH可能起作用。除了肝PAH活性缺如或降低可引起PKU外，還有PAH的輔因子發(fā)生變化也可引起。參與PAH作用的主要輔因子有5，6，7，8-四氫生物蝶呤(5，6，7，8-tetrahydrobiopterin)，此物質(zhì)為苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羥化必須的輔因子。負(fù)責(zé)編碼此物質(zhì)的基因?yàn)?-丙酮酰四氫蝶呤合酶(6-pyruvoyltetrahydropterin)合成酶(PTPS)基因。如果這種酶基因發(fā)生突變，則PTP缺乏，PAH活性即使正常，也可引起PKU。另一種可引起PKU的酶是二氫蝶呤還原酶。據(jù)此，PKU的發(fā)病牽涉到至少3種酶基因，其中一個(gè)基因發(fā)生突變即可引起PAH活性缺如或減低，從而引起PKU。3.腦部病理改變 表現(xiàn)為非特異性變化，通常以白質(zhì)改變?yōu)槊黠@。大致可有下列數(shù)種情況：(1)腦成熟障礙。胎兒在妊娠后期即開始有腦發(fā)育異常，腦的白質(zhì)、灰質(zhì)分層不清楚。白質(zhì)中有異位灰質(zhì)出現(xiàn)。(2)髓鞘生成障礙。以視束、皮質(zhì)脊髓束、皮質(zhì)-腦橋-小腦束纖維的髓鞘形成不全為最明顯。(3)灰質(zhì)和白質(zhì)囊樣變性；此外，還有腦的黑質(zhì)、藍(lán)斑部的色素消失、腦重量減輕等變化。（三）苯丙酮尿癥有哪些表現(xiàn)PKU是一種遺傳性疾病，故新生兒即有高苯丙氨酸血癥，因未進(jìn)食，血苯丙氨酸及其有害的代謝產(chǎn)物濃度不高，故出生時(shí)無臨床表現(xiàn)。如果對(duì)新生兒未作苯丙酮尿癥篩選，隨著喂食的時(shí)間延長，血中苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物逐漸升高，臨床癥狀才漸漸表現(xiàn)出來。主要臨床表現(xiàn)有：1.生長發(fā)育遲緩 除軀體生長發(fā)育遲緩?fù)?，主要表現(xiàn)在智力發(fā)育遲緩。表現(xiàn)在智商低于同齡正常嬰兒，生后4～9個(gè)月即可出現(xiàn)。重型者智商低于50，約14%以上兒童達(dá)白癡水平，語言發(fā)育障礙尤為明顯。這些表現(xiàn)提示大腦發(fā)育障礙。限制新生兒攝入苯丙氨酸可防止智力發(fā)育障礙，重型PKU患兒智力發(fā)育障礙比輕型者血中苯丙氨酸濃度高，據(jù)此可以認(rèn)為智力發(fā)育障礙與苯丙氨酸毒性有關(guān)，但更為詳細(xì)的病理生理機(jī)制仍不清楚。2.神經(jīng)精神表現(xiàn) 由于有腦萎縮而有小腦畸形，反復(fù)發(fā)作的抽搐，但隨年齡增大而減輕。肌張力增高，反射亢進(jìn)。常有興奮不安、多動(dòng)和異常行為。3.皮膚毛發(fā)表現(xiàn) 皮膚常干燥，易有濕疹和皮膚劃痕癥。由于酪氨酸酶受抑，使黑色素合成減少，故患兒毛發(fā)色淡而呈棕色。4.其他 由于苯丙氨酸羥化酶缺乏，苯丙氨酸從另一通路產(chǎn)生苯乳酸和苯乙酸增多，從汗液和尿中排出而有霉臭味(或鼠氣味)。一般而言，臨床表現(xiàn)與PAH基因突變的類型與臨床表型的嚴(yán)重性相關(guān)，輔因子缺乏比PAH蛋白異常的臨床表型較輕。（四）苯丙酮尿癥應(yīng)該做哪些檢查？1.尿苯丙酮酸試驗(yàn)由于患兒尿中排出苯丙酮酸增多，可作定性試驗(yàn)。方法有：(1)三氯化鐵試驗(yàn)：將5%三氯化鐵滴入5ml尿中立即出現(xiàn)綠色反應(yīng)則為陽性。新生兒尚未喂食，此試驗(yàn)呈陰性。楓糖尿病者尿也可呈陽性，故此試驗(yàn)特異性較差。(2)2，4-硝基苯肼試驗(yàn)：如果產(chǎn)生黃色混濁沉淀則為陽性。2.血苯丙氨酸測(cè)定 正常人血中苯丙氨酸為60～180μmol/L，PKU患者可高達(dá)600～3600μmol/L。如果以258μmol/L為正常人與PKU病人的分界點(diǎn)，則有高達(dá)4%的假陽性。用色層析法則在生后幾天的新生兒中可出現(xiàn)假陰性。MS/MS法可減少假陽性率，此方法可同時(shí)測(cè)定血苯丙氨酸和酪氨酸，并可計(jì)算苯丙氨酸/酷氨酸比值。如果以比值2.5為正常兒童與患PKU者的分界點(diǎn)，則可將假陽性減少到1%。故目前多用此方法來篩選新生兒苯丙酮尿癥。此方法還可用來篩選半乳糖血癥、楓糖尿病、同型胱氨酸尿癥和先天性甲狀腺功能減低癥，一次檢查可以篩選多種先天性疾病。3.腦電圖(EEG)：主要是棘慢波，偶見高波幅節(jié)律紊亂。EEG隨訪研究顯示，隨年齡增長，EEG異常表現(xiàn)逐漸增多，至12歲后EEG異常才逐漸減少。4.產(chǎn)前檢查：由于絨毛及羊水細(xì)胞測(cè)不出苯丙氨酸羥化酶活性，所以產(chǎn)前診斷問題長期不能解決。目前我國已鑒定出25種中國人PKU致病基因突變型，約占我國苯丙氨酸羥化酶突變基因的80%，已成功用于PKU患者家系突變檢測(cè)和產(chǎn)前診斷。5.X線檢查：可見小頭畸形，CT和MRI可發(fā)現(xiàn)彌漫性腦皮質(zhì)萎縮等非特異性改變。（五）如何診斷？本病診斷應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期診斷，以便得到早期治療，以避免智力發(fā)育障礙。要得到早期診斷必須在新生兒中進(jìn)行苯丙酮尿癥的篩查。1.篩查方法 國際上公認(rèn)的常規(guī)篩查方法為Guthrie發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌抑制法。國內(nèi)已有PKU篩查試劑盒供應(yīng)。此方法是根據(jù)患兒血對(duì)培養(yǎng)的變異性枯草桿菌生長帶的大小來估計(jì)血中苯丙氨酸的水平。如果估計(jì)的血苯丙氨酸的水平在0.24mmol/L則為陽性。此方法可用于出生后3～5天的嬰兒。對(duì)有家族史的新生兒更應(yīng)進(jìn)行新生兒期篩查。2.苯丙氨酸負(fù)荷試驗(yàn) 此試驗(yàn)可以直接了解PAH的活性。負(fù)荷劑量為口服苯丙氨酸0.1g/kg，連服3天。經(jīng)典的PKU患兒血中苯丙氨酸水平在1.22mmol/L以上，輕型者則常在1.22mmol/L以下，后一種結(jié)果提示這些患兒可能是無PKU的高苯丙氨酸血癥。3.病因診斷 引起苯丙酮尿癥的基因是PAH基因，病因診斷就是檢測(cè)PAH基因突變。PAH基因突變的檢測(cè)不僅可以對(duì)患者做出病因診斷，而且對(duì)胎兒可做出產(chǎn)前診斷?；蛐团c表型之間在大多數(shù)病人中存在相關(guān)性。不同的突變類型對(duì)PAH活性的影響程度也不相同，因此檢測(cè)PAH基因突變對(duì)判定預(yù)后和指導(dǎo)治療也有指導(dǎo)意義。檢測(cè)PAH基因的突變方法很多，但多以多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)再聯(lián)合后述檢測(cè)方法中的1種或2種，包括單鏈構(gòu)形多態(tài)性(SSCP)、限切酶片段長度多態(tài)性(RFLP)、變性梯度凝膠電泳(DGGE)、DNA直接測(cè)序、突變位點(diǎn)特異性寡核苷酸探針(ASO)、PCR-聚丙烯胺凝膠電泳-銀染色、雙脫氧指紋法、擴(kuò)增不應(yīng)性突變系(anplification refractory mutation system，ARMS)、酶錯(cuò)配裂解方法等?？梢苑治鰯U(kuò)增的DNA，也可對(duì)RNA進(jìn)行SSCP分析。分析標(biāo)本用周圍血淋巴細(xì)胞，產(chǎn)前診斷可分析極體(配子產(chǎn)物)。分析極體和ASO可作產(chǎn)前診斷，對(duì)已知突變位點(diǎn)的PAH基因也可用ASO方法檢查。我國最常見的PAH基因突變有5種：R243Q、Y204C、V399V、Y356X、R413P，此5種PAH基因突變占56.7%。在突變中以點(diǎn)突變最常見，占突變類型中的77.4%。黃尚志提出PAH基因突變的快速診斷程序：第1步作突變點(diǎn)特異性寡核苷酸探針分析，診斷率可達(dá)66%；第2步作外顯子4的SSCP分析，診斷率提高到80%；第3步用SSCP分析法檢測(cè)幾個(gè)常見的突變位點(diǎn)即R243Q(外顯子7)、V339V和Y356X(外顯子11)，可使診斷率達(dá)到87%。檢測(cè)PTPS基因的方法也是采用以PCR為基礎(chǔ)，結(jié)合DGGE方法，可篩選此基因的6個(gè)編碼序列和所有PTPS基因的剪接位點(diǎn)。（六）苯丙酮尿癥容易與哪些疾病混淆？經(jīng)典型和輔因子缺乏引起的PKU病人均有高苯丙氨酸血癥，但有高苯丙氨酸血癥者不一定引起PKU，故PKU應(yīng)與其他高苯丙氨酸血癥者進(jìn)行鑒別。一過性高苯丙氨酸血癥雖然引起此癥的病因也是由于PAH有缺陷，但不是由于PAH基因突變，而是PAH未成熟，導(dǎo)致血中苯丙氨酸濃度升高達(dá)1.22mmol/L，但隨時(shí)間的推移，血苯丙氨酸濃度可降至正常，通過隨訪血中苯丙氨酸水平可以鑒別。轉(zhuǎn)氨酶性高苯丙氨酸血癥是由于苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏所引起。此癥不引起苯丙酮尿癥，一般情況下血中苯丙氨酸水平正常，只是在進(jìn)食高蛋白飲食時(shí)血苯丙氨酸濃度升高，苯丙氨酸代謝產(chǎn)物水平也正常，故與PKU癥不難鑒別。輕型PKU也只有高苯丙氨酸血癥與輔因子引起的PKU的鑒別,可通過基因診斷和測(cè)定血中酪氨酸水平或苯丙氨酸負(fù)荷試驗(yàn)測(cè)定苯丙氨酸和酪氨酸的比值進(jìn)行鑒別。（七）苯丙酮尿癥應(yīng)該如何治療？PKU癥是遺傳性疾病，PAH基因突變是無法根治的。但可避免高苯丙氨酸血癥所帶來的嚴(yán)重后果(即對(duì)大腦的損害)。治療方法主要是飲食中限制苯丙氨酸攝入量。人的大腦發(fā)育在出生后頭1年(特別是頭半年)是最重要的時(shí)期，故飲食治療應(yīng)從新生兒開始。飲食治療的原則是：既要限制飲食中苯丙氨酸攝入量，又要給予足量的生長發(fā)育所需要的營養(yǎng)物質(zhì)。飲食治療如果在出生后5個(gè)月才開始，則大部分患兒有智力低下；4～5歲時(shí)才開始飲食治療，則只能使抽搐發(fā)作和行為異常得到減輕。新生兒隨著年齡的增大，苯丙氨酸用于蛋白質(zhì)合成的量將逐漸減少，需要代謝清除的量則逐漸增多，如果有PAH活性缺乏，苯丙酮酸也日益增多，因此飲食中的苯丙氨酸的量應(yīng)隨年齡增長而逐漸減少。一般2個(gè)月新生兒苯丙氨酸攝入量為50～70mg/(kg·d)；3～6個(gè)月40mg/(kg·d)；2歲25～30mg/(kg·d)；4歲以上10～30mg/(kg·d)。飲食治療的目的是使血中苯丙氨酸保持在0.24～0.6mmol/L。國內(nèi)供應(yīng)的低苯丙氨酸食品有苯酮康和苯酮寧代奶粉?；純嚎梢栽诖朔N低苯丙氨酸食品喂養(yǎng)的基礎(chǔ)上輔以母乳和牛奶。每100ml母乳含苯丙氨酸約40mg，每30ml牛乳含50mg。限制苯丙氨酸攝入的特制食品價(jià)貴，操作起來有一定困難。至于飲食中限制苯丙氨酸攝入的飲食治療到何時(shí)可停止，迄今尚無統(tǒng)一意見，一般認(rèn)為要堅(jiān)持10年。因?yàn)榻邮艿捅奖彼犸嬍持委熣哐斜奖彼崴奖任磭?yán)格或放松飲食中苯丙氨酸攝入者比較，血中苯丙氨酸水平較低，智商也高(12個(gè)月治療結(jié)果)，精神神經(jīng)病變也得到改善，至于治療到什么時(shí)候，飲食治療可以放松則沒有肯定。在限制苯丙氨酸攝入飲食治療的同時(shí)，聯(lián)合補(bǔ)充酪氨酸或用補(bǔ)充酪氨酸取代飲食中限制苯丙氨酸的飲食治療，較多學(xué)者認(rèn)為不需要也不可能替代。飲食中補(bǔ)充酪氨酸可以使毛發(fā)色素脫失恢復(fù)正常，但對(duì)智力進(jìn)步無作用。在限制苯丙氨酸攝入的飲食治療過程中，應(yīng)密切觀察患兒的生長發(fā)育、營養(yǎng)狀況及血中苯丙氨酸水平及副作用。副作用主要是其他營養(yǎng)缺乏，可出現(xiàn)腹瀉、貧血(大細(xì)胞性)、低血糖、低蛋白血癥和煙酸缺乏樣皮疹等。（八）苯丙酮尿癥應(yīng)該如何預(yù)防？遺傳病治療困難，療效不滿意，預(yù)防顯得更為重要。預(yù)防措施包括避免近親結(jié)婚，推行遺傳咨詢、攜帶者基因檢測(cè)及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，防止患兒出生。提倡母乳喂養(yǎng)。盡早發(fā)現(xiàn)苯丙酮尿癥攜帶者和普及三氯化鐵尿布，使已致病嬰兒及早發(fā)現(xiàn)、及早治療是預(yù)防智能低下的重要辦法。(九)預(yù)后本病的預(yù)后取決于PAH活性減低的程度和是否能早期診斷和早期治療。輕度PAH活性減低者，可能只有輕度高苯丙氨酸血癥，智力不受損害，能夠得到早期診斷和早期治療者預(yù)后良好。2011年12月12日11630
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韓春錫主任醫(yī)師 深圳市兒童醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 苯丙酮尿癥是先天性氨基酸代謝性異常疾病的一種，屬常染色體隱形遺傳。由于染色體基因突變導(dǎo)致肝臟中苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷從而引起苯丙氨酸(PA)代謝障礙，導(dǎo)致苯丙氨酸及其酮酸蓄積并從尿中大量排出。本病其發(fā)病率隨種族而異，我國1/16500。 苯丙氨酸及其酮酸蓄積可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。神經(jīng)系統(tǒng)異常體征不多見，可有腦小畸形，肌張力增高，步態(tài)異常，腱反射亢進(jìn)，手部細(xì)微震顫，肢體重復(fù)動(dòng)作等。由于黑色素缺乏，患兒常表現(xiàn)為頭發(fā)黃、皮膚和虹膜色淺。患兒尿液中常有令人不快的鼠尿味。同時(shí)，患兒易合并有濕疹、嘔吐、腹瀉等。低苯丙氨酸飲食療法是目前治療經(jīng)典型PKU的惟一方法，治療的目的是預(yù)防腦損傷。對(duì)于非典型苯丙酮尿癥的治療除了飲食治療以外，還應(yīng)補(bǔ)充多種神經(jīng)介質(zhì)，如BH4、多種神經(jīng)介質(zhì)，如BH4、多巴、5-羥色胺、葉酸等。2009年03月07日11011
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顧強(qiáng)主治醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 小兒神經(jīng)內(nèi)科 苯丙酮尿癥的歷史：1934年一個(gè)有兩個(gè)年齡分別是7歲和4歲智障患兒的母親告訴挪威的Folling 醫(yī)生她的孩子身上有一種特殊的氣味，這促使Folling 醫(yī)生對(duì)兩個(gè)患兒進(jìn)行了詳細(xì)的檢查，從而發(fā)現(xiàn)二人的尿液中含有一種名為苯丙酮酸的物質(zhì)，也正是這個(gè)發(fā)現(xiàn)，我們現(xiàn)在才將此癥稱為苯丙酮尿癥。二十多年以后，英格蘭伯明翰兒童醫(yī)院的Bickel 醫(yī)生第一次嘗試用低苯丙氨酸的膳食療法對(duì)一名2歲的女孩進(jìn)行了有效的治療。1964年美國的Guthrie醫(yī)生建立了苯丙酮尿癥的血液篩查實(shí)驗(yàn)方法。從此，新生兒的血液篩查結(jié)合低苯丙氨酸膳食療法開始完全進(jìn)入了苯丙酮尿癥患兒和他們的家庭。1992年美國的Woo 醫(yī)生在苯丙酮尿癥患者身上找到了苯丙氨酸羥化酶的突變基因，從而使得基因治療在未來成為了一種可能。什么是苯丙酮尿癥？苯丙酮尿癥是一種由父母雙方遺傳給孩子的導(dǎo)致攝入體內(nèi)蛋白質(zhì)中的苯丙氨酸正常利用受阻，使得體內(nèi)化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生變化，若不加以控制，將會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重智力殘疾的疾病。什么是苯丙氨酸？蛋白質(zhì)的基本組成是各種氨基酸，苯丙氨酸是氨基酸的一種，也是苯丙酮尿癥患者不能正確利用的一種氨基酸。當(dāng)含蛋白質(zhì)食品被人體攝入后，在胃中開始消化，消化的第一步是將各種氨基酸分離。被分離的氨基酸（包括苯丙氨酸）被吸收到血液中，發(fā)揮各自的功效。在兒童時(shí)期，必須有這些氨基酸（包括苯丙氨酸）用于生長發(fā)育。然而，任何一種膳食中都含有過多的氨基酸來滿足兒童生長發(fā)育的需求。而多余的氨基酸經(jīng)體內(nèi)特殊的化學(xué)酶轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)，每一種氨基酸的轉(zhuǎn)化都需要有各自的化學(xué)酶。通常，多余的苯丙氨酸是通過苯丙氨酸羥化酶的作用轉(zhuǎn)化為酪氨酸，酪氨酸是人體合成激素、大腦的神經(jīng)遞質(zhì)以及黑色素的必須物質(zhì)。苯丙酮尿癥是如何引起智障的？苯丙酮尿癥患者由于體內(nèi)缺乏苯丙氨酸羥化酶或其不能發(fā)揮作用，導(dǎo)致攝入體內(nèi)的苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸，致使血液中的苯丙氨酸蓄積，酪氨酸的缺乏以及由其合成的其他重要化學(xué)物質(zhì)的缺乏。當(dāng)血液和機(jī)體組織中的苯丙氨酸持續(xù)增高，導(dǎo)致影響患兒大腦正常的生長和發(fā)育，從而引起嚴(yán)重的智障。如何診斷苯丙酮尿癥？新生兒最好在出生哺乳3天后進(jìn)行苯丙酮尿癥的篩查，篩查結(jié)果陽性的需要通過進(jìn)一步的確診及分型檢查，來最終確診。如果孩子沒有在新生兒期接受篩查，那么，當(dāng)孩子出現(xiàn)發(fā)育落后、癲癇發(fā)作、毛發(fā)變黃、尿液及汗液出現(xiàn)特殊氣味、濕疹等癥狀時(shí)應(yīng)及早帶孩子到專業(yè)醫(yī)生處就診。在中國大約每11，000個(gè)新生兒中就有一個(gè)苯丙酮尿癥患兒，每年大約有1000-1300名患兒出生。嬰兒為何會(huì)患苯丙酮尿癥？是從父母雙方那里遺傳來的，也許你的第一反應(yīng)是你們夫婦雙方的家庭都沒有人患有苯丙酮尿癥，那么病又是如何傳給你的孩子的？我們都知道孩子身上都具有一些類似父母的特征，所有的遺傳特征都是由儲(chǔ)存在身體細(xì)胞內(nèi)的信息控制的，這些信息稱作遺傳基因。來自父母的基因在受精卵中被復(fù)制，誕生了新的生命，因此這個(gè)新生命的個(gè)體特征受控于父母的基因。通常我們的身體只需細(xì)胞里的一個(gè)基因表現(xiàn)一種特征。所以當(dāng)從父母一方遺傳來的基因有缺陷，來自于另一方的遺傳基因可以繼續(xù)維持顯示它的正常特征，而苯丙酮尿癥是父母雙方控制產(chǎn)生苯丙氨酸羥化酶的基因均出錯(cuò)，而患兒是既遺傳導(dǎo)了來自父方出錯(cuò)的基因，又遺傳到來自母方出錯(cuò)的基因。為什么父母沒有癥狀？作為苯丙酮尿癥兒童的父母，你的苯丙氨酸羥化酶基因一個(gè)是出錯(cuò)的，而另一個(gè)是正常的，因?yàn)橐粋€(gè)正常的基因足以維持它的特征，所以你是沒有癥狀的，你就是苯丙酮尿癥的基因攜帶者，而兩個(gè)攜帶者相遇的幾率非常小，差不多在1/2500。是不是你所有的小孩都患有苯丙酮尿癥？不是的。父母雙方都各自帶有一個(gè)正常的基因和一個(gè)出錯(cuò)的基因，每一個(gè)孩子從父母那里各遺傳到一個(gè)基因，所以他們可能從父母那里遺傳到正常也可能是出錯(cuò)的基因。你們每一胎新生兒有四分之一可能患有苯丙酮尿癥，有二分之一的可能成為跟你們一樣的致病基因攜帶者，還有四分之一的可能是完全健康的。這些機(jī)會(huì)對(duì)每一孕婦是一樣的。事實(shí)上你已經(jīng)有了一個(gè)苯丙酮尿癥的孩子，但這不會(huì)改變你今后懷孕后新生兒得苯丙酮尿癥的機(jī)率。你是否能知道你的下一個(gè)孩子是不是患有苯丙酮尿癥？在懷孕初期就查出嬰兒是否患有苯丙酮尿癥是可能的，但首先需要父母雙方和患病的孩子先進(jìn)行基因診斷，在結(jié)果明確的基礎(chǔ)上再懷孕，待到一定孕期可取羊水和絨毛進(jìn)行產(chǎn)前診斷。苯丙酮尿癥患者可以生小孩嗎？可以。不管是男性或女性患者，都可以和其他人一樣生養(yǎng)小孩，如果配偶方不是攜帶者，他們的小孩就不會(huì)是患者?；加斜奖虬Y的孩子將來的配偶是苯丙酮尿癥基因攜帶者的幾率是1/50，所以他們的孩子遺傳到苯丙酮尿癥的機(jī)率是1/100。如果配偶也來自苯丙酮尿癥家庭，那么他們的孩子患病的機(jī)率就會(huì)高很多。如果配偶也是苯丙酮尿癥患者，那么可以肯定他們的所有小孩都會(huì)得苯丙酮尿癥。女性苯丙酮尿癥患者懷孕時(shí)應(yīng)注意些什么？女性患者希望生養(yǎng)小孩。在懷孕期間，嬰兒在母體子宮內(nèi)智力和身體因高濃度的苯丙氨酸而受到損害。這種傷害是永久性的，而且從懷孕的初期就開始發(fā)生。如果在懷孕之前開始并保持低苯丙氨酸膳食知道嬰兒出生，就可以避免這種損害。必須保證在受孕時(shí)低苯丙氨酸濃度并持續(xù)整個(gè)懷孕過程，才能保證孩子得以正常的生長發(fā)育。女性患者必須與專業(yè)醫(yī)生始終保持聯(lián)系，好的膳食配方必須建立在計(jì)劃懷孕之前。在整個(gè)懷孕過程都必須有嚴(yán)格的膳食控制和定期的監(jiān)測(cè)。父母該如何對(duì)待？除了給予特殊的膳食照料，應(yīng)以對(duì)待健康兒童那樣對(duì)待苯丙酮尿癥兒童，不要施與過分的同情和保護(hù)。特殊膳食配方看起來比較復(fù)雜，相信你的醫(yī)生會(huì)提供你們所需的支持和幫助。苯丙酮尿癥被確診后該怎么辦？一旦病情被確診，你該用低苯丙氨酸配方膳食來喂養(yǎng)孩子，直到血液中苯丙氨酸的濃度降到正常水平，由于苯丙氨酸是人體生長發(fā)育的必須氨基酸，所以即使是苯丙酮尿癥患者，也必須每天攝入能保證生長發(fā)育的最低需要量的苯丙氨酸。因此嬰兒所需的少量苯丙氨酸可以通過計(jì)算量的母乳或普通嬰兒奶粉獲得。如何調(diào)配苯丙酮尿癥的膳食？普通膳食配方所含有的苯丙氨酸遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于苯丙酮尿癥兒童所能耐受的數(shù)量。而苯丙酮尿癥患者的膳食配方原則是只提供保障兒童生長發(fā)育的最基本的苯丙氨酸量。A. 魚、肉、蛋和奶類均富含蛋白質(zhì)，也就是說含有大量的苯丙氨酸，因此這類食品是被禁止的。B. 其他食品含有少量的蛋白質(zhì)，可以通過計(jì)算量后食用。但必須定期檢查血中苯丙氨酸濃度，使之維持在一定的安全范圍。C. 絕大多數(shù)的水果、蔬菜、油類、糖果、果醬等均可食用。D. 苯丙酮尿癥患者日常所需的蛋白質(zhì)，主要由不含苯丙氨酸的蛋白質(zhì)替代品來供給。這些蛋白質(zhì)替代品需要通過專業(yè)醫(yī)生的處方獲得，可為患兒的生長發(fā)育提供最基本的安全的蛋白質(zhì)。通常專業(yè)的兒科醫(yī)生會(huì)根據(jù)你孩子和家庭的具體情況為你選擇一個(gè)最合適的產(chǎn)品，并建議你每天的攝入總量及攝入方式。蛋白質(zhì)替代品是苯丙酮尿癥患者膳食中至關(guān)重要的一部分，必須每天每餐定量的攝入，才能保證全天苯丙氨酸濃度的穩(wěn)定。同時(shí)每日的膳食中還必須包括足夠的維生素和礦物質(zhì)。這些必須是由醫(yī)生處方供給的。如何監(jiān)控血液苯丙氨酸濃度？要遵從醫(yī)囑定期將患兒的血液樣本送到有監(jiān)測(cè)資質(zhì)的醫(yī)院進(jìn)行檢查，如果孩子苯丙氨酸的濃度過高或過低，應(yīng)盡快與專業(yè)醫(yī)生取得聯(lián)系以便對(duì)膳食配方進(jìn)行調(diào)整。特殊膳食配方可以間斷嗎？毫無疑問苯丙酮尿癥患兒在整個(gè)生長發(fā)育階段必須嚴(yán)格地食用低苯丙氨酸膳食。對(duì)于青少年及成人患者，建議在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下終生對(duì)苯丙氨酸的攝入進(jìn)行一定程度的限制。特別是女性育齡患者的膳食控制尤為重要。2008年12月05日36053
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苯丙酮尿癥相關(guān)科普號(hào)
孔祥東醫(yī)生的科普號(hào)
孔祥東 主任醫(yī)師
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
遺傳與產(chǎn)前診斷中心
1.9萬粉絲24.8萬閱讀
張沛醫(yī)生的科普號(hào)
張沛 主治醫(yī)師
商丘市第一人民醫(yī)院
兒科
37粉絲26.7萬閱讀
張琳琳醫(yī)生的科普號(hào)
張琳琳 副主任檢驗(yàn)師
鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院
檢驗(yàn)科
170粉絲8611閱讀