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王瑩主任醫(yī)師 武漢兒童醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 由于苯丙酮酸尿癥對小兒的智力發(fā)育的嚴(yán)重影響，早期診斷早期治療對于減少腦損害，預(yù)防智能低下尤為重要。典型癥狀出現(xiàn)之前作出診斷最理想的是在新生兒期確診。有的國家已對全部新生兒作普查，可發(fā)現(xiàn)所有的早期苯丙酮酸尿癥患兒。在我們國家的有些城市也開始了這項工作。苯丙酮尿癥的患兒在新生兒期缺乏特殊的癥狀，所以無法根據(jù)臨床表現(xiàn)作出診斷，只能通過測定新生兒血中苯丙氨酸的方法進行篩查。其方法很簡單：在出生后5~6天左右的新生兒足跟部采血1滴，吸在濾紙片上，可以隨信郵寄到實驗室，放在特殊的變異性枯草桿菌的培養(yǎng)基上。根據(jù)枯草桿菌生長帶的大小可以估計血中苯丙氨酸的含量，作出初步診斷，再用化學(xué)定量法精確測定血中苯丙氨酸含量，正常兒童血中苯丙氨酸含量約為1mg/dl,苯丙酮酸尿癥的患兒可高達10~60mg/dl。典型的苯丙酮酸尿癥患兒出生后如以乳類喂養(yǎng)，則3~4天后血中苯丙氨酸就有明顯增高。一般認為4mg/dl以上為增高，在幾周內(nèi)復(fù)查一次，如仍增高，尤其超過20mg/dl則應(yīng)診斷為苯丙酮尿癥。2020年08月10日
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劉春江主治醫(yī)師 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院 兒科 一、什么是苯丙酮尿癥 苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）是一種遺傳代謝病，是由于體內(nèi)苯丙氨酸羥化酶活性降低或其輔酶四氫生物喋呤缺乏，導(dǎo)致苯丙氨酸向酪氨酸代謝受阻，血液和組織中苯丙氨酸濃度增高，尿中苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸顯著增加，故稱“苯丙酮尿癥”。本病雖為遺傳代謝病，但并不少見，我國PKU的患病率約為1:10000,美國約為1：14 000，北愛爾蘭約為1/4 400，德國約為1：7 000，日本約為1：78 400。 二、苯丙酮尿癥是如何引起的 苯丙酮尿癥是由于體內(nèi)苯丙氨酸代謝異常引起的。苯丙氨酸是人體生長和代謝所必需的氨基酸，食入體內(nèi)的苯丙氨酸一部分用于蛋白質(zhì)的合成，一部分通過苯丙氨酸羥化酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，發(fā)揮功能。苯丙氨酸羥化酶發(fā)揮作用需要四氫生物喋呤作為輔酶才能達到更好的效果。苯丙氨酸羥化酶活性降低或四氫生物喋呤缺乏，均可導(dǎo)致苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，從而?dǎo)致苯丙氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸顯著增加，引起腦損傷而發(fā)病。苯丙氨酸羥化酶和四氫生物喋呤的產(chǎn)生是由遺傳基因決定的。若父母帶有異常的苯丙氨酸羥化酶或四氫生物喋呤代謝相關(guān)的基因，既父母是苯丙氨酸羥化酶或四氫生物喋呤代謝相關(guān)的異?；虻碾s合子，但因只帶有1個異常基因，所以不發(fā)病。母親懷孕時父母同時將各自的異?；騻鹘o了胎兒，胎兒帶有2個異?；颍燃兒献?，既可導(dǎo)致發(fā)病，所以說這是一種隱性遺傳代謝病。 三、苯丙酮尿癥有哪些異常表現(xiàn) PKU患兒出生時大多表現(xiàn)正常，新生兒期無明顯特殊的臨床癥狀。未經(jīng)治療的患兒3～4個月后逐漸表現(xiàn)出智力、運動發(fā)育落后，頭發(fā)由黑變黃，皮膚白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有濕疹。隨著年齡增長，患兒智力低下越來越明顯，年長兒約60%有嚴(yán)重的智能障礙。2/3患兒有輕微的神經(jīng)系統(tǒng)體征，例如，肌張力增高、腱反射亢進、小頭畸形等，嚴(yán)重者可有腦性癱瘓。約1/4患兒有癲癇發(fā)作，常在18個月以前出現(xiàn)，可表現(xiàn)為嬰兒痙攣性發(fā)作、點頭樣發(fā)作或其他形式。約80%患兒有腦電圖異常，異常表現(xiàn)以癇樣放電為主，少數(shù)為背景活動異常。經(jīng)治療后血苯丙氨酸濃度下降，腦電圖亦明顯改善。 四、若懷疑苯丙酮尿癥需要哪些做檢查 若患兒有上述異常表現(xiàn)，需要做如下檢查，以便診斷。 （一）血苯丙氨酸測定 由于苯丙酮尿癥首先表現(xiàn)為血中苯丙氨酸濃度的升高，所以檢測血中苯丙氨酸濃度是診斷PKU的首選方法，一般血苯丙氨酸3120mmol/L，判斷為陽性，再做進一步診斷，若能夠同時檢測血酪氨酸濃度更好，可分析苯丙氨酸與酪氨酸的比值，32判斷為陽性，目前串聯(lián)質(zhì)譜可快速檢測苯丙氨酸與酪氨酸濃度，并自動計算其比值，可降低假陽性率或假陰性率。 （二）尿液蝶呤譜分析 由于四氫生物喋呤缺乏可在尿液中的喋呤譜反映出來，故檢測尿液中喋呤譜，有助于PKU分型。 （三）血紅細胞二氫生物喋啶還原酶活性測定 由于部分患兒四氫生物喋呤缺乏是由于二氫生物喋啶還原酶活性缺乏引起，故測定血紅細胞二氫生物喋啶還原酶活性有利于二氫生物喋啶還原酶缺乏癥的診斷。 （四）頭顱核磁共振檢查 新生兒篩查診斷的患兒由于還未發(fā)病，無臨床癥狀，故一般不需要做頭顱核磁共振檢查。有臨床癥狀的患者，需要做頭顱核磁共振檢查，以便判斷大腦損傷情況。PKU患者腦影像學(xué)改變主要為髓鞘化發(fā)育延遲和T2加權(quán)圖像上腦白質(zhì)內(nèi)散在斑片狀高信號灶，多累及腦室周圍白質(zhì)和額、頂、枕葉。部分患兒還有腦灰白質(zhì)分化不良、胼胝體發(fā)育不良、透明隔缺如、彌漫性和局灶性腦萎縮等。 五、苯丙酮尿癥是如何診斷和分型的 （一）苯丙酮尿癥如何診斷 患者苯丙酮尿癥的診斷是依據(jù)患兒有智力低下、頭發(fā)黃、膚色白、運動、語言發(fā)育落后的癥狀，化驗血苯丙氨酸增高即可診斷。只是目前在有些地方，醫(yī)生對本病認識不足，遇到這樣的病人，未能夠想到此病，不做相關(guān)的檢查，常導(dǎo)致漏診或誤診，故本病需引起廣大醫(yī)生的重視。目前開展的新生兒疾病篩查，可使PKU在發(fā)病前即得到診斷，及早進行了治療，故發(fā)病的PKU患兒較以往少見。 （二）苯丙酮尿癥的分型 診斷苯丙酮尿癥只是完成了部分診斷，由于引起本病的發(fā)病機制導(dǎo)致苯丙酮尿癥有不同的類型，不同的類型治療方法也不同，所以一旦確診PKU，需要及早分型。首先經(jīng)尿蝶呤分析和紅細胞二氫蝶啶還原酶活性測定分為四氫蝶呤代謝正常和異常2大類。四氫蝶呤代謝正常的PKU有如下4種類型：（1）經(jīng)典型PKU：苯丙氨酸濃度31 200mmol/L，對四氫生物喋呤治療無效。（2）輕度高苯丙氨酸血癥：血苯丙氨酸濃度在120mmol/L～360mmol/L。 （3）中度高苯丙氨酸血癥：血苯丙氨酸濃度360mmol/L～1 200mmol/L。(4)四氫生物喋呤反應(yīng)性苯丙酮尿癥：對四氫生物喋呤治療有效的苯丙酮尿癥。四氫蝶呤代謝異常的PKU有3類：(1)6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶缺乏型：尿新喋呤濃度升高，生物喋呤濃度下降，血苯丙氨酸升高，對四氫生物喋呤治療有效。（2）二氫蝶啶還原酶缺乏型：血紅細胞二氫蝶啶還原酶活性下降，血苯丙氨酸升高或正常，升高者對四氫生物喋呤治療有效，血紅細胞二氫蝶啶還原酶活性下降。（3）鳥苷三磷酸環(huán)化水解酶I缺乏型：尿新喋呤濃度及生物喋呤濃度均下降，血苯丙氨酸升高或正常，升高者對四氫生物喋呤治療有效。 六、苯丙酮尿癥如何治療及預(yù)后如何 苯丙酮尿癥的治療需要根據(jù)分型采取針對的治療措施。 （一）經(jīng)典性PKU、中度高苯丙氨酸血癥和中輕度高苯丙氨酸血癥的治療：這3種類型是由于苯丙氨酸羥化酶本身異常導(dǎo)致，但目前尚缺乏苯丙氨酸羥化酶這種藥物，故只能通過減少從食物中攝取苯丙氨酸的方法，使體內(nèi)苯丙氨酸濃度控制在合適的水平。由于普通食物，尤其是含蛋白質(zhì)較高的食物，如肉、魚、、蝦、蛋及豆制品等，含有較高的苯丙氨酸，故需減少這些食物的食入，給予不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉，以便提供體內(nèi)必需的氨基酸。但苯丙氨酸又是人體的必需氨基酸之一，必須滿足其生長發(fā)育的需要，體內(nèi)苯丙氨酸過低也可導(dǎo)致疾病。因此，患者每天的苯丙氨酸攝入量必須維持在不引起腦損害和滿足生長發(fā)育所需量之間。有研究發(fā)現(xiàn)PKU患者的發(fā)育商（DQ）或智商（IQ）與患者在治療過程中的血苯丙氨酸水平呈反相關(guān)關(guān)系，血苯丙氨酸的要求濃度隨著年齡的增長而不同，一般要求血苯丙氨酸維持范圍為：0～3歲 120～240 mmol/L ；3～8歲180～360 mmol/L；8～13歲180～480 mmol/L；13～18歲180～600 mmol/L；>18歲180～900 mmol/L。定期復(fù)查血苯丙氨酸濃度，根據(jù)苯丙氨酸濃度是否在合適的范圍，調(diào)整每日食入不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉的量。 （二）四氫生物喋呤反應(yīng)性苯丙酮尿癥：可按上述給予不含苯丙氨酸的特殊奶粉或蛋白粉治療，也可用四氫生物喋呤治療，只是用四氫生物喋呤費用較高，不同患者家庭可根據(jù)經(jīng)濟情況選擇治療方法，但血苯丙氨酸的控制水平要求同上。 （三）6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶缺乏型及二氫蝶啶還原酶缺乏型的治療。 由于這2種類型不是由于苯丙氨酸羥化酶活性缺乏引起，而是由于四氫生物蝶呤缺乏引起，故需服用四氫生物蝶呤治療，不需要給予特殊奶粉治療。但由于四氫生物蝶呤缺乏同時可引起神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏，故需要同時給予5-羥色胺及左旋多巴治療。 （四）苯丙酮尿癥預(yù)后如何 苯丙酮尿癥患兒若不治療或治療較晚，大部分患兒均有智力、運動和語言發(fā)育落后，若能夠在癥狀出現(xiàn)之前進行診斷和治療，即通過新生兒疾病篩查診斷的PKU患兒，診斷后及時治療，近90％患兒智力可達到正常，只有少部分患兒由于治療不夠配合或病情較重，血苯丙氨酸濃度控制不理想，仍可導(dǎo)致智力下降。 出生后1個月內(nèi)接受治療者多數(shù)可以不出現(xiàn)智力損害，治療越晚，對腦的損傷越明顯。因此，患兒一旦確診，應(yīng)立即給予治療，治療越早，預(yù)后越好。日本學(xué)者大浦敏明等研究了PKU患者的初診年齡與DQ/IQ的關(guān)系，研究結(jié)果表明，隨著初診年齡的推移，DQ/IQ越來越低，但以初診年齡在出生后3～18個月者DQ/IQ的下降程度最明顯。美國Jervis收集了歐美新生兒疾病篩查開始以前的3歲以上的PKU患者的DQ/IQ，有近80%的患者IQ低于30，為重度智力低下患者。日本雖有若干輕型患者，但仍有約70%的患者IQ低于50，為中度或重度智力低下患者 七、可否預(yù)防苯丙酮尿癥 苯丙酮尿癥是可以預(yù)防的。這里所說苯丙酮尿癥的預(yù)防包括2個方面：一是預(yù)防苯丙酮尿癥的發(fā)病，二是預(yù)防苯丙酮尿癥患兒的出生。 （一）預(yù)防苯丙酮尿癥的發(fā)病 預(yù)防苯丙酮尿癥的發(fā)病必須早期診斷、早期治療從而避免因過高苯丙氨酸代謝產(chǎn)物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。由于體內(nèi)苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸積蓄到損傷大腦所需的濃度需要一定的時間，所以即使是PKU患兒，但在新生兒出生后1～2個月內(nèi)往往僅是這些異常代謝產(chǎn)物濃度所增加，還不至于引起不可逆的損傷。若在這一階段及時診斷和有效治療即可避免神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷。這種在嬰兒出生后1個月之內(nèi)，還未發(fā)病之前檢測疾病的方法稱為新生兒疾病篩查，是早期診斷的有效方法，既在新生兒出生3天后采血，檢測血苯丙氨酸濃度，若苯丙氨酸增高，需要進一步確診檢查，確診后進行有效治療，血中苯丙氨酸及其異常代謝產(chǎn)物降至正常，達到預(yù)防發(fā)病的目的。 （二）預(yù)防苯丙酮尿癥患兒的出生 預(yù)防苯丙酮尿癥患兒的出生既在患兒出生前胎兒時期進行診斷，若診斷為苯丙酮尿癥由父母決定是否保留改患病胎兒，這種在出生前診斷的方法稱為產(chǎn)前診斷。苯丙酮尿癥的產(chǎn)前診斷適用于已經(jīng)有PKU患者的父母再想生育者。方法為：首先檢測出患兒及患兒父母血細胞中的致病基因突變位點，這是產(chǎn)前診斷PKU的前提，然后在母親再次懷孕16～20周時抽取羊水，檢測羊水中胎兒的細胞中是否帶有2致病基因突變位點，若帶有2致病基因突變位點既是PKU患兒，若只帶有1個致病基因突變位點，既是致病基因攜帶者。這樣可以進行產(chǎn)前診斷，由父母決定胎兒的去留，可以達到預(yù)防苯丙酮尿癥患兒的出生的目的。 綜上所述苯丙酮尿癥是一種可以治療的遺傳代謝病，早期治療效果較好。并且可以通過新生兒疾病篩查，做到發(fā)病前診斷，及時治療，預(yù)防發(fā)病。對于已經(jīng)有PKU患兒的家庭，若患兒父母再想要孩子，可以通過產(chǎn)前診斷判斷胎兒是否患有苯丙酮尿癥。2020年05月16日2311
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吳龍主治醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū) 婦產(chǎn)科 這個苯丙酮尿癥啊，除了有剛才我說的有尿***的尿液汗液有這個尿***以外，還有什么表現(xiàn)呢，就是我們的毛發(fā)會變白啊，你剛開始可能是黑色的，慢慢的你就變白了，為什么呢，缺乏黑色素黑色素在網(wǎng)上是誰合成的酪氨酸酪氨酸在網(wǎng)上呢，就是苯丙氨酸就是苯丙銅尿癥，就是這個堆積的這個苯丙氨酸，我們?nèi)狈@個苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸沒辦法轉(zhuǎn)變成酪氨酸酪氨酸酶變成轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏?，所以就白了，所以如果說你發(fā)現(xiàn)就是邊遠山區(qū)啊，他們也不篩查的這些有可能就發(fā)現(xiàn)，哎這個孩子白皮膚白茅白又有尿***苯丙酮尿癥啊，所以這這個也是它的一個表現(xiàn)啊，你就聽一聽就行了。2019年05月13日1643
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潘慧主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 在門診有時可以見到家長來訴說自己的孩子個子長得很慢，并且貪睡、食欲欠佳、嘔吐、腹瀉、驚厥、反應(yīng)差、不愛活動、尿有發(fā)霉的異味，遂帶孩子來就診，經(jīng)篩查才發(fā)現(xiàn)原來孩子患有苯丙酮尿癥。這是一種兒童中最為常見的遺傳性代謝病。苯丙酮尿癥是常見的一種氨基酸代謝疾病，其發(fā)病率隨民族和地區(qū)不同而異。該病在我國的發(fā)病率為1/16500.經(jīng)典型的苯丙酮尿癥是由于肝臟苯丙氨酸羥化酶缺乏，體內(nèi)苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸，致使苯丙氨酸堆積，（使發(fā)生）旁路產(chǎn)物增加，如苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸等從尿中排出，故血中苯丙氨酸及尿中苯丙氨酸和苯丙酮酸水平增高。此病為常染色體隱性遺傳病，本病再現(xiàn)率為25%，苯丙氨酸羥化酶基因位于人類第12號染色體長臂，其基因突變引起此病。這類患兒除了個矮以外，出生時大多正常，如不能給予治療，于出生后1~2個月開始逐漸發(fā)生皮膚、毛發(fā)顏色變化，面白發(fā)黃。4~6個月智力和運動功能發(fā)育遲滯，90%以上患兒有中度至重度智力低下，約1/4患兒出現(xiàn)各種癲癇發(fā)作，患兒有強烈的鼠尿味或霉味，是由于尿及汗液中排出苯乙酸等異常代謝產(chǎn)物所致。大部分患者活不到30歲。2013年06月07日10739
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韓春錫主任醫(yī)師 深圳市兒童醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 出生時患兒正常，隨著進奶以后，一般在3—6個月時，即可出現(xiàn)癥狀，1歲時癥狀明顯。 1、神經(jīng)系統(tǒng) 早期可有神經(jīng)行為異常，如興奮不安、多動或嗜睡、萎靡、少數(shù)呈現(xiàn)肌張力增高，腱反射亢進，出現(xiàn)驚厥（約25％），繼之智能發(fā)育落后日漸明顯，80％有腦電圖異常。BH4缺乏型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)較早且較嚴(yán)重，常見肌張力減低、嗜睡、驚厥，如不經(jīng)治療，常在幼兒期死亡。 2、 外貌 因黑色素合成不足，在生后數(shù)月毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺。皮膚干燥，有的常伴濕疹。 3、其他 由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。2009年03月07日19184
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韓春錫主任醫(yī)師 深圳市兒童醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 苯丙酮尿癥是先天性氨基酸代謝性異常疾病的一種，屬常染色體隱形遺傳。由于染色體基因突變導(dǎo)致肝臟中苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷從而引起苯丙氨酸(PA)代謝障礙，導(dǎo)致苯丙氨酸及其酮酸蓄積并從尿中大量排出。本病其發(fā)病率隨種族而異，我國1/16500。 苯丙氨酸及其酮酸蓄積可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。神經(jīng)系統(tǒng)異常體征不多見，可有腦小畸形，肌張力增高，步態(tài)異常，腱反射亢進，手部細微震顫，肢體重復(fù)動作等。由于黑色素缺乏，患兒常表現(xiàn)為頭發(fā)黃、皮膚和虹膜色淺。患兒尿液中常有令人不快的鼠尿味。同時，患兒易合并有濕疹、嘔吐、腹瀉等。低苯丙氨酸飲食療法是目前治療經(jīng)典型PKU的惟一方法，治療的目的是預(yù)防腦損傷。對于非典型苯丙酮尿癥的治療除了飲食治療以外，還應(yīng)補充多種神經(jīng)介質(zhì)，如BH4、多種神經(jīng)介質(zhì)，如BH4、多巴、5-羥色胺、葉酸等。2009年03月07日11011
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苯丙酮尿癥相關(guān)科普號
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林宗棋 副主任醫(yī)師
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吳龍醫(yī)生的科普號
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首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū)
婦產(chǎn)科
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