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李風(fēng)俠主任醫(yī)師 西北婦女兒童醫(yī)院 兒內(nèi)科 苯丙酮尿癥患者和其他所有孩子一樣，隨著輔食的添加，孩子的飲食結(jié)構(gòu)、食物種類、蛋白質(zhì)含量等每天都在變化中，飲食中的苯丙氨酸（phe）也會(huì)發(fā)生變化，血phe值過(guò)高過(guò)低都會(huì)影響治療效果，所以定期復(fù)查血phe值，使其控制在一個(gè)理想的范圍，才能達(dá)到理想治療效果。 千萬(wàn)不能因?yàn)楫?dāng)時(shí)看著孩子聰明伶俐，會(huì)笑、會(huì)認(rèn)人而錯(cuò)過(guò)治療時(shí)機(jī)，世界上永遠(yuǎn)沒(méi)有后悔藥哦！2012年02月15日
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李風(fēng)俠主任醫(yī)師 西北婦女兒童醫(yī)院 兒內(nèi)科 孩子已經(jīng)1歲多啦，不會(huì)說(shuō)話，不與人交流，還沒(méi)有要走路的意思，醫(yī)生告訴說(shuō)孩子患了苯丙酮尿癥。孩子得了苯丙酮尿癥就預(yù)示著家人和孩子除了承受病痛還要承受心理痛苦，而且這是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，一生與飲食治療相伴，這個(gè)治療是比較嚴(yán)格的，不是說(shuō)吃兩桶奶粉就可以減輕一下病情的，一定要在醫(yī)生指導(dǎo)下將血苯丙氨酸(phe)值控制在一個(gè)理想的范圍內(nèi)，通過(guò)定期采血化驗(yàn)血苯丙氨酸值，不斷調(diào)整飲食，才可達(dá)到治療目的，才可使病情不再繼續(xù)發(fā)展。又由于孩子治療較晚，錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)，已經(jīng)存在的腦損害理論上不可逆，但通過(guò)康復(fù)訓(xùn)練可以改善預(yù)后。如果只是盲目治療，肯定達(dá)不到治療效果，一定要根據(jù)化驗(yàn)phe值來(lái)個(gè)體化的制定治療方案。因此說(shuō)，新生兒疾病篩查是可以及早發(fā)現(xiàn)并可以及時(shí)治療的最好方法，建議進(jìn)行新生兒疾病篩查。2011年09月24日13406
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韓連書(shū)主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌遺傳科 一、什么是苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）是一種遺傳代謝病，是由于體內(nèi)苯丙氨酸羥化酶活性降低或其輔酶四氫生物喋呤缺乏，導(dǎo)致苯丙氨酸向酪氨酸代謝受阻，血液和組織中苯丙氨酸濃度增高，尿中苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸顯著增加，故稱“苯丙酮尿癥”。本病雖為遺傳代謝病，但并不少見(jiàn)，我國(guó)PKU的患病率約為1:10000,美國(guó)約為1：14 000，北愛(ài)爾蘭約為1/4 400，德國(guó)約為1：7 000，日本約為1：78 400。二、苯丙酮尿癥是如何引起的苯丙酮尿癥是由于體內(nèi)苯丙氨酸代謝異常引起的。苯丙氨酸是人體生長(zhǎng)和代謝所必需的氨基酸，食入體內(nèi)的苯丙氨酸一部分用于蛋白質(zhì)的合成，一部分通過(guò)苯丙氨酸羥化酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼幔l(fā)揮功能。苯丙氨酸羥化酶發(fā)揮作用需要四氫生物喋呤作為輔酶才能達(dá)到更好的效果。苯丙氨酸羥化酶活性降低或四氫生物喋呤缺乏，均可導(dǎo)致苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼幔瑥亩鴮?dǎo)致苯丙氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸顯著增加，引起腦損傷而發(fā)病。苯丙氨酸羥化酶和四氫生物喋呤的產(chǎn)生是由遺傳基因決定的。若父母帶有異常的苯丙氨酸羥化酶或四氫生物喋呤代謝相關(guān)的基因，既父母是苯丙氨酸羥化酶或四氫生物喋呤代謝相關(guān)的異常基因的雜合子，但因只帶有1個(gè)異?；颍圆话l(fā)病。母親懷孕時(shí)父母同時(shí)將各自的異常基因傳給了胎兒，胎兒帶有2個(gè)異?；?，既純合子，既可導(dǎo)致發(fā)病，所以說(shuō)這是一種隱性遺傳代謝病。三、苯丙酮尿癥有哪些異常表現(xiàn)PKU患兒出生時(shí)大多表現(xiàn)正常，新生兒期無(wú)明顯特殊的臨床癥狀。未經(jīng)治療的患兒3～4個(gè)月后逐漸表現(xiàn)出智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，頭發(fā)由黑變黃，皮膚白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有濕疹。隨著年齡增長(zhǎng)，患兒智力低下越來(lái)越明顯，年長(zhǎng)兒約60%有嚴(yán)重的智能障礙。2/3患兒有輕微的神經(jīng)系統(tǒng)體征，例如，肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、小頭畸形等，嚴(yán)重者可有腦性癱瘓。約1/4患兒有癲癇發(fā)作，常在18個(gè)月以前出現(xiàn)，可表現(xiàn)為嬰兒痙攣性發(fā)作、點(diǎn)頭樣發(fā)作或其他形式。約80%患兒有腦電圖異常，異常表現(xiàn)以癇樣放電為主，少數(shù)為背景活動(dòng)異常。經(jīng)治療后血苯丙氨酸濃度下降，腦電圖亦明顯改善。四、若懷疑苯丙酮尿癥需要哪些做檢查若患兒有上述異常表現(xiàn)，需要做如下檢查，以便診斷。（一）血苯丙氨酸測(cè)定由于苯丙酮尿癥首先表現(xiàn)為血中苯丙氨酸濃度的升高，所以檢測(cè)血中苯丙氨酸濃度是診斷PKU的首選方法，一般血苯丙氨酸120mmol/L，判斷為陽(yáng)性，再做進(jìn)一步診斷，若能夠同時(shí)檢測(cè)血酪氨酸濃度更好，可分析苯丙氨酸與酪氨酸的比值，2判斷為陽(yáng)性，目前串聯(lián)質(zhì)譜可快速檢測(cè)苯丙氨酸與酪氨酸濃度，并自動(dòng)計(jì)算其比值，可降低假陽(yáng)性率或假陰性率。（二）尿液蝶呤譜分析由于四氫生物喋呤缺乏可在尿液中的喋呤譜反映出來(lái)，故檢測(cè)尿液中喋呤譜，有助于PKU分型。（三）血紅細(xì)胞二氫生物喋啶還原酶活性測(cè)定由于部分患兒四氫生物喋呤缺乏是由于二氫生物喋啶還原酶活性缺乏引起，故測(cè)定血紅細(xì)胞二氫生物喋啶還原酶活性有利于二氫生物喋啶還原酶缺乏癥的診斷。（四）頭顱核磁共振檢查新生兒篩查診斷的患兒由于還未發(fā)病，無(wú)臨床癥狀，故一般不需要做頭顱核磁共振檢查。有臨床癥狀的患者，需要做頭顱核磁共振檢查，以便判斷大腦損傷情況。PKU患者腦影像學(xué)改變主要為髓鞘化發(fā)育延遲和T2加權(quán)圖像上腦白質(zhì)內(nèi)散在斑片狀高信號(hào)灶，多累及腦室周?chē)踪|(zhì)和額、頂、枕葉。部分患兒還有腦灰白質(zhì)分化不良、胼胝體發(fā)育不良、透明隔缺如、彌漫性和局灶性腦萎縮等。五、苯丙酮尿癥是如何診斷和分型的（一）苯丙酮尿癥如何診斷患者苯丙酮尿癥的診斷是依據(jù)患兒有智力低下、頭發(fā)黃、膚色白、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言發(fā)育落后的癥狀，化驗(yàn)血苯丙氨酸增高即可診斷。只是目前在有些地方，醫(yī)生對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，遇到這樣的病人，未能夠想到此病，不做相關(guān)的檢查，常導(dǎo)致漏診或誤診，故本病需引起廣大醫(yī)生的重視。目前開(kāi)展的新生兒疾病篩查，可使PKU在發(fā)病前即得到診斷，及早進(jìn)行了治療，故發(fā)病的PKU患兒較以往少見(jiàn)。（二）苯丙酮尿癥的分型診斷苯丙酮尿癥只是完成了部分診斷，由于引起本病的發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致苯丙酮尿癥有不同的類型，不同的類型治療方法也不同，所以一旦確診PKU，需要及早分型。首先經(jīng)尿蝶呤分析和紅細(xì)胞二氫蝶啶還原酶活性測(cè)定分為四氫蝶呤代謝正常和異常2大類。四氫蝶呤代謝正常的PKU有如下4種類型：（1）經(jīng)典型PKU：苯丙氨酸濃度1 200mmol/L，對(duì)四氫生物喋呤治療無(wú)效。（2）輕度高苯丙氨酸血癥：血苯丙氨酸濃度在120mmol/L～360mmol/L。 （3）中度高苯丙氨酸血癥：血苯丙氨酸濃度360mmol/L～1 200mmol/L。(4)四氫生物喋呤反應(yīng)性苯丙酮尿癥：對(duì)四氫生物喋呤治療有效的苯丙酮尿癥。四氫蝶呤代謝異常的PKU有3類：(1)6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶缺乏型：尿新喋呤濃度升高，生物喋呤濃度下降，血苯丙氨酸升高，對(duì)四氫生物喋呤治療有效。（2）二氫蝶啶還原酶缺乏型：血紅細(xì)胞二氫蝶啶還原酶活性下降，血苯丙氨酸升高或正常，升高者對(duì)四氫生物喋呤治療有效，血紅細(xì)胞二氫蝶啶還原酶活性下降。（3）鳥(niǎo)苷三磷酸環(huán)化水解酶I缺乏型：尿新喋呤濃度及生物喋呤濃度均下降，血苯丙氨酸升高或正常，升高者對(duì)四氫生物喋呤治療有效。六、苯丙酮尿癥如何治療及預(yù)后如何苯丙酮尿癥的治療需要根據(jù)分型采取針對(duì)的治療措施。（一）經(jīng)典性PKU、中度高苯丙氨酸血癥和中輕度高苯丙氨酸血癥的治療：這3種類型是由于苯丙氨酸羥化酶本身異常導(dǎo)致，但目前尚缺乏苯丙氨酸羥化酶這種藥物，故只能通過(guò)減少?gòu)氖澄镏袛z取苯丙氨酸的方法，使體內(nèi)苯丙氨酸濃度控制在合適的水平。由于普通食物，尤其是含蛋白質(zhì)較高的食物，如肉、魚(yú)、、蝦、蛋及豆制品等，含有較高的苯丙氨酸，故需減少這些食物的食入，給予不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉，以便提供體內(nèi)必需的氨基酸。但苯丙氨酸又是人體的必需氨基酸之一，必須滿足其生長(zhǎng)發(fā)育的需要，體內(nèi)苯丙氨酸過(guò)低也可導(dǎo)致疾病。因此，患者每天的苯丙氨酸攝入量必須維持在不引起腦損害和滿足生長(zhǎng)發(fā)育所需量之間。有研究發(fā)現(xiàn)PKU患者的發(fā)育商（DQ）或智商（IQ）與患者在治療過(guò)程中的血苯丙氨酸水平呈反相關(guān)關(guān)系，血苯丙氨酸的要求濃度隨著年齡的增長(zhǎng)而不同，一般要求血苯丙氨酸維持范圍為：0～3歲 120～240 mmol/L ；3～8歲180～360 mmol/L；8～13歲180～480 mmol/L；13～18歲180～600 mmol/L；>18歲180～900 mmol/L。定期復(fù)查血苯丙氨酸濃度，根據(jù)苯丙氨酸濃度是否在合適的范圍，調(diào)整每日食入不含苯丙氨酸的配方奶粉或蛋白粉的量。（二）四氫生物喋呤反應(yīng)性苯丙酮尿癥：可按上述給予不含苯丙氨酸的特殊奶粉或蛋白粉治療，也可用四氫生物喋呤治療，只是用四氫生物喋呤費(fèi)用較高，不同患者家庭可根據(jù)經(jīng)濟(jì)情況選擇治療方法，但血苯丙氨酸的控制水平要求同上。（三）6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶缺乏型及二氫蝶啶還原酶缺乏型的治療。由于這2種類型不是由于苯丙氨酸羥化酶活性缺乏引起，而是由于四氫生物蝶呤缺乏引起，故需服用四氫生物蝶呤治療，不需要給予特殊奶粉治療。但由于四氫生物蝶呤缺乏同時(shí)可引起神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏，故需要同時(shí)給予5-羥色胺及左旋多巴治療。（四）苯丙酮尿癥預(yù)后如何苯丙酮尿癥患兒若不治療或治療較晚，大部分患兒均有智力、運(yùn)動(dòng)和語(yǔ)言發(fā)育落后，若能夠在癥狀出現(xiàn)之前進(jìn)行診斷和治療，即通過(guò)新生兒疾病篩查診斷的PKU患兒，診斷后及時(shí)治療，近90％患兒智力可達(dá)到正常，只有少部分患兒由于治療不夠配合或病情較重，血苯丙氨酸濃度控制不理想，仍可導(dǎo)致智力下降。出生后1個(gè)月內(nèi)接受治療者多數(shù)可以不出現(xiàn)智力損害，治療越晚，對(duì)腦的損傷越明顯。因此，患兒一旦確診，應(yīng)立即給予治療，治療越早，預(yù)后越好。日本學(xué)者大浦敏明等研究了PKU患者的初診年齡與DQ/IQ的關(guān)系，研究結(jié)果表明，隨著初診年齡的推移，DQ/IQ越來(lái)越低，但以初診年齡在出生后3～18個(gè)月者DQ/IQ的下降程度最明顯。美國(guó)Jervis收集了歐美新生兒疾病篩查開(kāi)始以前的3歲以上的PKU患者的DQ/IQ，有近80%的患者IQ低于30，為重度智力低下患者。日本雖有若干輕型患者，但仍有約70%的患者IQ低于50，為中度或重度智力低下患者七、可否預(yù)防苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥是可以預(yù)防的。這里所說(shuō)苯丙酮尿癥的預(yù)防包括2個(gè)方面：一是預(yù)防苯丙酮尿癥的發(fā)病，二是預(yù)防苯丙酮尿癥患兒的出生。（一）預(yù)防苯丙酮尿癥的發(fā)病預(yù)防苯丙酮尿癥的發(fā)病必須早期診斷、早期治療從而避免因過(guò)高苯丙氨酸代謝產(chǎn)物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。由于體內(nèi)苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸積蓄到損傷大腦所需的濃度需要一定的時(shí)間，所以即使是PKU患兒，但在新生兒出生后1～2個(gè)月內(nèi)往往僅是這些異常代謝產(chǎn)物濃度所增加，還不至于引起不可逆的損傷。若在這一階段及時(shí)診斷和有效治療即可避免神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷。這種在嬰兒出生后1個(gè)月之內(nèi)，還未發(fā)病之前檢測(cè)疾病的方法稱為新生兒疾病篩查，是早期診斷的有效方法，既在新生兒出生3天后采血，檢測(cè)血苯丙氨酸濃度，若苯丙氨酸增高，需要進(jìn)一步確診檢查，確診后進(jìn)行有效治療，血中苯丙氨酸及其異常代謝產(chǎn)物降至正常，達(dá)到預(yù)防發(fā)病的目的。（二）預(yù)防苯丙酮尿癥患兒的出生預(yù)防苯丙酮尿癥患兒的出生既在患兒出生前胎兒時(shí)期進(jìn)行診斷，若診斷為苯丙酮尿癥由父母決定是否保留改患病胎兒，這種在出生前診斷的方法稱為產(chǎn)前診斷。苯丙酮尿癥的產(chǎn)前診斷適用于已經(jīng)有PKU患者的父母再想生育者。方法為：首先檢測(cè)出患兒及患兒父母血細(xì)胞中的致病基因突變位點(diǎn)，這是產(chǎn)前診斷PKU的前提，然后在母親再次懷孕16～20周時(shí)抽取羊水，檢測(cè)羊水中胎兒的細(xì)胞中是否帶有2致病基因突變位點(diǎn)，若帶有2致病基因突變位點(diǎn)既是PKU患兒，若只帶有1個(gè)致病基因突變位點(diǎn)，既是致病基因攜帶者。這樣可以進(jìn)行產(chǎn)前診斷，由父母決定胎兒的去留，可以達(dá)到預(yù)防苯丙酮尿癥患兒的出生的目的。綜上所述苯丙酮尿癥是一種可以治療的遺傳代謝病，早期治療效果較好。并且可以通過(guò)新生兒疾病篩查，做到發(fā)病前診斷，及時(shí)治療，預(yù)防發(fā)病。對(duì)于已經(jīng)有PKU患兒的家庭，若患兒父母再想要孩子，可以通過(guò)產(chǎn)前診斷判斷胎兒是否患有苯丙酮尿癥。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所韓連書(shū)2010年01月05日64135
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