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2012年03月20日
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方清副主任醫(yī)師 宜昌市中心人民醫(yī)院 肝病科 Angelo Iacobellis, Antonio Ippolito, Angelo Andriulli【摘要】肝硬化患者抗病毒治療的主要目標(biāo)是獲得持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答（sustained viral clearance, SVR），阻止病程的惡化和防治肝移植后的病毒再感染。肝硬化患者對(duì)于抗病毒治療的需求非常大，然而，肝硬化患者中相當(dāng)大部分的人已經(jīng)在抗病毒治療之前就出現(xiàn)了中性粒細(xì)胞減少癥，干擾素和利巴韋林等抗病毒治療藥物的藥物副反應(yīng)可能在這些患者中變的更加嚴(yán)重。我們對(duì)丙型肝炎的抗病毒治療進(jìn)行了綜述，著重討論了抗病毒治療對(duì)于肝硬化患者的利與弊。在肝硬化或橋接性肝纖維化患者中，最近的抗病毒藥物治療獲得了44%~48%的SVR率。在門(mén)靜脈高壓的肝硬化患者，采用低劑量的Peg-IFNa-2b單用或聯(lián)用利巴韋林抗病毒治療，患者總體SVR獲得率為22%，其中對(duì)于丙型肝炎病毒基因1型和病毒基因2、3型的患者的SVR分別為12.5%和66.7%。在失代償期的肝硬化患者，全劑量的Peg-IFNa-2b聯(lián)用利巴韋林抗病毒治療的總體SVR為35%，基因1型和基因4型患者的SVR為16%，基因2型和基因3型患者的SVR為59%。刺激造血的細(xì)胞因子藥物的使用，可以幫助患者完成治療療程并且防止抗病毒治療相關(guān)的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。丙型肝炎病毒血癥被清除給患者帶來(lái)的主要益處是肝臟代謝功能得到部分性恢復(fù)，阻止了肝移植后病毒再感染，和減少了部分患者進(jìn)行肝移植的必要性。幾項(xiàng)抗病毒治療的臨床觀察結(jié)果提示，抗病毒治療不適合推薦給肝臟功能儲(chǔ)備狀態(tài)極差（Child-Puge-Turcotte ，CPT積分≥10）的患者使用。盡管抗病毒治療丙肝病毒感染所致肝硬化患者的SVR率尚比較低，但是對(duì)于這些患者治療成功可能帶來(lái)的效果卻是最大的，這就是有可能挽救生命。介紹活動(dòng)性慢性丙型肝炎病毒感染疾病發(fā)生的包括肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的慢性壞死性炎癥病程的一個(gè)組織病理學(xué)標(biāo)志是出現(xiàn)肝臟廣泛性的纖維化。肝臟正常組織結(jié)構(gòu)破壞的不斷加重和肝臟合成代謝功能的不斷衰減是保持一致的，并且造成了肝功能失代償期的各種晚期臨床表現(xiàn)，如頑固性腹水、肝功能衰竭、肝性腦病、黃疸、靜脈曲張出血、和原發(fā)性肝癌等。肝硬化一旦形成，其病程一般認(rèn)為是不能逆轉(zhuǎn)的，而且預(yù)后很差（5年生存率為50%）[1]。一個(gè)有關(guān)慢性丙型肝炎感染自然史的數(shù)學(xué)模型提示到2010年，發(fā)生肝硬化的患者數(shù)量將增加50%不止。所以，可以預(yù)見(jiàn)在未來(lái)的30年里，發(fā)生肝功能衰竭并發(fā)癥的患者數(shù)量將出現(xiàn)戲劇性的顯著增加。患者病程一旦進(jìn)展至肝硬化失代償期，肝臟移植手術(shù)將是唯一有效的治療措施。然而，鑒于肝移植手術(shù)所需供肝的數(shù)量有限，且相當(dāng)多的患者存在有心血管、腎臟、肺功能等與老齡化相關(guān)的器官功能不全，導(dǎo)致對(duì)于大多數(shù)的患者而言，肝移植手術(shù)并不現(xiàn)實(shí)。此外，年齡超過(guò)65歲也是一項(xiàng)一般性的肝移植手術(shù)排除指征。所以，研發(fā)新的治療性手段來(lái)治療HCV感染終末期病程的患者是非常有必要的，那些沒(méi)有機(jī)會(huì)被列入肝移植治療對(duì)象的肝硬化患者就仍然有可能從非外科手術(shù)治療中獲益。目前，對(duì)于活動(dòng)性肝硬化患者而言，抗病毒治療仍然沒(méi)有被推薦使用 。事實(shí)上，在理論上不論慢性丙肝病毒感染者不合并或合并失代償性肝硬化，接受抗病毒治療都有可能獲得肝臟組織學(xué)病變改善、肝硬化程度減輕、和減少致命性并發(fā)癥的發(fā)生。然而，由于大部分的患者已經(jīng)存在中性粒細(xì)胞減少血癥和血栓性溶血性貧血癥，而且使用干擾素和利巴韋林等抗病毒藥物存在加重貧血的傾向，這將導(dǎo)致這些患者暴露于更加嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。我們對(duì)HCV感染造成的肝硬化代償期患者和失代償期患者的抗病毒治療進(jìn)行了回顧總結(jié)，重點(diǎn)是抗病毒治療對(duì)于這些患者可能造成的利與弊。HCV感染的肝硬化肝功能代償期代償性肝硬化的定義：沒(méi)有臨床并發(fā)癥的出現(xiàn)，肝臟合成功能良好且有足夠的骨髓造血儲(chǔ)備能力。Post-hoc（事后比較分析）分析了納入有橋接性肝纖維化或代償期肝硬化患者的抗病毒治療試驗(yàn)，包括兩項(xiàng)評(píng)估Peg-IFN和利巴韋林抗病毒治療效果的國(guó)際性注冊(cè)臨床試驗(yàn)，一項(xiàng)療程48周的臨床試驗(yàn)的方案為Peg-IFNa-2a 180μg/w聯(lián)用利巴韋林1000-1200mg/d，獲得了43%的SVR[3]，另一項(xiàng)試驗(yàn)獲得了44%的SVR相似結(jié)果，其方案是Peg-IFNa-2b 1.5μg/Kg .w加利巴韋林800mg/d，療程48周[4]。在上述試驗(yàn)中，肝硬化患者的資料不能通過(guò)資料抽提與橋接性肝纖維化患者完全區(qū)分出來(lái)，所以對(duì)于代償期肝硬化患者的抗病毒治療所獲得的確切SVR有待進(jìn)步研究。而且，納入進(jìn)這些臨床試驗(yàn)的肝硬化患者基本上均屬于CPT積分為A級(jí)的患者，他們?cè)瓌t上是處于肝功能代償期，僅存在輕微的肝臟功能參數(shù)異常；而且，這些試驗(yàn)也通常沒(méi)有報(bào)告門(mén)靜脈高壓的程度。Di Marco等首次報(bào)道并證實(shí)了抗病毒治療有益于存在門(mén)靜脈高壓征的肝硬化患者，試驗(yàn)中的一個(gè)亞組，其納入肝硬化患者較前述注冊(cè)的臨床試驗(yàn)中肝硬化患者納入標(biāo)準(zhǔn)相比病情程度更為嚴(yán)重[5]。在試驗(yàn)中，有51名肝硬化患者接受了Peg-IFNa-2b 1μg/Kg .W加利巴韋林800mg/d，療程52周，通過(guò)intention to treat analysis（ 意向性分析），11名患者（26%）獲得了SVR，其中基因1型和基因4型患者治療效果最差，獲得的SVR為13.3%（6/24）；基因2型和基因3型患者的效果較好，獲得的SVR為83.3%（5/6）。所有治療產(chǎn)生應(yīng)答的患者在治療開(kāi)始的頭12周內(nèi)就取得了HCV-RNA轉(zhuǎn)陰的檢查結(jié)果，沒(méi)有一個(gè)患者的HCV-RNA在該階段是陽(yáng)性，而在隨后的治療過(guò)程中出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)。外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）的均值較基線有減少，特別是在治療的最初2個(gè)月里。5例患者由于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于0.75×103/dL而在療程中停用PEG-IFN，沒(méi)有一例患者發(fā)生感染。治療不良反應(yīng)事件的累計(jì)發(fā)生率在沒(méi)有發(fā)生SVR的患者中明顯高于取得了SVR的患者：取得SVR的患者疾病惡化的比例為6%，而在未取得SVR的患者中比例為38%。這項(xiàng)試驗(yàn)中確定了抗病毒治療對(duì)于肝硬化伴嚴(yán)重門(mén)靜脈高壓患者亞組的治療結(jié)果，盡管這里需要強(qiáng)調(diào)的是，該試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)中已經(jīng)明確排除了通過(guò)臨床、生化檢查、血液學(xué)檢查存在失代償?shù)母闻K疾病患者。對(duì)于肝硬化患者而言，抗病毒聯(lián)合治療的安全性問(wèn)題是必須重點(diǎn)考慮的。不論是標(biāo)準(zhǔn)的干擾素治療或PEG-IFNa治療所致的骨髓抑制均可導(dǎo)致血液系統(tǒng)所有3系細(xì)胞的明顯減少，以此同時(shí)由于溶血所致貧血也是利巴韋林治療的常見(jiàn)副作用[6]。在療程中，典型性的中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)減少和淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)減少一般是較基線下降30%~50%[7]。最近對(duì)一個(gè)沒(méi)有將粒細(xì)胞減少血癥納入病例排除標(biāo)準(zhǔn)的單中心臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，盡管患者粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少到通常需要降低藥物劑量或停藥的水平，抗病毒治療療程仍然被安全完成 [8]。在治療前存在粒細(xì)胞減少癥（<1500 cells/ml）的患者沒(méi)有一例發(fā)生感染，在整個(gè)療程中也沒(méi)有監(jiān)測(cè)到任何1例患者的粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于750 cells/ml。盡管一般不推薦存在粒細(xì)胞減少血癥的肝硬化患者進(jìn)行抗病毒治療，但是到目前為止，也沒(méi)有任何臨床試驗(yàn)證據(jù)表明，對(duì)肝硬化患者進(jìn)行干擾素治療存在與之相關(guān)的嚴(yán)重感染甚至死亡的明顯高危險(xiǎn)性，Di Marco 和Heathcote 的臨床試驗(yàn)支持了上述觀點(diǎn)，在他們的試驗(yàn)中即便是干擾素治療誘導(dǎo)的粒細(xì)胞血癥其粒細(xì)胞計(jì)數(shù)不足750 cells/ml 的肝硬化患者之中，也沒(méi)有出現(xiàn)一例患者發(fā)生嚴(yán)重的感染或敗血癥[4,5]。對(duì)于抗病毒治療期間出現(xiàn)的粒細(xì)胞減少癥，一般發(fā)生率為 15%~20%，目前臨床處理的指導(dǎo)意見(jiàn)是采用調(diào)整藥物或撤藥。這個(gè)推薦意見(jiàn)可能對(duì)抗病毒治療取得的SVR造成一定影響，因?yàn)槟壳暗目共《舅幬锏闹委熜Ч蕾?lài)于藥物劑量和療程[10]。造血性的細(xì)胞因子，如粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF），每周使用300μg的劑量，可以有助患者逆轉(zhuǎn)粒細(xì)胞減少血癥，從而保證了患者維持足劑量和全療程的抗病毒治療[11,12]。然而，與描述使用促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素相比較，描述G-CSF使用的情況相對(duì)較少見(jiàn)，可能有以下2個(gè)原因：首先，利巴韋林誘導(dǎo)的貧血比干擾素誘導(dǎo)的粒細(xì)胞減少更為常見(jiàn)；其次是治療實(shí)施者可能對(duì)于貧血的重視程度高于粒細(xì)胞減少癥，因?yàn)樨氀啾攘＜?xì)胞血癥的癥狀更為明顯。就慢性丙型肝炎而言，目前還沒(méi)有推薦使用G-CSF的指南可用，其原因可能是由于目前尚沒(méi)有獲得細(xì)胞因子的使用可以在減少感染的同時(shí)也能夠增加患者抗病毒治療的SVR的確切證據(jù)。 丙型肝炎患者的抗病毒治療可以導(dǎo)致大部分的患者出現(xiàn)血紅蛋白降低[13]。這種貧血是一種“混雜”的類(lèi)型：利巴韋林誘導(dǎo)藥物劑量依賴(lài)性的溶血性貧血，與此同時(shí)IFNa可以抑制紅細(xì)胞和骨髓紅系祖細(xì)胞的產(chǎn)生[7]。血紅蛋白減少的最大均值出現(xiàn)在療程開(kāi)頭的12周以?xún)?nèi)，這是利巴韋林在療程最開(kāi)始的12周內(nèi)，其劑量必須減少到低于首劑劑量80%的原因，這就可能導(dǎo)致早期病毒應(yīng)答率（early virologic response ,EVR）的降低并且累及整個(gè)治療的成功可能性[15,16]。貧血的推薦處理建議是，對(duì)于不存在心臟風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，如果血紅蛋白<10g/dL,利巴韋林的劑量就必須減少直到最低劑量為600mg/d，如果血紅蛋白<8.5g/dL，利巴韋林的治療必須中斷[17]。血紅蛋白水平的降低一般伴隨有血漿促紅細(xì)胞生成素水平的提高,促紅細(xì)胞生成素是一種內(nèi)源性的激素，它可以作用與骨髓來(lái)促進(jìn)祖紅細(xì)胞增生[18]，最終可以使血紅蛋白水平恢復(fù)到正常的范圍[19]。在PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療的丙型肝炎感染者中，盡管發(fā)現(xiàn)也存在血漿促紅細(xì)胞生成素水平的提高，但是血紅蛋白水平并不能夠恢復(fù)到正常范圍，這種現(xiàn)象提示患者貧血程度嚴(yán)重，生理反應(yīng)性的促紅細(xì)胞生成素水平的提高并不足以完全代償患者的貧血?；蚬こ讨亟M人源促紅細(xì)胞生成素，每周使用一次，每次劑量為40-60 U，可以產(chǎn)生明顯治療效果：88%的接受了外源性促紅細(xì)胞生成素治療的患者能夠維持試驗(yàn)設(shè)計(jì)的初始利巴韋林劑量完成療程，相反，對(duì)照組中只有66%的患者可以維持試驗(yàn)設(shè)計(jì)的初始利巴韋林劑量完成療程[20]。 目前有幾方面的證據(jù)支持肝硬化患者的肝纖維化成分是一個(gè)可逆轉(zhuǎn)過(guò)程的假說(shuō)[21-26]。獲得SVR是組織學(xué)改善的必要條件，在患者隨訪到3年時(shí)，患者的肝纖維化指數(shù)積分平均每年下降達(dá)到-0.88±0.08 U[22]。肝硬化的組織學(xué)緩解被定義為Knodell肝纖維化積分指數(shù)從4分下降到1分，通過(guò)觀察比較109名肝硬化患者治療前和治療后的肝組織標(biāo)本（標(biāo)本前后時(shí)間間隔平均為4.0±2.3年），發(fā)現(xiàn)9例患者（8.2%）取得了肝硬化的組織學(xué)緩解。更令人振奮的一個(gè)結(jié)果是，在抗病毒治療后49%（75/153）的肝硬化患者可以獲得不同程度的肝纖維化逆轉(zhuǎn)，這個(gè)結(jié)果是通過(guò)一項(xiàng)post hoc analysis（析因分析）獲得的，該分析納入了4個(gè)大型的臨床隨機(jī)對(duì)照藥物試驗(yàn)，涉及3010名患者和多種抗病毒藥物的使用。這些臨床試驗(yàn)觀察的結(jié)果提供了抗病毒治療獲得SRV后的患者，將在疾病病程進(jìn)展、肝癌的發(fā)生和死亡或肝移植等方面的積累性受益的證據(jù)。HCV感染的肝硬化肝功能失代償期對(duì)于存在肝硬化失代償指征的患者，抗病毒治療一般不被推薦，原因是抗病毒藥物的副反應(yīng)可能更加讓人擔(dān)憂。隨著肝臟疾病的病程發(fā)展，肝硬化患者的肝臟解毒能力以及殺滅血液中存在的細(xì)菌的能力也不斷下降，其原因是發(fā)生了獲得性的免疫缺陷狀態(tài)[29]。然而，大部分的慢性丙型肝炎病毒感染所致的肝硬化患者在經(jīng)歷一次失代償事件的成功治療后，一般也理應(yīng)獲得穩(wěn)定的肝功能恢復(fù)狀態(tài)，所以，他們也可能成為抗病毒治療的合適對(duì)象?？雌饋?lái)這些患者可能對(duì)于抗病毒治療的副反應(yīng)耐受能力極差，由于他們的年齡較大，而年齡的老化對(duì)于抗病毒聯(lián)合治療能否堅(jiān)持的負(fù)面影響因素[30]。此外，與年齡老化有關(guān)的心血管、肺功能的障礙可能減少患者對(duì)于利巴韋林誘導(dǎo)的貧血的耐受能力，同時(shí)腎臟功能的下降將導(dǎo)致血液中利巴韋林濃度的增加從而使貧血狀況更加惡化（利巴韋林主要是通過(guò)腎臟代謝清除的）。最后，繼發(fā)于HCV感染所產(chǎn)生的胰島素抵抗可能進(jìn)一步對(duì)聯(lián)合抗病毒治療的效果起來(lái)負(fù)面作用[31]。在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，有幾篇報(bào)道涉及了抗病毒治療在持續(xù)存在至少一項(xiàng)或更多項(xiàng)肝臟功能失代償并發(fā)癥的HCV感染肝硬化患者中的使用[32-36](表1)：這些觀察結(jié)果提示這些存在肝臟功能失代償癥狀的HCV感染肝硬化患者可能可以承受目前的一些抗病毒藥物治療。然而，在目前的一些報(bào)道中，非標(biāo)準(zhǔn)化的藥物治療劑量、多變的、長(zhǎng)短不一的療程可能已經(jīng)對(duì)抗病毒治療本應(yīng)取得的病毒學(xué)應(yīng)答反應(yīng)和治療效果產(chǎn)生低估和分歧。在總結(jié)了目前獲得的臨床經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，國(guó)際肝移植學(xué)會(huì)專(zhuān)家組2003年發(fā)布了肝硬化患者基于干擾素治療的使用指南，強(qiáng)烈推薦對(duì)于CPT小于等于7分的肝硬化患者給予治療，對(duì)于CPT在8分到11分之間的患者可以酌情考慮使用（表2）。對(duì)于劑量累積效應(yīng)低的常規(guī)干擾素起始劑量為1.5MU 3次/周，Peg-IFNa-2b的起始劑量為0.5μg/kg 每周1次，Peg-IFNa-2a的起始劑量為90μg /w，干擾素可以單用或聯(lián)合利巴韋林400mg/Dl[32]。這兩類(lèi)藥物的劑量可以每2周調(diào)整一次直到獲得患者可耐受的最大有效劑量。使用常規(guī)干擾素聯(lián)合利巴韋林治療方案對(duì)102名患者進(jìn)行治療的結(jié)果顯示，39%的患者在治療療程中觀察到血清HCVRNA的轉(zhuǎn)陰，最終21%的患者獲得了SVR，HCV基因1型的患者SVR為11%，HCV基因2、3型的患者SVR為50%。而且，上述取得SVR的患者沒(méi)有一例發(fā)生肝移植后HCV感染復(fù)發(fā)[37]。長(zhǎng)效干擾素Peg-IFN的使用可能帶來(lái)更好的治療效果。我們的初步臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Peg-IFNa-2b（1.0μg/kg）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量的利巴韋林治療失代償期肝硬化患者的短期療效（24周，包括所有基因型的患者）如下[33]：在這種非最佳的療程治療下，患者總體獲得SVR為19.7%（13/66）, HCV基因2、3型的患者的療效優(yōu)于HCV基因1型的患者，SVR分別為43.5%和7%（1/4）。除了少數(shù)病情非常嚴(yán)重的患者（CPT>10）發(fā)生了嚴(yán)重威脅生命的藥物副反應(yīng)而終止治療外，一般患者都能夠耐受治療。在前期研究基礎(chǔ)上，我們將繼續(xù)研究對(duì)于失代償期肝硬化患者是否能夠安全的接受按照目前所推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量及其標(biāo)準(zhǔn)療程的Peg-IFN和利巴韋林聯(lián)合抗病毒治療。正在我們機(jī)構(gòu)進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入了失代償期肝硬化患者，納入條件是患者的CPT≤9,只出現(xiàn)一項(xiàng)失代償期的并發(fā)癥且已經(jīng)保守治療獲得緩解，所有的患者均接受了Peg-IFNa-2b（1.5μg/kg）聯(lián)合利巴韋林（基因2、3型800~1000mg，基因1、4型1000~1200mg）按照推薦的療程標(biāo)準(zhǔn)（基因1型48周，非基因1型24周）進(jìn)行治療（論文已投稿待發(fā)表）。在這個(gè)試驗(yàn)中，治療結(jié)束后隨訪的第24周末，35%的終末期肝硬化患者獲得了HCV感染的清除，其中基因2、3型治療組和基因1、4型治療組的HCV感染清除率分別為16%和59%。幾乎60%的患者完成了滿劑量全療程的治療；同時(shí)也有19.1%（18人）的患者被迫在療程中終止治療，其中4名患者發(fā)生了嚴(yán)重的感染。所有的前期臨床試驗(yàn)報(bào)道均提示了肝硬化失代償期患者進(jìn)行抗病毒治療的可行性，只要進(jìn)一步限制好這些病人的治療納入標(biāo)準(zhǔn)（CPT≥10治療是不安全的），確定好相對(duì)安全的近期治療計(jì)劃，并具備條件使用細(xì)胞因子維持血紅蛋白水平（>10g/dL）和中性粒細(xì)胞水平（>750/dL）?？共《局委煂?duì)于患者在“長(zhǎng)時(shí)期”病程發(fā)展、避免肝移植以及生命質(zhì)量的改善等方面的影響和作用等問(wèn)題，目前的資料尚不足夠來(lái)給予回答。這些硬性的臨床事件終點(diǎn)指標(biāo)對(duì)于病程晚期的患者特別適用，因?yàn)檫@些患者的肝功能更有可能在隨后的幾年內(nèi)發(fā)生惡化。獲得HCV感染的清除與肝臟功能的改善已經(jīng)建立了非常清楚的關(guān)聯(lián)，正如治療結(jié)束后觀察到的患者CTP和MELD積分均發(fā)生顯著的降低變化。一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化的死亡率分析報(bào)道指出相對(duì)于未經(jīng)治療的肝硬化患者，經(jīng)過(guò)抗病毒治療并取得SVR的患者的與肝臟相關(guān)的死亡率有下降（0.6：CI：0.0-3.1）[26]。病毒感染的清除和肝臟代謝功能的部分恢復(fù)的進(jìn)一步好處是使接受肝移植的患者不再因?yàn)椴《靖腥緩?fù)發(fā)而導(dǎo)致移植肝的功能衰竭[34]，而且最終獲得病毒感染清除的部分患者可以獲得從被肝移植等待名單上剔除的結(jié)果。我們已經(jīng)報(bào)道了Peg-IFNa-2b聯(lián)合利巴韋林24周治療丙型肝炎病毒感染失代償期肝硬化患者的臨床試驗(yàn)初期結(jié)果，提示最終獲得病毒感染清除的患者在臨床狀況和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果方面的明顯改善，并且獲得了提高總體生存率和無(wú)失代償期臨床并發(fā)癥事件存活率方面的重要進(jìn)展。在隨訪期間，獲得SVR的患者相對(duì)于對(duì)照組和未獲治療應(yīng)答的患者，在發(fā)生失代償期臨床并發(fā)癥事件的總體數(shù)量上有明顯減少。結(jié)論肝硬化患者抗病毒治療的主要目標(biāo)是取得SVR，延緩病程進(jìn)展和阻止移植肝的再感染。對(duì)于慢性丙型肝炎的患者以及病程晚期的代償性和失代償性肝硬化患者，抗病毒治療正在不斷發(fā)展之中：如果不進(jìn)行抗病毒治療，慢性丙型肝炎病毒感染相關(guān)性肝硬化患者將擁有減少的生存率，而同時(shí)最近已有的臨床試驗(yàn)資料表明在抗病毒治療后獲得SVR的患者肝硬化并發(fā)癥發(fā)生率有減少。對(duì)于病情程度較輕的肝病患者而言，尤其是HCV基因2、3型感染的患者，標(biāo)準(zhǔn)化的抗病毒治療方案將會(huì)非常有效，超過(guò)半數(shù)的患者可以通過(guò)治療獲得HCVRNA轉(zhuǎn)陰的結(jié)果。相反，對(duì)于感染HCV基因1型的患者，抗病毒治療的利弊比例仍然有待明確。刺激造血的細(xì)胞因子藥物的大量使用，不僅可以使患者能夠耐受滿劑量全療程的抗病毒治療的副反應(yīng)，也有助于防止與抗病毒治療有關(guān)的感染事件的發(fā)生。對(duì)于肝臟儲(chǔ)備功能極差的患者，抗病毒治療仍不宜推薦。雖然抗病毒治療在伴或不伴并發(fā)癥的肝硬化患者中取得的病毒應(yīng)答率看起來(lái)還不高，但是成功的抗病毒治療有挽救患者生命的潛能。方清醫(yī)生網(wǎng)站乙肝病友咨詢(xún)指南（20120501版）http://bdsjw.cn/zhuanjiaguandian/Fangqing123_679579684.htm 方清醫(yī)生網(wǎng)站乙肝病友學(xué)習(xí)指南（20120418版）http://bdsjw.cn/zhuanjiaguandian/Fangqing123_670936915.htm 方清醫(yī)生健康加油站需要幫助的具體事項(xiàng)http://bdsjw.cn/zhuanjiaguandian/Fangqing123_682629997.htm2012年03月20日6425
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 被瀏覽了77次, 時(shí)間: 2011-02-14 08:05:復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 尹有寬 丙肝是全球面臨的共同難題，目前全世界約有5億丙肝感染者，死亡人數(shù)也正以每年100萬(wàn)的人數(shù)逐年激增。我國(guó)丙肝發(fā)病率為3.2%，根據(jù)衛(wèi)生部《2010年全國(guó)法定傳染病報(bào)告發(fā)病、死亡統(tǒng)計(jì)表》顯示，我國(guó)丙肝發(fā)病率及死亡率呈急速上升趨勢(shì)，危害性日趨嚴(yán)重。2003年我國(guó)丙肝報(bào)告發(fā)病人數(shù)僅為2.1萬(wàn)例，到2009年時(shí)，這一數(shù)字上升到13余萬(wàn)例，是2003年的6倍多。而2010年，我國(guó)丙肝報(bào)告發(fā)病人數(shù)升高達(dá)15余萬(wàn)例，是2003年的7倍多，比2009年增長(zhǎng)15%，相當(dāng)于平均每3分鐘就發(fā)現(xiàn)1例丙肝患者。另外，相當(dāng)一部分丙肝患者被漏報(bào)，目前我國(guó)丙肝漏報(bào)率高達(dá)90%。因此，我國(guó)丙肝的實(shí)際發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，防控形勢(shì)十分嚴(yán)峻，亟待人們重視！造成我國(guó)丙肝患者日趨增加的原因主要有以下幾點(diǎn)：①公眾對(duì)于丙肝的傳播途徑、預(yù)防和治療缺乏了解。近年來(lái)一項(xiàng)針對(duì)丙肝的調(diào)查顯示：公眾對(duì)丙肝的知曉率只有38%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于甲肝 (91%)和乙肝 (95%)。被訪者中僅有1%的人對(duì)丙肝的傳播途徑、預(yù)防措施等有正確的認(rèn)識(shí)，而76%的被訪者不了解丙肝是可以治愈的。②丙肝患者早期臨床癥狀不明顯，且抗-HCV抗體的檢測(cè)存在窗口期（患者已感染丙肝病毒，但抗-HCV抗體指標(biāo)檢測(cè)陰性）。約80%的急性丙肝患者沒(méi)有明顯臨床癥狀，且在發(fā)病初期隱匿，因而患有丙肝者大多不知自己患病。丙肝病毒隱蔽性極強(qiáng)，可在人體內(nèi)潛伏10-20年后才顯現(xiàn)兇相。在感染丙肝病毒的初期至中期，通常沒(méi)有明顯的征兆，少數(shù)患者或許有頭暈、乏力、睡眠不佳等不適，易與工作、學(xué)習(xí)引起的疲憊相混淆，因而很多患者往往是在健康體檢或因其他疾病檢查時(shí)方發(fā)現(xiàn)患有丙肝，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已轉(zhuǎn)化為慢性丙肝，部分患者甚至在發(fā)現(xiàn)肝硬化或肝癌的同時(shí)才發(fā)現(xiàn)患有慢性丙肝。成人急性丙肝轉(zhuǎn)化為慢性丙肝的比例遠(yuǎn)超乙肝（僅5-10%），達(dá)到50-85%，且我國(guó)慢性丙肝絕大多數(shù)是成人感染，至今大部分丙肝患者不知自己患有慢性丙肝。這意味著丙肝患者更容易在不知不覺(jué)中發(fā)展成嚴(yán)重的肝硬化，甚至肝癌。我國(guó)《十·五》科技攻關(guān)的資料表明，感染丙肝病毒10年和20年以上的肝硬化發(fā)生率分別達(dá)到9.20%和15.29%。1%–4%的患者會(huì)發(fā)展為肝癌，已發(fā)生肝硬化者發(fā)生肝細(xì)胞癌機(jī)率更高。此外，丙肝尚無(wú)疫苗預(yù)防，一旦感染丙肝，僅有20%患者能自發(fā)清除病毒，而潛伏的丙肝患者不僅自身健康風(fēng)險(xiǎn)巨大，同時(shí)也是威脅社會(huì)公共衛(wèi)生的隱患。丙肝發(fā)病及臨床癥狀隱匿，已成隱匿性殺手。目前尚無(wú)丙肝疫苗用于臨床，因此，丙肝的預(yù)防非常重要。預(yù)防丙肝最重要就是切斷其傳播途徑，因此，我們應(yīng)該了解丙肝是如何傳播的。主要有：①經(jīng)輸血和血制品傳播：為最主要傳播途徑。我國(guó)自1992年對(duì)獻(xiàn)血者篩查抗-HCV后，該途徑得到了有效控制，但抗-HCV存在窗口期、檢測(cè)試劑不穩(wěn)定以及少數(shù)患者不產(chǎn)生抗-HCV，故無(wú)法完全篩除，大量輸血和血液透析仍有可能感染HCV；②經(jīng)破損的皮膚和粘膜傳播：在某些地區(qū)，因靜脈注射毒品致HCV傳播占60%-90%。使用非一次性針頭、未經(jīng)嚴(yán)格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡、侵襲性操作等也是經(jīng)皮暴露的重要途徑；③性傳播以及母嬰傳播也是丙型肝炎的傳播途徑。目前以下人群需要特別重視：①上世紀(jì)九十年代賣(mài)血漿者和輸血者，應(yīng)到醫(yī)院做丙肝檢查，其子女應(yīng)主動(dòng)關(guān)心父母和長(zhǎng)者，帶他們做相關(guān)檢查；②吸毒人員，尤其是共用注射器吸毒者，是丙肝的高危人群，家屬和社會(huì)應(yīng)關(guān)注此類(lèi)人群；③不潔性行為者，需自重并到醫(yī)院檢查；④對(duì)于有過(guò)整容、紋身、紋眉、穿耳環(huán)孔等人群，也應(yīng)重視丙肝的檢查。丙肝逐年高發(fā)、危害性日趨嚴(yán)重，令人遺憾的是很多人將丙肝與乙肝混為一談，認(rèn)為丙肝同樣無(wú)法治愈，因而喪失了寶貴的治療機(jī)會(huì)。急性丙肝有部分患者可以自愈，但超過(guò)七、八成的患者會(huì)轉(zhuǎn)成慢性丙肝。因此，對(duì)于所有的丙肝患者都應(yīng)該進(jìn)行積極治療。以往許多丙肝患者誤以為只要保肝、降酶即可，實(shí)際上保肝降酶治標(biāo)不治本，難以阻止丙肝病毒對(duì)肝組織的侵襲破壞。抗病毒治療是治療丙肝的關(guān)鍵，不但可以抑制丙肝病毒的復(fù)制，減少肝組織損壞，而且經(jīng)過(guò)規(guī)范治療可以徹底治愈丙肝。國(guó)內(nèi)外肝病專(zhuān)家通過(guò)臨床實(shí)踐證明丙肝可以徹底治愈，公認(rèn)的丙肝最佳治療方案是聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療，而普通干擾素聯(lián)合利巴韋林療效較差。在確診后一般建議HCVRNA基因2/3型患者的標(biāo)準(zhǔn)療程為24周，基因1型患者標(biāo)準(zhǔn)療程為48周。后者應(yīng)遵循延長(zhǎng)療程原則，即維持HCV-RNA陰性時(shí)間達(dá)44周(即HCV-RNA轉(zhuǎn)陰后維持抗病毒治療44周)，可以顯著提高患者SVR（持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答），降低復(fù)發(fā)率。對(duì)于難治性的丙肝患者，必要時(shí)應(yīng)延長(zhǎng)聯(lián)合用藥至72周。國(guó)外2009年報(bào)道了3000多例丙肝的抗病毒治療結(jié)果，超過(guò)40%的患者獲得了SVR。這些患者隨訪5年后仍然有99%的人維持SVR，達(dá)到臨床治愈。由于人種以及丙肝病毒基因型的不同，國(guó)內(nèi)的丙肝患者經(jīng)抗病毒治療后，治愈率明顯高于國(guó)外患者。大量臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，我國(guó)丙肝的治愈率可以達(dá)到七、八成。近年來(lái)有研究顯示：丙肝病毒基因2/3型的亞洲丙肝患者可以取得高達(dá)95.5％的SVR。一旦治愈，丙肝患者肝組織破壞不但可以終止，而且可以徹底摘除“丙肝”的帽子。丙肝雖然隱蔽性強(qiáng)，但丙肝患者只要堅(jiān)定戰(zhàn)勝丙肝的信心，堅(jiān)持丙肝治療的原則，一定能夠取得滿意的療效。 要達(dá)到上述丙肝滿意的治愈率，必須堅(jiān)持足夠劑量和足夠療程，由于治療過(guò)程中患者的個(gè)體差異，會(huì)出現(xiàn)程度不同的不良反應(yīng)，患者的治療依從性和耐受性對(duì)于取得較好療效具有很大的重要性。丙肝的預(yù)防和治療，需要提高公眾對(duì)于丙肝的認(rèn)識(shí)和了解、擴(kuò)大高危人群的就診率，要提高疾病認(rèn)知和檢測(cè)意識(shí)，做到早發(fā)現(xiàn)、早篩查、早治療，確保廣大丙肝患者在第一時(shí)間得到規(guī)范治療，重獲健康。同時(shí)，鼓勵(lì)丙肝患者增強(qiáng)戰(zhàn)勝疾病的信心，增強(qiáng)治療的依從性，規(guī)范治療，是抗擊丙肝事業(yè)取得成功的根本所在。2012年02月27日7337
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張晨曦主治醫(yī)師 漯河市中心醫(yī)院 感染科 丙型肝炎是一種主要經(jīng)血液傳播的疾病，丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌（HCC），對(duì)患者的健康和生命危害極大，已成為嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問(wèn)題。在衛(wèi)生部和中華醫(yī)學(xué)會(huì)有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)的支持下，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，并參照國(guó)內(nèi)外最新研究成果，制訂了我國(guó)丙型肝炎防治指南。必須指出，臨床醫(yī)學(xué)的精髓在于根據(jù)患者的具體情況及現(xiàn)有的醫(yī)療資源，采取最合理的診療措施。因此，不應(yīng)將本指南看作為一成不變的金科玉律?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展日新月異，新理論、新觀點(diǎn)、新的診斷技術(shù)和新的防治方法會(huì)不斷出現(xiàn)，本指南將根據(jù)最新的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)定期進(jìn)行修改和更新。一、丙型肝炎的病原學(xué) （一）HCV特點(diǎn) HCV屬于黃病毒科（flaviviridae），其基因組為單股正鏈RNA，易變異，目前可分為6個(gè)基因型及不同亞型，按照國(guó)際通行的方法，以阿拉伯?dāng)?shù)字表示HCV基因型，以小寫(xiě)的英文字母表示基因亞型 (如1a、2b、3c等)?；?型呈全球性分布，占所有HCV感染的70％以上。HCV感染宿主后，經(jīng)一定時(shí)期，在感染者體內(nèi)形成以一個(gè)優(yōu)勢(shì)株為主的相關(guān)突變株病毒群，稱(chēng)為準(zhǔn)種。 （二）HCV基因組結(jié)構(gòu)特點(diǎn) HCV基因組含有一個(gè)開(kāi)放讀碼框（ORF），編碼10余種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)（NS）蛋白。NS3蛋白是一種多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依賴(lài)的RNA聚合酶，均為HCV復(fù)制所必需，是抗病毒治療的重要靶位。 （三）HCV滅活方法 HCV對(duì)一般化學(xué)消毒劑敏感；100℃ 5min或60℃ 10h、高壓蒸氣和甲醛熏蒸等均可滅活病毒。二、丙型肝炎的流行病學(xué) （一）世界丙型肝炎流行狀況 丙型肝炎呈全球性流行，是歐美及***等國(guó)家終末期肝病的最主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV的感染率約為3%，估計(jì)約1.7億人感染HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬(wàn)例。 （二）我國(guó)丙型肝炎流行狀況 全國(guó)血清流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，我國(guó)一般人群抗-HCV陽(yáng)性率為3.2%。各地抗-HCV陽(yáng)性率有一定差異，以長(zhǎng)江為界，北方（3.6%）高于南方（2.9%），西南、華東、華北、西北、中南和東北分別為2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%?？?HCV陽(yáng)性率隨年齡增長(zhǎng)而逐漸上升，由1歲組的2.0%至50～59歲組的3.9%。男女間無(wú)明顯差異。HCV 1b和2a基因型在我國(guó)較為常見(jiàn)，其中以1b型為主；某些地區(qū)有1a、2b和3b型報(bào)道；6型主要見(jiàn)于香港和澳門(mén)地區(qū)，在南方邊境省份也可見(jiàn)此基因型。 （三）丙型肝炎傳播途徑 1．HCV主要經(jīng)血液傳播，主要有：(1)經(jīng)輸血和血制品傳播。我國(guó)自1993年對(duì)獻(xiàn)血員篩查抗-HCV后，該途徑得到了有效控制。但由于抗-HCV存在窗口期、抗-HCV檢測(cè)試劑的質(zhì)量不穩(wěn)定及少數(shù)感染者不產(chǎn)生抗-HCV，因此，無(wú)法完全篩除HCV RNA陽(yáng)性者，大量輸血和血液透析仍有可能感染HCV。(2)經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式，在某些地區(qū)，因靜脈注射毒品導(dǎo)致HCV傳播占60%～90%。使用非一次性注射器和針頭、未經(jīng)嚴(yán)格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡、侵襲性操作和針刺等也是經(jīng)皮膚和黏膜傳播的重要途徑。一些可能導(dǎo)致皮膚破損和血液暴露的傳統(tǒng)醫(yī)療方法也與HCV傳播有關(guān)；共用剃須刀、牙刷、文身和穿耳環(huán)孔等也是HCV潛在的經(jīng)血傳播方式。 2．性傳播：與HCV感染者性交及有性亂行為者感染HCV的危險(xiǎn)性較高。同時(shí)伴有其他性傳播疾病者，特別是感染人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）者，感染HCV的危險(xiǎn)性更高。 3. 母嬰傳播：抗-HCV陽(yáng)性母親將HCV傳播給新生兒的危險(xiǎn)性為2%，若母親在分娩時(shí)HCV RNA陽(yáng)性，則傳播的危險(xiǎn)性可高達(dá)4%～7%；合并HIV感染時(shí)，傳播的危險(xiǎn)性增至20%。HCV病毒高載量可能增加傳播的危險(xiǎn)性。 部分HCV感染者的傳播途徑不明。接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共用餐具和水杯、無(wú)皮膚破損及其他無(wú)血液暴露的接觸一般不傳播HCV。三、丙型肝炎的自然史 暴露于HCV后1～3周，在外周血可檢測(cè)到HCV RNA。但在急性HCV感染者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，僅50%～70%患者抗-HCV陽(yáng)性，3個(gè)月后約90%患者抗-HCV陽(yáng)轉(zhuǎn)。 感染HCV后，病毒血癥持續(xù)6個(gè)月仍未清除者為慢性感染，丙型肝炎慢性化率為50%～85%。感染后20年，兒童和年輕女性肝硬化發(fā)生率為2%～4%；中年因輸血感染者為20%～30%；一般人群為10%～15%。40歲以下人群及女性感染HCV后自發(fā)清除病毒率較高；感染HCV時(shí)年齡在40歲以上、男性及合并感染HIV并導(dǎo)致免疫功能低下者可促進(jìn)疾病的進(jìn)展。合并乙型肝炎病毒（HBV）感染、嗜酒（50g/d以上）、非酒精性脂肪肝（NASH）、肝臟高鐵載量、合并血吸蟲(chóng)感染、肝毒性藥物和環(huán)境污染所致的有毒物質(zhì)等也可促進(jìn)疾病進(jìn)展。 HCV相關(guān)的HCC發(fā)生率在感染30年后為1%～3%，主要見(jiàn)于肝硬化和進(jìn)展性肝纖維化患者，一旦發(fā)展成為肝硬化，HCC的年發(fā)生率為1%～7%。上述促進(jìn)丙型肝炎進(jìn)展的因素以及糖尿病等均可促進(jìn)HCC的發(fā)生。輸血后丙型肝炎患者的HCC發(fā)生率相對(duì)較高。發(fā)生肝硬化和HCC患者的生活質(zhì)量均有所下降。 肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代償期肝硬化最為主要。有報(bào)道，一旦發(fā)生肝硬化，10年生存率約為80%，如出現(xiàn)失代償，10年的生存率僅為25%。干擾素(IFN)α治療后完全應(yīng)答者(包括完全應(yīng)答后復(fù)發(fā)者)的HCC發(fā)生率較低，但無(wú)應(yīng)答者的HCC發(fā)生率較高。四、HCV傳播的預(yù)防 （一）丙型肝炎疫苗預(yù)防 目前尚無(wú)有效疫苗可預(yù)防丙型肝炎。 （二）嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員 嚴(yán)格執(zhí)行《中華人民共和國(guó)獻(xiàn)血法》，推行無(wú)償獻(xiàn)血。通過(guò)檢測(cè)血清抗-HCV、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員。應(yīng)發(fā)展HCV抗原的檢測(cè)方法，提高對(duì)窗口期感染者的檢出率。 （三）經(jīng)皮膚和黏膜途徑傳播的預(yù)防 推行安全注射。對(duì)牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。醫(yī)務(wù)人員接觸患者血 液及體液時(shí)應(yīng)戴手套。對(duì)靜脈吸毒者進(jìn)行心理咨詢(xún)和安全教育，勸其戒毒。不共用剃須刀及牙具等，理發(fā)用具、穿刺和文身等用具應(yīng)嚴(yán)格消毒。 （四）性傳播的預(yù)防 對(duì)有性亂史者應(yīng)定期檢查，加強(qiáng)管理。建議HCV感染者在性交時(shí)使用安全套。對(duì)青少年應(yīng)進(jìn)行正確的性教育。 （五）母嬰傳播的預(yù)防 對(duì)HCV RNA陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，盡量縮短分娩時(shí)間，保證胎盤(pán)的完整性，減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。五、丙型肝炎的臨床診斷 （一）急性丙型肝炎的診斷 1．流行病學(xué)史：有輸血史、應(yīng)用血液制品史或明確的HCV暴露史。輸血后急性丙型肝炎的潛伏期為2～16周（平均7周），散發(fā)性急性丙型肝炎的潛伏期尚待研究。 2．臨床表現(xiàn)：全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝腫大，部分患者可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疸。部分患者無(wú)明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。 3．實(shí)驗(yàn)室檢查：ALT多呈輕度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA陽(yáng)性。HCV RNA常在ALT恢復(fù)正常前轉(zhuǎn)陰，但也有ALT恢復(fù)正常而HCV RNA持續(xù)陽(yáng)性者。 有上述1+2+3或2+3者可診斷。 （二）慢性丙型肝炎的診斷 1．診斷依據(jù)：HCV感染超過(guò)6個(gè)月，或發(fā)病日期不明、無(wú)肝炎史，但肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎，或根據(jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷。 2．病變程度判定：病變程度判斷可參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》（2000年，西安）中關(guān)于肝臟炎癥和纖維化分級(jí)、分期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。HCV單獨(dú)感染極少引起重型肝炎，HCV重疊HBV、HIV等病毒感染、過(guò)量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時(shí)，可發(fā)展為重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的臨床表現(xiàn)與其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同，可表現(xiàn)為急性、亞急性和慢性經(jīng)過(guò)。 3．慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)：肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機(jī)體異常免疫反應(yīng)所致，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼口干燥綜合征（sjogren syndrome）、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細(xì)胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。 4．肝硬化與HCC：慢性HCV感染的最嚴(yán)重結(jié)果是進(jìn)行性肝纖維化所致的肝硬化和HCC。 5．混合感染：HCV與其他病毒的重疊、合并感染統(tǒng)稱(chēng)為混合感染。我國(guó)HCV與HBV或HIV混合感染較為多見(jiàn)。 6．肝臟移植后HCV感染的復(fù)發(fā)：丙型肝炎常在肝移植后復(fù)發(fā)，且其病程的進(jìn)展速度明顯快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝臟發(fā)生肝硬化，出現(xiàn)并發(fā)癥的危險(xiǎn)性將高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)與移植時(shí)HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有關(guān)。六、丙型肝炎的實(shí)驗(yàn)室診斷 （一）血清生化學(xué)檢測(cè) ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平變化可反映肝細(xì)胞損害程度，但ALT、AST水平與HCV感染引起的肝組織炎癥分度和病情的嚴(yán)重程度不一定平行；急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般較低，但也有較高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度和膽堿酯酶活性降低較少，但在病程較長(zhǎng)的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎時(shí)可明顯降低，其降低程度與疾病的嚴(yán)重程度成正比。 慢性丙型肝炎患者中，約30%ALT水平正常，約40%ALT水平低于2倍正常值上限。雖然大多數(shù)此類(lèi)患者只有輕度肝損傷，但有部分患者可發(fā)展為肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治療中出現(xiàn)應(yīng)答的重要指標(biāo)之一。凝血酶原時(shí)間可作為慢性丙型肝炎患者病情進(jìn)展的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，但迄今尚無(wú)一個(gè)或一組血清學(xué)標(biāo)志可對(duì)肝纖維化進(jìn)行準(zhǔn)確分期。 （二）抗-HCV檢測(cè) 抗-HCV酶免疫法（EIA）適用于高危人群篩查，也可用于HCV感染者的初篩。但抗-HCV陰轉(zhuǎn)與否不能作為抗病毒療效的考核指標(biāo)。用第三代EIA法檢測(cè)丙型肝炎患者，其敏感度和特異度可達(dá)99%，因此，不需要用重組免疫印跡法（RIBA）驗(yàn)證。但一些血液透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)抗-HCV假陽(yáng)性，因此，HCV RNA檢測(cè)有助于確診這些患者是否合并感染HCV。 （三）HCV RNA檢測(cè) 在HCV急性感染期，在血漿或血清中的病毒基因組水平可達(dá)到10的5次方～10的7次方拷貝/ml。七、丙型肝炎的病理學(xué)診斷 病理組織學(xué)檢查對(duì)丙型肝炎的診斷、衡量炎癥和纖維化程度、評(píng)估藥物療效以及預(yù)后判斷等方面至關(guān)重要。急性丙型肝炎可有與甲型和乙型肝炎相似的小葉內(nèi)炎癥及匯管區(qū)各種病變。但也可觀察到其他的一些組織學(xué)特征，如：（1)單核細(xì)胞增多癥樣病變，即單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)于肝竇中，形成串珠狀；（2)肝細(xì)胞大泡性脂肪變性；（3)膽管損傷伴匯管區(qū)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，甚至有淋巴濾泡形成。膽管細(xì)胞損毀，小葉間膽管數(shù)量減少，類(lèi)似于自身免疫性肝炎；（4)常見(jiàn)界面性炎癥。八、抗病毒治療目的和藥物 （一）抗病毒治療的目的 抗病毒治療的目的是清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，以改善或減輕肝損害、阻止進(jìn)展為肝硬化、肝功能衰竭或HCC，并提高患者的生活質(zhì)量。 （二）抗病毒治療的有效藥物九、抗病毒治療的適應(yīng)證 只有確診為血清HCV RNA陽(yáng)性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。 （一）一般丙型肝炎患者的治療 1. 急性丙型肝炎：IFNα治療能顯著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如檢測(cè)到HCV RNA陽(yáng)性，即應(yīng)開(kāi)始抗病毒治療。目前對(duì)急性丙型肝炎治療尚無(wú)統(tǒng)一方案，建議給予普通IFNα 3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，療程為24周，應(yīng)同時(shí)服用利巴韋林800～1000mg/d。 2. 慢性丙型肝炎：(1)ALT或AST持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死（G≥2）或中度以上纖維化（S≥2）者，易進(jìn)展為肝硬化，應(yīng)給予積極治療。(2)ALT持續(xù)正常者大多數(shù)肝臟病變較輕，應(yīng)根據(jù)肝活檢病理學(xué)結(jié)果決定是否治療。對(duì)已有明顯纖維化（S2、S3）者，無(wú)論炎癥壞死程度如何，均應(yīng)給予抗病毒治療；對(duì)輕微炎癥壞死且無(wú)明顯纖維化（S0、S1）者，可暫不治療，但每隔3～6個(gè)月應(yīng)檢測(cè)肝功能。(3)ALT水平并不是預(yù)測(cè)患者對(duì)IFNα應(yīng)答的重要指標(biāo)。既往曾報(bào)道，用普通IFNα治療ALT正常的丙型肝炎患者無(wú)明顯效果，因而不主張應(yīng)用IFNα治療。但最近有研究發(fā)現(xiàn)，用PEG-IFNα-2a與利巴韋林聯(lián)合治療ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒學(xué)應(yīng)答率與ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，對(duì)于ALT正?；蜉p度升高的丙型肝炎患者，只要HCV RNA陽(yáng)性，也可進(jìn)行治療，但尚需積累更多病例作進(jìn)一步研究。 3. 丙型肝炎肝硬化：(1)代償期肝硬化（Child-Pugh A級(jí)）患者，盡管對(duì)治療的耐受性和效果有所降低，但為使病情穩(wěn)定、延緩或阻止肝功能衰竭和HCC等并發(fā)癥的發(fā)生，建議在嚴(yán)密觀察下給予抗病毒治療。(2)失代償期肝硬化患者，多難以耐受IFNα治療的不良反應(yīng)，有條件者應(yīng)行肝臟移植術(shù)。 4. 肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)：HCV相關(guān)的肝硬化或HCC患者經(jīng)肝移植后，HCV感染復(fù)發(fā)率很高。IFNα治療對(duì)此類(lèi)患者有一定效果，但有促進(jìn)對(duì)移植肝排斥反應(yīng)的可能，可在有經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)科醫(yī)生指導(dǎo)和嚴(yán)密觀察下進(jìn)行抗病毒治療。 （二）特殊丙型肝炎患者的治療 1. 兒童和老年人：有關(guān)兒童慢性丙型肝炎的治療經(jīng)驗(yàn)尚不充分。初步臨床研究結(jié)果顯示，IFNα單一治療的SVR率似高于成人，對(duì)藥物的耐受性也較好。65歲或70歲以上的老年患者原則上也應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，但一般對(duì)治療的耐受性較差。因此，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、對(duì)藥物的耐受性、并發(fā)癥（如高血壓、冠心病等）及患者的意愿等因素全面衡量，以決定是否給予抗病毒治療。 2. 酗酒及吸毒者：慢性酒精中毒及吸毒可能促進(jìn)HCV復(fù)制，加劇肝損害，從而加速發(fā)展為肝硬化甚至HCC的進(jìn)程。由于酗酒及吸毒患者對(duì)于抗病毒治療的依從性、耐受性和SVR率均較低，因此，治療丙型肝炎必須同時(shí)戒酒及戒毒。 3. 合并HBV或HIV感染者：合并HBV感染會(huì)加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的進(jìn)展。對(duì)于HCV RNA陽(yáng)性/HBV DNA陰性者，先給予抗-HCV治療；對(duì)于兩種病毒均呈活動(dòng)性復(fù)制者，建議首先以IFNα加利巴韋林清除HCV，對(duì)于治療后HBV DNA仍持續(xù)陽(yáng)性者可再給予抗-HBV治療。對(duì)此類(lèi)患者的治療尚需進(jìn)行深入研究，以確定最佳治療方案。合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的進(jìn)展，抗-HCV治療主要取決于患者的CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝組織的纖維化分期。免疫功能正常、尚無(wú)即刻進(jìn)行高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）指征者，應(yīng)首先治療HCV感染；正在接受HAART治療、肝纖維化呈S2或S3的患者，需同時(shí)給予抗-HCV治療；但要特別注意觀察利巴韋林與抗-HIV核苷類(lèi)似物相互作用的可能性，包括乳酸酸中毒等。對(duì)于嚴(yán)重免疫抑制者（CD4+陽(yáng)性淋巴細(xì)胞<2×108/L），應(yīng)首先給予抗-HIV治療，待免疫功能重建后，再考慮抗-HCV治療。 4. 慢性腎功能衰竭：對(duì)于慢性丙型肝炎伴有腎功能衰竭且未接受透析者，不應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。已接受透析且組織病理學(xué)上尚無(wú)肝硬化的患者（特別是準(zhǔn)備行腎移植的患者），可單用IFNα治療（應(yīng)注意在透析后給藥）。由于腎功能不全的患者可發(fā)生嚴(yán)重溶血，因此，一般不應(yīng)用利巴韋林聯(lián)合治療。十一、抗病毒治療應(yīng)答的類(lèi)型及影響因素十二、慢性丙型肝炎治療方案 治療前應(yīng)進(jìn)行HCV RNA基因分型 (1型和非1型)和血中HCV RNA定量，以決定抗病毒治療的療程和利巴韋林的劑量。 HCV RNA基因?yàn)?型，或(和)HCV RNA定量≥2×106拷貝/ml者，可選用下列方案之一： 1．PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林治療方案 2．普通IFNα聯(lián)合利巴韋林治療方案 3. 不能耐受利巴韋林不良反應(yīng)者的治療方案 （三）對(duì)于治療后復(fù)發(fā)或無(wú)應(yīng)答患者的治療對(duì)于初次單用IFNα治療后復(fù)發(fā)的患者，采用PEG-IFNα-2a或普通IFNα聯(lián)合利巴韋林再次治療，可獲得較高SVR率(47%，60%)；對(duì)于初次單用IFNα無(wú)應(yīng)答的患者，采用普通IFNα或PEG-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林再次治療，其SVR率較低（分別為12%～15%和34%～40%）。對(duì)于初次應(yīng)用普通IFNα和利巴韋林聯(lián)合療法無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)的患者，可試用PEG-IFNα-2a與利巴韋林聯(lián)合療法。十三、抗病毒治療的不良反應(yīng)及處理方法十四、丙型肝炎患者的監(jiān)測(cè)和隨訪 （一）對(duì)接受抗病毒治療患者的隨訪監(jiān)測(cè) 1. 治療前監(jiān)測(cè)項(xiàng)目：治療前應(yīng)檢測(cè)肝腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)。開(kāi)始治療后的第1個(gè)月應(yīng)每周檢查1次血常規(guī)，以后每個(gè)月檢查1次直至6個(gè)月，然后每3個(gè)月檢查1次。 2. 生化學(xué)檢測(cè)：治療期間每個(gè)月檢查ALT，治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)每2個(gè)月檢測(cè)1次。即使患者HCV未能清除，也應(yīng)定期復(fù)查ALT。 3. 病毒學(xué)檢查：治療3個(gè)月時(shí)測(cè)定HCV RNA；在治療結(jié)束時(shí)及結(jié)束后6個(gè)月也應(yīng)檢測(cè)HCV RNA。 4. 不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)：所有患者在治療過(guò)程中每6個(gè)月、治療結(jié)束后每3～6個(gè)月檢測(cè)甲狀腺功能，如治療前就已存在甲狀腺功能異常，則應(yīng)每月檢查甲狀腺功能。對(duì)于老年患者，治療前應(yīng)做心電圖檢查和心功能判斷。應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，尤其是對(duì)表現(xiàn)有明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)停藥并密切防護(hù)。十五、提高丙型肝炎患者對(duì)治療的依從性 患者的依從性是影響療效的一個(gè)重要因素。醫(yī)生應(yīng)在治療開(kāi)始前向患者詳細(xì)解釋本病的自然病程，并說(shuō)明抗病毒治療的必要性、現(xiàn)有抗病毒治療的療程、療效及所需的費(fèi)用等。還應(yīng)向患者詳細(xì)介紹藥物的不良反應(yīng)及其預(yù)防和減輕的方法，以及定期來(lái)醫(yī)院檢查的重要性，并多給患者關(guān)心、安慰和鼓勵(lì)，以取得患者的積極配合，從而提高療效。2012年02月21日2330
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王科主任醫(yī)師 青島大學(xué)附屬醫(yī)院 泌尿外科 從理論上而言，感染丙型肝炎后將來(lái)可能會(huì)出現(xiàn)肝臟病變，因?yàn)楹芏嗷颊呖赡芑加斜透窝?，如果沒(méi)什么明顯肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶）變化，未必需要予以治療。干擾素使用后會(huì)引起免疫系統(tǒng)變化，從而造成移植腎排斥反應(yīng)，而且使用干擾素治療后，肝功能即使恢復(fù)正常，也有部分比例的患者在停用干擾素后肝功能會(huì)再有變化。因此，一般不建議移植患者使用干擾素。然而如果肝功能不好而造成生命危險(xiǎn)，即使只有一線生機(jī)也必須把握，經(jīng)過(guò)醫(yī)生同意，可以嘗試使用干擾素治療。2011年12月27日1877
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趙志新主任醫(yī)師 中山三院 感染性疾病科 今天看了幾個(gè)回來(lái)復(fù)查的丙肝病人，治療結(jié)果很好，都是治愈了。其中一個(gè)病人，對(duì)我說(shuō)，看過(guò)幾個(gè)醫(yī)生，都退休了，因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因，一直沒(méi)作抗病毒治療，長(zhǎng)期護(hù)肝，服了10多年的藥?，F(xiàn)在有了醫(yī)保，進(jìn)行一年抗病毒治療，居然不再需要長(zhǎng)期看病和服藥了，很是解脫。我聽(tīng)了也很高興。做醫(yī)生的，病人治好了，是莫大的安慰。希望民眾都能重視這個(gè)病，有條件盡早治療，盡早解脫。2011年09月13日3684
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胡永成醫(yī)師 中國(guó)人民解放軍96604部隊(duì)醫(yī)院 感染科 丙型肝炎是一種全球分布的病毒感染性疾病,感染率約占世界人口的1%-2%。丙型肝炎易慢性化、易發(fā)展為肝硬化,與原發(fā)性肝癌的發(fā)病密切相關(guān)。因此,丙型肝炎作為一個(gè)重要的人群健康問(wèn)題,已引起世界各國(guó)的高度重視。我國(guó)是一個(gè)“肝炎大國(guó)”,雖然肝炎的發(fā)病原因以乙型肝炎病毒為主,丙型肝炎病毒次之。但隨著乙肝疫苗的廣泛使用, 乙型肝炎的新發(fā)病人數(shù)呈逐年下降趨勢(shì),可以預(yù)見(jiàn)丙型肝炎將逐漸成為肝炎病原學(xué)中的主要類(lèi)型,急待解決其防治問(wèn)題。目前普遍認(rèn)為干擾素是治療慢性丙型肝炎唯一有效的藥物,但臨床上對(duì)其完全有反應(yīng)者僅占50%左右，且副作用大,療程費(fèi)用高,停藥后反跳率甚高，對(duì)病原學(xué)轉(zhuǎn)陰指標(biāo)作用甚微，難以滿足臨床的需要。祖國(guó)醫(yī)學(xué)是一個(gè)偉大寶藏，眾所周知，中醫(yī)藥治療慢性病、病毒性疾病具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，經(jīng)過(guò)廣大中醫(yī)藥界同仁的多年努力,對(duì)丙型肝炎的中醫(yī)藥臨床研究已有了很大進(jìn)展,現(xiàn)將其成就總結(jié)如下,并提出我們的看法。1中醫(yī)對(duì)丙型肝炎病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)傳統(tǒng)中醫(yī)理論中缺少“肝炎”的相關(guān)記載，根據(jù)肝炎臨床表現(xiàn)與體征、致病因素及特性來(lái)看，與本病有關(guān)的癥治可見(jiàn)于“黃疸”、“疫毒”、“脅痛”、“鼓脹”、“積癥”等病癥中，對(duì)其發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)，眾多學(xué)者均認(rèn)為屬正虛邪戀，虛實(shí)夾雜之候。丙型肝炎的臨床表現(xiàn)主要為不同程度的倦怠乏力、肋脅隱痛,脘腹脹滿、納差、惡心、腰膝酸軟、頭暈、耳鳴、目花等。體征常見(jiàn):黃疸、面色晦暗、肝大叩痛、脾大、腹壁靜脈曲張、手掌紅斑、血痣赤縷、舌暗瘀斑、脈多見(jiàn)弦象。金實(shí)等對(duì)比分析慢性乙肝與慢性丙肝，發(fā)現(xiàn)丙肝組年齡較大，有輸血史者較多，臨床癥狀一般較輕，瘀血阻絡(luò)證較多，濕熱中阻證較少，血清白蛋白及總膽固醇值較低，PⅢP值較高，且血清ALT、AST大于100u/L者較少。提示慢性丙肝的臨床特點(diǎn)為慢性持續(xù)性肝細(xì)胞損傷、肝纖維化，易肝血瘀阻。故提出感染丙型肝炎病毒后，熱毒之邪直接侵入血分，流滯血脈，使血流遲緩、滯澀而成瘀，另一方面，邪毒留于肝臟,影響肝之疏泄功能,壅遏脾胃運(yùn)動(dòng)功能,使肝失條達(dá)而氣滯,脾失健運(yùn)而濕濁內(nèi)生，濕熱熏蒸煎熬，煉液成痰，臨床多見(jiàn)瘀熱毒邪與氣滯、濕痰相兼為患。病久必虛，肝病傳脾，肝腎同源，終致肝脾腎俱虛。治療用藥要深入營(yíng)血，清肝涼血泄毒，在扶正祛邪的同時(shí)，特別注意化瘀通絡(luò)。陳立華歸納丙型肝炎的病機(jī)特點(diǎn)為:①邪毒直入營(yíng)血。由于輸血是丙型肝炎病毒傳播的主要途徑，疫毒(HCV)直接侵入營(yíng)血之中，因此，其激烈的正邪劇爭(zhēng)局面即氣分證較為少見(jiàn)，黃疸病例較少，發(fā)熱和脾胃癥狀較少且較輕，血清膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶多呈中、低度異常。②毒瘀易聚,纏綿難愈。丙型肝炎發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)ALT呈雙峰或多峰變動(dòng)者多。這種變動(dòng)模式提示疾病纏綿不愈呈慢性化的發(fā)展過(guò)程。病理學(xué)觀察可見(jiàn)，慢性丙肝者帶狀壞死及片狀壞死較慢性乙肝少見(jiàn)。腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)代表肝實(shí)質(zhì)炎癥反應(yīng)程度的赤色紋理，慢性丙肝較慢性乙肝明顯少見(jiàn)。說(shuō)明丙型肝炎病毒不能完全視為濕熱毒邪，雖然直入營(yíng)血，但臨床上無(wú)斑疹、舌質(zhì)紅絳、神昏譫語(yǔ)、耗血?jiǎng)友葼I(yíng)血熱證。其性質(zhì)屬陰，具有濕滯、陰凝、聚毒、阻絡(luò)、傷氣、礙陽(yáng)的特點(diǎn)。③腎虛者易感,中老年人多發(fā)。許多資料表明，丙型肝炎的發(fā)病率與年齡有密切的關(guān)系,隨著年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)。中年以后，隨著腎氣虧損，氣血漸弱，全身臟腑經(jīng)絡(luò)功能均出現(xiàn)衰退征象，因此疫毒之邪入營(yíng)血之后往往留滯營(yíng)血臟腑,藏伏深處,毒瘀久聚成癥。④易與慢性乙肝合并感染。由于二者感染途徑相同，所以合并感染的機(jī)會(huì)多，一般認(rèn)為這是病情遷延不愈及肝損傷加重的原因之一，使其病機(jī)及用藥規(guī)律復(fù)雜化。項(xiàng)大鵬等觀察30例丙型肝炎發(fā)現(xiàn)肝郁氣滯型和肝郁脾虛型共22例，占總例數(shù)的73.3%，可見(jiàn)肝郁也是一個(gè)不容忽視的病機(jī)特點(diǎn)，只不過(guò)肝郁是標(biāo)還是本，值得深入探討。邱志濟(jì)認(rèn)為患者多地處潮多燥少地區(qū)，且所遇病例多久服清熱解毒中藥，或類(lèi)似苦寒中藥和各種西藥，臨床多見(jiàn)濕從寒化,土壅木郁，虛寒者十有八九，他認(rèn)為慢性丙型肝炎，多見(jiàn)虛、寒、濕、痰、瘀之癥。2丙型肝炎的辨證論治由于慢性丙型肝炎與慢性乙型肝炎臨床表現(xiàn)相似，辨證分型標(biāo)準(zhǔn)也基本一致, 按照全國(guó)中醫(yī)肝膽病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定的慢肝診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）一般分為五型: （1）濕熱內(nèi)蘊(yùn)證：乏力，納差，厭油膩，脅肋脹痛，口苦，身目發(fā)黃，尿黃，大便粘滯。舌紅苔黃膩，脈弦數(shù)。方藥：茵陳蒿湯加減。（2）肝郁脾虛證：兩脅串痛，情志抑郁，乏力、納少、脘腹脹、便溏泄；舌淡苔白或有齒痕，脈沉細(xì)弦。方藥：逍遙散加減。（3）肝腎陰虛證：手足心煩熱，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，口干咽燥，尿黃，便干。方藥：一貫煎加減。（4）瘀血阻絡(luò)證：兩脅刺痛，面色晦暗，肝掌、蜘蛛痣均可出現(xiàn)，皮膚干燥，肝脾腫大，舌質(zhì)暗有瘀斑，舌下靜脈迂曲、紫暗，脈沉細(xì)澀。方藥：鱉甲煎丸加減。（5）脾腎陽(yáng)虛證：畏寒肢冷，倦怠乏力，時(shí)有下肢浮腫，便溏，舌淡苔滑，脈沉微緩。方藥：真武湯加減。在證型研究方面，車(chē)念聰認(rèn)為辨證分型除有以上五型分型外，還應(yīng)增加氣陰兩虛、濕毒阻滯及無(wú)證可辨三種情況。潘向榮將丙型肝炎辨證分為4型，濕熱內(nèi)結(jié)（用茵陳蒿湯加減）、脾虛濕滯（用茵陳五苓散加減）、肝氣郁結(jié)（用柴胡疏肝散加）、肝腎陰虛（用一貫煎加減），治療觀察18例，總有效率為88.9%。洪余發(fā)辨證治療慢性丙型肝炎46例，其辨證分為6型：肝膽濕熱型、疫毒瘀結(jié)型、肝郁脾虛型、氣滯血瘀型，肝腎陰虛型、脾腎陽(yáng)虛，治療總有效率達(dá)89.13%。在臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，金實(shí)等提出丙型肝炎的辨證論治要處理好以下三個(gè)關(guān)系:①清邪解毒,祛除病因。要注意深入營(yíng)血,清肝涼血泄毒;②邪盛正傷,互為因果,邪毒始終難以祛除,治療上要強(qiáng)調(diào)扶正托毒,使邪去正安;③瘀毒阻絡(luò),膠結(jié)難解,以致結(jié)成瘀,治療上要重視化瘀和絡(luò)。吳婉芬等對(duì)50例丙型肝炎的臨床、病理及中醫(yī)分型進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)臨床診斷為慢遷肝（輕度慢性肝炎）者占38%，慢活肝（中度慢性肝炎）者占62%，中醫(yī)分型以血瘀癥為多見(jiàn)，共42例（84%）。有42例行肝臟病理，診斷均為慢活肝，臨床診斷符合率為59.5%，其中中醫(yī)分型血瘀型37例，占88.1%?？梢?jiàn)，慢性丙肝病情發(fā)展與血瘀有十分密切關(guān)系。羅日永對(duì)28例慢性丙型肝炎患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群和sIL-2R進(jìn)行觀察，并與20例健康人對(duì)照。結(jié)果：慢性丙型肝炎患者（肝郁脾虛型和血瘀型）存在著免疫功能低下，表現(xiàn)在CD3+T、CD4+T、CD4/CD8比值明顯降低（與對(duì)照組相比P2011年03月20日5163
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岳偉主任醫(yī)師 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 感染病科 丙型肝炎防治指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì) 丙型肝炎是一種主要經(jīng)血液傳播的疾病，丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌（HCC），對(duì)患者的健康和生命危害極大，已成為嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問(wèn)題。在衛(wèi)生部和中華醫(yī)學(xué)會(huì)有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)的支持下，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，并參照國(guó)內(nèi)外最新研究成果，制訂了我國(guó)丙型肝炎防治指南。必須指出，臨床醫(yī)學(xué)的精髓在于根據(jù)患者的具體情況及現(xiàn)有的醫(yī)療資源，采取最合理的診療措施。因此，任何臨床診療指南都不應(yīng)看作為一成不變的金科玉律?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展日新月異，新理論、新觀點(diǎn)、新的診斷技術(shù)和新的防治方法會(huì)不斷出現(xiàn)，本指南將根據(jù)最新的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)定期進(jìn)行修改和更新。一、丙型肝炎的病原學(xué) （一）HCV特點(diǎn)HCV屬于黃病毒科（flaviviridae），其基因組為單股正鏈RNA，易變異，目前可分為6個(gè)基因型及不同亞型，按照國(guó)際通行的方法，以阿拉伯?dāng)?shù)字表示HCV基因型，以小寫(xiě)的英文字母表示基因亞型 (如1a、2b、3c等)?；?型呈全球性分布，占所有HCV感染的70％以上。HCV感染宿主后，經(jīng)一定時(shí)期，在感染者體內(nèi)形成以一個(gè)優(yōu)勢(shì)株為主的相關(guān)突變株病毒群，稱(chēng)為準(zhǔn)種（quasispecies）。（二）HCV基因組結(jié)構(gòu)特點(diǎn)HCV基因組含有一個(gè)開(kāi)放讀框（ORF），編碼10余種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)（NS）蛋白，NS3蛋白是一種多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依賴(lài)的RNA聚合酶，均為HCV復(fù)制所必需，是抗病毒治療的重要靶位。（三）HCV滅活方法HCV對(duì)一般化學(xué)消毒劑敏感；100℃ 5 min或60℃ 10 h、高壓蒸氣和甲醛熏蒸等均可滅活病毒。二、丙型肝炎的流行病學(xué) （一）世界丙型肝炎流行狀況丙型肝炎呈全球性流行，是歐美及日本等國(guó)家終末期肝病的最主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV的感染率約為3％，估計(jì)約1.7億人感染了HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬(wàn)例。（二）我國(guó)丙型肝炎流行狀況全國(guó)血清流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，我國(guó)一般人群抗-HCV陽(yáng)性率為3.2%。各地抗-HCV陽(yáng)性率有一定差異，以長(zhǎng)江為界，北方（3.6%）高于南方（2.9%），西南、華東、華北、西北、中南和東北分別為2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%?？?HCV陽(yáng)性率隨年齡增長(zhǎng)而逐漸上升，由1歲組的2.0%至50～59歲組的3.9%。男女間無(wú)明顯差異。HCV 1b和2a基因型在我國(guó)較為常見(jiàn)，其中以1b型為主；某些地區(qū)有1a、2b和3b型報(bào)道；6型主要見(jiàn)于香港和澳門(mén)地區(qū)，在南方邊境省份也可見(jiàn)此基因型。（三）丙型肝炎傳播途徑1．HCV主要經(jīng)血液傳播，主要有：(1) 經(jīng)輸血和血制品傳播。我國(guó)自1993年對(duì)獻(xiàn)血員篩查抗-HCV后，該途徑得到了有效控制。但由于抗-HCV存在窗口期、抗-HCV檢測(cè)試劑的質(zhì)量不穩(wěn)定及少數(shù)感染者不產(chǎn)生抗-HCV，因此，無(wú)法完全篩除HCV RNA陽(yáng)性者，大量輸血和血液透析仍有可能感染HCV。(2) 經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式，在某些地區(qū)，因靜脈注射毒品導(dǎo)致HCV傳播占60％～90％。使用非一次性注射器和針頭、未經(jīng)嚴(yán)格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡、侵襲性操作和針刺等也是經(jīng)皮傳播的重要途徑。一些可能導(dǎo)致皮膚破損和血液暴露的傳統(tǒng)醫(yī)療方法也與HCV傳播有關(guān)；共用剃須刀、牙刷、紋身和穿耳環(huán)孔等也是HCV潛在的經(jīng)血傳播方式。2．性傳播：與HCV感染者性交及有性亂行為者感染HCV的危險(xiǎn)性較高。同時(shí)伴有其他性傳播疾病者，特別是感染人免疫缺陷病毒（HIV）者，感染HCV的危險(xiǎn)性更高。3． 母嬰傳播：抗-HCV陽(yáng)性母親將HCV傳播給新生兒的危險(xiǎn)性為2%，若母親在分娩時(shí)HCV RNA陽(yáng)性，則傳播的危險(xiǎn)性可高達(dá)4%～7%；合并HIV感染時(shí)，傳播的危險(xiǎn)性增至20%。 HCV病毒高載量可能增加傳播的危險(xiǎn)性。部分HCV感染者的傳播途徑不明。接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共用餐具和水杯、無(wú)皮膚破損及其他無(wú)血液暴露的接觸一般不傳播HCV。三、丙型肝炎的自然史暴露于HCV后1～3周，在外周血可檢測(cè)到HCV RNA。但在急性HCV感染者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，僅50％～70％患者抗-HCV陽(yáng)性，3個(gè)月后約90％患者抗-HCV陽(yáng)轉(zhuǎn)。感染HCV后，病毒血癥持續(xù)6個(gè)月仍未清除者為慢性感染，丙型肝炎慢性化率為50％～85％。感染后20年，兒童和年輕女性肝硬化發(fā)生率為2％～4％；中年因輸血感染者為20％～30％；一般人群為10％～15％。40歲以下人群及女性感染HCV后自發(fā)清除病毒率較高；感染HCV時(shí)年齡在40歲以上、男性及合并感染HIV并導(dǎo)致免疫功能低下者可促進(jìn)疾病的進(jìn)展。合并乙型肝炎病毒（HBV）感染、嗜酒（50g/d以上）、非酒精性脂肪肝（NASH）、肝臟高鐵載量、合并血吸蟲(chóng)感染、肝毒性藥物和環(huán)境污染所致的有毒物質(zhì)等也可促進(jìn)疾病進(jìn)展。HCV相關(guān)的HCC發(fā)生率在感染30年后為1％～3％，主要見(jiàn)于肝硬化和進(jìn)展性肝纖維化患者， 肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代償期肝硬化為最主要。有報(bào)道，一旦發(fā)生一旦發(fā)展成為肝硬化，HCC的年發(fā)生率為1％～7％。上述促進(jìn)丙型肝炎進(jìn)展的因素以及糖尿病等均可促進(jìn)HCC的發(fā)生。輸血后丙型肝炎患者的HCC發(fā)生率相對(duì)較高。發(fā)生肝硬化和HCC患者的生活質(zhì)量均有所下降。肝硬化，10年存活率約為80％，如出現(xiàn)失代償，10年的存活率僅為25％。干擾素(IFNα)治療后完全應(yīng)答者(包括完全應(yīng)答后復(fù)發(fā)者)的HCC發(fā)生率較低，但無(wú)應(yīng)答者的HCC發(fā)生率較高。四、HCV傳播的預(yù)防（一）丙型肝炎疫苗預(yù)防目前尚無(wú)有效疫苗可預(yù)防丙型肝炎。（二）嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員嚴(yán)格執(zhí)行《中華人民共和國(guó)獻(xiàn)血法》，推行無(wú)償獻(xiàn)血。通過(guò)檢測(cè)血清抗-HCV、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員。應(yīng)發(fā)展HCV抗原的檢測(cè)方法，提高對(duì)窗口期感染者的檢出率。（三）經(jīng)皮和黏膜途徑傳播的預(yù)防推行安全注射。對(duì)牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。醫(yī)務(wù)人員接觸患者血液及體液時(shí)應(yīng)戴手套。對(duì)靜脈吸毒者進(jìn)行心理咨詢(xún)和安全教育，勸其戒毒。不共用剃須刀及牙具等，理發(fā)用具、穿刺和紋身等用具應(yīng)嚴(yán)格消毒。（四）性傳播的預(yù)防對(duì)有性亂史者應(yīng)定期檢查，加強(qiáng)管理。建議HCV感染者在性交時(shí)使用安全套。對(duì)青少年應(yīng)進(jìn)行正確的性教育。（五）母嬰傳播的預(yù)防對(duì)HCV RNA陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，盡量縮短分娩時(shí)間，保證胎盤(pán)的完整性，減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。五、丙型肝炎的臨床診斷（一）急性丙型肝炎的診斷1．流行病學(xué)史：有輸血史、應(yīng)用血液制品史或明確的HCV暴露史。輸血后急性丙型肝炎的潛伏期為2～16周（平均7周），散發(fā)性急性丙型肝炎的潛伏期尚待研究。2．臨床表現(xiàn)：全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝腫大，部分患者可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疸。部分患者無(wú)明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。3．實(shí)驗(yàn)室檢查：ALT多呈輕度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA陽(yáng)性。HCV RNA常在ALT恢復(fù)正常前轉(zhuǎn)陰，但也有ALT恢復(fù)正常而HCV RNA持續(xù)陽(yáng)性者。有上述1+2+3或2+3者可診斷。（二）慢性丙型肝炎的診斷1．診斷依據(jù)：HCV感染超過(guò)6個(gè)月，或發(fā)病日期不明、無(wú)肝炎史，但肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎，或根據(jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷。2．病變程度判定：病變程度判斷可參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》（2000年，西安）中關(guān)于肝臟炎癥和纖維化分級(jí)、分期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。HCV單獨(dú)感染極少引起重型肝炎，HCV重疊HIV、HBV等病毒感染、過(guò)量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時(shí)，可發(fā)展為重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的臨床表現(xiàn)與其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同，可表現(xiàn)為急性、亞急性和慢性經(jīng)過(guò)。3．慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)：肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機(jī)體異常免疫反應(yīng)所致，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥性結(jié)膜角膜炎、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細(xì)胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。4．肝硬化與HCC：慢性HCV感染的最嚴(yán)重結(jié)果是進(jìn)行性肝纖維化所致的肝硬化和HCC。5．混合感染：HCV與其他病毒的重疊、合并感染統(tǒng)稱(chēng)為混合感染。我國(guó)HCV與HBV或HIV混合感染較為多見(jiàn)。6．肝臟移植后HCV感染的復(fù)發(fā)：丙型肝炎常在肝移植后復(fù)發(fā)，且其病程的進(jìn)展速度明顯快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝臟發(fā)生肝硬化，出現(xiàn)并發(fā)癥的危險(xiǎn)性將高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)與移植時(shí)HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有關(guān)。六、丙型肝炎的實(shí)驗(yàn)室診斷（一）血清生化學(xué)檢測(cè)ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平變化可反映肝細(xì)胞損害程度，但ALT、AST水平與HCV感染引起的肝組織炎癥分度和病情的嚴(yán)重程度不一定平行；急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般較低，但也有較高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度和膽堿酯酶活性降低較少，但在病程較長(zhǎng)的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎時(shí)可明顯降低，其降低程度與疾病的嚴(yán)重程度成正比。慢性丙型肝炎患者中，約30%ALT水平正常，約40%ALT水平低于2倍正常值上限。雖然大多數(shù)此類(lèi)患者只有輕度肝損傷，但有部分患者可發(fā)展為肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治療中出現(xiàn)應(yīng)答的重要指標(biāo)之一。凝血酶原時(shí)間可作為慢性丙型肝炎患者病情進(jìn)展的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，但迄今尚無(wú)一個(gè)或一組血清學(xué)標(biāo)志可對(duì)肝纖維化進(jìn)行準(zhǔn)確分期。（二）抗-HCV檢測(cè)抗-HCV酶免疫法（EIA）適用于高危人群篩查，也可用于HCV感染者的初篩。但抗-HCV陰轉(zhuǎn)與否不能作為抗病毒療效的考核指標(biāo)。用第三代EIA法檢測(cè)丙型肝炎患者，其敏感度和特異度可達(dá)99%，因此，不需要用重組免疫印跡法（RIBA）驗(yàn)證。但一些血透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)抗-HCV假陽(yáng)性，因此，HCV RNA檢測(cè)有助于確診這些患者是否合并感染HCV。（三）HCV RNA檢測(cè)在HCV急性感染期，在血漿或血清中的病毒基因組水平可達(dá)到105～107拷貝/ml。在HCV慢性感染者中，HCV RNA水平在不同個(gè)體之間存在很大差異，變化范圍在5104～5106拷貝/ml之間，但同一名患者的血液中HCV RNA水平相對(duì)穩(wěn)定。1．HCV RNA定性檢測(cè)：對(duì)抗-HCV陽(yáng)性的HCV持續(xù)感染者，需要通過(guò)HCV RNA定性試驗(yàn)確證。HCV RNA定性檢測(cè)的特異度在98%以上，只要一次病毒定性檢測(cè)為陽(yáng)性，即可確證HCV感染，但一次檢測(cè)陰性并不能完全排除HCV感染，應(yīng)重復(fù)檢查。2．HCV RNA定量檢測(cè)：定量聚合酶鏈反應(yīng)（qPCR）、分枝DNA（bDNA）、實(shí)時(shí)熒光定量PCR法均可檢測(cè)HCV RNA病毒載量。國(guó)外HCV RNA定量檢測(cè)試劑盒有PCR擴(kuò)增的Cobas V2.0、SuperQuant、LCx HCV RNA定量分析法等，但bDNA的Versant HCV RNA 2.0和3.0定量分析法應(yīng)用較為廣泛。國(guó)內(nèi)的實(shí)時(shí)熒光定量PCR法已獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的正式批準(zhǔn)。不同HCV RNA定量檢測(cè)法可用拷貝/ml和IU/ml兩種表示方法，兩者之間進(jìn)行換算時(shí)，應(yīng)采用不同檢測(cè)方法的換算公式，如羅氏公司Cobas V2.0的IU/ml與美國(guó)國(guó)立遺傳學(xué)研究所的SuperQuant的拷貝數(shù)/ml換算公式是：IU/ml=0.854 拷貝數(shù)/ml + 0.538。HCV病毒載量的高低與疾病的嚴(yán)重程度和疾病的進(jìn)展并無(wú)絕對(duì)相關(guān)性，但可作為抗病毒療效評(píng)估的觀察指標(biāo)。在HCV RNA檢測(cè)中，應(yīng)注意可能存在假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果。（四）HCV基因分型HCV RNA基因分型方法較多，國(guó)內(nèi)外在抗病毒療效考核研究中， 應(yīng)用Simmonds 等1～6型分型法最為廣泛。HCV RNA基因分型結(jié)果有助于判定治療的難易程度及制定抗病毒治療的個(gè)體化方案。七、丙型肝炎的病理學(xué)診斷病理組織學(xué)檢查對(duì)丙型肝炎的診斷、衡量炎癥和纖維化程度、評(píng)估藥物療效以及預(yù)后判斷等方面至關(guān)重要。急性丙型肝炎可有與甲型和乙型肝炎相似的小葉內(nèi)炎癥及匯管區(qū)各種病變。但也可觀察到其他的一些組織學(xué)特征，如：⑴ 單核細(xì)胞增多癥樣病變，即單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)于肝竇中，形成串珠狀；⑵ 肝細(xì)胞大泡性脂肪變性；⑶ 膽管損傷伴匯管區(qū)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，甚至有淋巴濾泡形成。膽管細(xì)胞損毀，葉間膽管數(shù)量減少，類(lèi)似于自身免疫性肝炎；⑷ 常見(jiàn)界面性炎癥。慢性丙型肝炎肝組織中?？捎^察到匯管區(qū)淋巴濾泡形成、膽管損傷、小葉內(nèi)肝細(xì)胞脂肪變性、小葉內(nèi)庫(kù)普弗細(xì)胞或淋巴細(xì)胞聚集，這些較為特征性的組織學(xué)表現(xiàn)，對(duì)于慢性丙型肝炎的診斷有一定的參考價(jià)值。肝組織炎癥程度的分級(jí)、纖維化程度的分期診斷可參照《病毒性肝炎防治方案》中病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于科研或評(píng)估治療藥物的療效，可根據(jù)不同需求，選用國(guó)內(nèi)外各種半定量計(jì)分方法。八、抗病毒治療目的和藥物（一）抗病毒治療的目的抗病毒治療的目的是清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，以改善或減輕肝損害、阻止進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活質(zhì)量。（二）抗病毒治療的有效藥物干擾素(IFN) a 是抗HCV的有效藥物，包括普通IFN a、復(fù)合IFN和聚乙二醇（PEG）化干擾素a（PEG- IFN a）。后者是在IFN a 分子上交聯(lián)無(wú)活性、無(wú)毒性的PEG分子，延緩IFN a 注射后的吸收和體內(nèi)清除過(guò)程，其半衰期較長(zhǎng)，每周1次給藥即可維持有效血藥濃度。復(fù)合IFN 9 mg相當(dāng)于普通IFN a 3 MU。PEG- IFN a 與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用是目前最有效的抗病毒治療方案，其次是普通IFN a 或復(fù)合IFN與利巴韋林聯(lián)合療法，均優(yōu)于單用IFN a。國(guó)外最新臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，PEG-IFN a-2a (180μg) 或PEG-IFN a-2b (1.5μg/kg) 每周1次皮下注射聯(lián)合利巴韋林口服治療48周的療效相似，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率可達(dá)54%～56%；普通IFN a（3 MU）肌肉注射每周3次聯(lián)合利巴韋林治療48周的SVR率稍低，為44％～47％；單用PEG- IFN a-2a或普通IFN a 治療48周的SVR率分別僅為25％～39％和12％～19％。我國(guó)的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，PEG-IFN a-2a (180μg) 24周單藥治療慢性丙型肝炎的總SVR率為41.5%，其中基因1型患者為35.4%，非1型患者為66.7%。因此，如無(wú)利巴韋林的禁忌癥，均應(yīng)采用聯(lián)合療法。九、抗病毒治療的適應(yīng)證只有確診為血清HCV RNA陽(yáng)性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。（一）一般丙型肝炎患者的治療1．急性丙型肝炎：IFN a 治療能顯著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如檢測(cè)到HCV RNA陽(yáng)性，即應(yīng)開(kāi)始抗病毒治療。目前對(duì)急性丙型肝炎治療尚無(wú)統(tǒng)一方案，建議給予普通IFN a 3 MU，隔日1次肌肉或皮下注射，療程為24周，應(yīng)同時(shí)服用利巴韋林800～1 000 mg/d。2．慢性丙型肝炎：(1) ALT 或 AST 持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死（G 2）或中度以上纖維化（S 2）者，易進(jìn)展為肝硬化，應(yīng)給予積極治療。(2) ALT持續(xù)正常者大多數(shù)肝臟病變較輕，應(yīng)根據(jù)肝活檢病理學(xué)結(jié)果決定是否治療。對(duì)已有明顯纖維化（S2、S3）者，無(wú)論炎癥壞死程度如何，均應(yīng)給予抗病毒治療；對(duì)輕微炎癥壞死且無(wú)明顯纖維化（S0、S1）者，可暫不治療，但每隔3～6個(gè)月應(yīng)檢測(cè)肝功能。(3) ALT水平并不是預(yù)測(cè)患者對(duì)IFN a 應(yīng)答的重要指標(biāo)。既往曾報(bào)道，用普通IFN a 治療ALT正常的丙型肝炎患者無(wú)明顯效果，因而不主張應(yīng)用IFN a 治療。但最近有研究發(fā)現(xiàn)，用PEG- IFN a 2a與利巴韋林聯(lián)合治療ALT正常的丙型肝炎患者，其病毒學(xué)應(yīng)答率與ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，對(duì)于ALT正?；蜉p度升高的丙型肝炎患者，只要HCV RNA陽(yáng)性，也可進(jìn)行治療，但尚需積累更多病例作進(jìn)一步臨床研究。3．丙型肝炎肝硬化：(1) 代償期肝硬化（Child-Pugh A級(jí)）患者，盡管對(duì)治療的耐受性和效果有所降低，但為使病情穩(wěn)定、延緩或阻止肝衰竭和HCC等并發(fā)癥的發(fā)生，建議在嚴(yán)密觀察下給予抗病毒治療。(2) 失代償期肝硬化患者，多難以耐受IFN a 治療的不良反應(yīng)，有條件者應(yīng)行肝臟移植術(shù)。4．肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)：HCV相關(guān)的肝硬化或HCC患者經(jīng)肝移植后，HCV感染復(fù)發(fā)率很高。IFN a 治療對(duì)此類(lèi)患者有一定效果，但有促進(jìn)對(duì)移植肝排斥反應(yīng)的可能，可在有經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)科醫(yī)生指導(dǎo)和嚴(yán)密觀察下進(jìn)行抗病毒治療。（二）特殊丙型肝炎患者的治療1．兒童和老年人：有關(guān)兒童慢性丙型肝炎的治療經(jīng)驗(yàn)尚不充分。初步臨床研究結(jié)果顯示，IFN a單一治療的SVR率似高于成人，對(duì)藥物的耐受性也較好。65歲或70歲以上的老年患者原則上也應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，但一般對(duì)治療的耐受性較差。因此，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、對(duì)藥物的耐受性、并發(fā)癥（如高血壓、冠心病等）及患者的意愿等因素全面衡量，以決定是否給予抗病毒治療。2．酗酒及吸毒者：慢性酒精中毒及吸毒可能促進(jìn)HCV復(fù)制，加劇肝損害，從而加速發(fā)展為肝硬化甚至HCC的進(jìn)程。由于酗酒及吸毒患者對(duì)于抗病毒治療的依從性、耐受性和SVR率均較低，因此，治療丙型肝炎必須同時(shí)戒酒及戒毒。3. 合并HBV或HIV感染者：合并HBV感染會(huì)加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的進(jìn)展。對(duì)于HCV RNA陽(yáng)性/HBV DNA陰性者，先給予抗HCV治療；對(duì)于兩種病毒均呈活動(dòng)性復(fù)制者，建議首先以IFN a 加利巴韋林清除HCV，對(duì)于治療后HBV DNA仍持續(xù)陽(yáng)性者可再給予抗HBV治療。對(duì)此類(lèi)患者的治療尚需進(jìn)行深入研究，以確定最佳治療方案。合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的進(jìn)展，抗HCV治療主要取決于患者的CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝組織的纖維化分期。免疫功能正常、尚無(wú)即刻進(jìn)行高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）指征者，應(yīng)首先治療HCV感染；正在接受HAART治療、肝纖維化呈S2或S3的患者，需同時(shí)給予抗HCV治療；但要特別注意觀察利巴韋林與抗HIV核苷類(lèi)似物相互作用的可能性，包括乳酸酸中毒等。對(duì)于嚴(yán)重免疫抑制者（CD4+陽(yáng)性淋巴細(xì)胞<2 108／L），應(yīng)首先給抗HIV治療，待免疫功能重建后，再考慮抗HCV治療。4．慢性腎功能衰竭：對(duì)于慢性丙型肝炎伴有腎功能衰竭且未接受透析者，不應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。已接受透析且組織病理學(xué)上尚無(wú)肝硬化的患者（特別是準(zhǔn)備行腎移植的患者），可單用IFN a 治療（應(yīng)注意在透析后給藥）。由于腎功能不全的患者可發(fā)生嚴(yán)重溶血，因此，一般不應(yīng)用利巴韋林聯(lián)合治療。十、抗病毒治療的禁忌證見(jiàn)表1。表1 抗HCV治療藥物的禁忌證絕對(duì)禁忌證相對(duì)禁忌證IFNα妊娠精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病治療前粒細(xì)胞 <1.0 109/L治療前血小板 <50 109/L器官移植者急性期（肝移植除外）甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓利巴韋林妊娠嚴(yán)重心臟病腎功能不全血紅蛋白病Hb<80 g/l未控制的高血壓未控制的冠心病Hb<100g/l注：抗病毒治療的患者及其配偶在治療過(guò)程中和停藥后6個(gè)月均應(yīng)堅(jiān)持避孕。十一、抗病毒治療應(yīng)答的類(lèi)型及影響因素（一） 抗病毒治療應(yīng)答的類(lèi)型依據(jù)所觀察的指標(biāo)不同，可分為生化學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)應(yīng)答及組織學(xué)應(yīng)答。1．生化學(xué)應(yīng)答：ALT和AST恢復(fù)正常。2．病毒學(xué)應(yīng)答：(1) 早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）：指治療12周時(shí)血清HCV RNA定性檢測(cè)陰性（或定量檢測(cè)小于最低檢測(cè)限），或定量檢測(cè)降低2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)(Log)以上。有早期EVR者易獲得SVR，無(wú)EVR者不易獲得SVR，因此EVR可作為預(yù)測(cè)SVR的指標(biāo)。(2) 治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答（ETVR）：即治療結(jié)束時(shí)定性檢測(cè)HCV RNA為陰性(或定量檢測(cè)小于最低檢測(cè)限)；(3) SVR：即治療結(jié)束至少隨訪24周時(shí)，定性檢測(cè)HCV RNA陰性(或定量檢測(cè)小于最低檢測(cè)限)；(4) 無(wú)應(yīng)答(NR)：指從未獲得EVR、ETVR及SVR者。(5) 復(fù)發(fā)（relapse）：指治療結(jié)束時(shí)為定性檢測(cè)HCV RNA為陰性(或定量檢測(cè)小于最低檢測(cè)限)，但停藥后HCV RNA又變?yōu)殛?yáng)性；(6) 治療中反彈（breakthrough）：治療期間曾有HCV RNA載量降低或陰轉(zhuǎn)，但尚未停藥即出現(xiàn)HCV RNA載量上升或陽(yáng)轉(zhuǎn)。3. 組織學(xué)應(yīng)答：是指肝組織病理學(xué)炎癥壞死和纖維化的改善情況，可采用國(guó)內(nèi)外通用的肝組織分級(jí)（炎癥壞死程度）、分期 (纖維化程度) 或半定量計(jì)分系統(tǒng)來(lái)評(píng)價(jià)。（二）抗病毒治療應(yīng)答的影響因素慢性丙型肝炎抗病毒療效應(yīng)答受多種因素的影響。下列因素有利于取得SVR：(1) HCV基因型2、3型；(2) 病毒水平< 2106 拷貝／ml；(3) 年齡< 40歲；(4) 女性；(5) 感染HCV時(shí)間短；(6) 肝臟纖維化程度輕；(7) 對(duì)治療的依從性好；(8) 無(wú)明顯肥胖者；(9) 無(wú)合并HBV及HIV感染者；(10) 治療方法：以PEG-IFN a 與利巴韋林聯(lián)合治療為最佳。十二、慢性丙型肝炎治療方案治療前應(yīng)進(jìn)行HCV RNA基因分型 (1型和非1型)和血中HCV RNA定量，以決定抗病毒治療的療程和利巴韋林的劑量。（一）HCV RNA基因?yàn)?型，或(和)HCV RNA定量2106拷貝/ml者，可選用下列方案之一：1．PEG-IFN a 聯(lián)合利巴韋林治療方案：PEG- IFN a-2a 180μg, 每周1次皮下注射，聯(lián)合口服利巴韋林 1 000 mg/d，至12周時(shí)檢測(cè)HCV RNA：(1) 如HCV RNA下降幅度<2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，則考慮停藥；(2) 如HCV RNA定性檢測(cè)為陰轉(zhuǎn)，或低于定量法的最低檢測(cè)限，繼續(xù)治療至48周；(3) 如HCV RNA未轉(zhuǎn)陰，但下降 2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，則繼續(xù)治療到24周。如24周時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰，可繼續(xù)治療到48周；如果24周時(shí)仍未轉(zhuǎn)陰，則停藥觀察。2．普通IFN a 聯(lián)合利巴韋林治療方案：IFN a 3～5 MU，隔日1次肌肉或皮下注射，聯(lián)合口服利巴韋林 1 000 mg/d，建議治療48周。3. 不能耐受利巴韋林不良反應(yīng)者治療方案：可單用普通IFN a、復(fù)合IFN或PEG-IFN，方法同上。（二）HCV RNA基因?yàn)榉?型，或(和)HCV RNA定量 <2 106 拷貝/ml者，可采用以下治療方案之一：1．PEG- IFN a 聯(lián)合利巴韋林治療方案：PEG- IFN a -2a 180μg，每周1次皮下注射，聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林 800 mg/d，治療24周。2．普通IFN a 聯(lián)合利巴韋林治療方案：IFN a 3 MU， 每周3次肌肉或皮下注射，聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林 800～1 000 mg/d，治療24～48周。3. 不能耐受利巴韋林不良反應(yīng)者治療方案：可單用普通IFN a 或PEG-IFN a。注: (1) 國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道， PEG-IFN a-2b(1.0～1.5μg/kg)與 PEG-IFN a-2a (180μg)每周1次皮下注射，聯(lián)合利巴韋林口服48周，兩法治療丙型肝炎的SVR率相似，前者在我國(guó)也即將被批準(zhǔn)上市；(2) 在采用普通IFN a 治療時(shí)，有人采用所謂“誘導(dǎo)療法”，即每天肌肉注射IFN a 3～5 MU，連續(xù)15～30d，然后改為每周3次。國(guó)外研究表明，患者對(duì)這一方案的耐受性降低，且能否提高療效尚不肯定；(3) 利巴韋林用量參考：體重 >85 kg者，1 200 mg/d；65～85 kg者1 000 mg/d；< 65 kg者，800 mg/d。有文獻(xiàn)報(bào)道，利巴韋林的有效劑量為 > 10.6 mg/kg體重。（三） 對(duì)于治療后復(fù)發(fā)或無(wú)應(yīng)答患者的治療對(duì)于初次單用IFN a 治療后復(fù)發(fā)的患者，采用PEG- IFN a 2a或普通IFN a 聯(lián)合利巴韋林再次治療，可獲得較高SVR率 (47％，60％)；對(duì)于初次單用IFN a 無(wú)應(yīng)答的患者，采用普通IFN a 或PEG- IFN a 2a聯(lián)合利巴韋林再次治療，其SVR率較低（分別為12％～15％和34%～40％）。對(duì)于初次應(yīng)用普通IFN a 和利巴韋林聯(lián)合療法無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)的患者，可試用PEG- IFN a 2a與利巴韋林聯(lián)合療法。十三、抗病毒治療的不良反應(yīng)及處理方法（一）IFN a 的主要不良反應(yīng)為流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常、甲狀腺疾病、食欲減退、體重減輕、腹瀉、皮疹、脫發(fā)和注射部位無(wú)菌性炎癥等。1．流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFN a，或在注射IFN a 同時(shí)服用非甾體類(lèi)消炎鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀。隨療程進(jìn)展，此類(lèi)癥狀逐漸減輕或消失。2．骨髓抑制：一過(guò)性骨髓抑制主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù) ≤0.75×109/L，血小板 < 50×109/L，應(yīng)降低IFNα劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù) ≤0.50×109/L，血小板 < 30×109/L，則應(yīng)停藥。對(duì)于中性粒細(xì)胞明顯降低者，可用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療。3．精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮和精神病。其中抑郁是IFN a 治療過(guò)程中常見(jiàn)的不良反應(yīng)，癥狀可從煩躁不安到嚴(yán)重的抑郁癥。因此，使用 IFN a 前應(yīng)評(píng)估患者的精神狀況，治療過(guò)程中也要密切觀察?？挂钟羲幙删徑獯祟?lèi)不良反應(yīng)。對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN a。4．IFN a 可誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生：包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病（甲狀腺功能減退或亢進(jìn)）、糖尿病、血小板減少、溶血性貧血、銀屑病、白斑、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。5．其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)：包括腎臟損害（間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等）、心血管并發(fā)癥（心律失常、缺血性心臟病和心肌病等）、視網(wǎng)膜病變、聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應(yīng)時(shí)，應(yīng)停止治療。（二）利巴韋林的主要不良反應(yīng)利巴韋林的主要不良反應(yīng)為溶血和致畸作用。1．及時(shí)發(fā)現(xiàn)溶血性貧血：需定期做血液學(xué)檢測(cè)，包括血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。在腎功能不全者可引起嚴(yán)重溶血，應(yīng)禁用利巴韋林。當(dāng)Hb降至100g/l時(shí)應(yīng)減量；Hb80g/l時(shí)應(yīng)停藥。2．致畸性：男女患者在治療期間及停藥后6個(gè)月內(nèi)均應(yīng)采取避孕措施。3．其他不良反應(yīng)：利巴韋林還可引起惡心、皮膚干燥、瘙癢、咳嗽和高尿酸血癥等。十四、丙型肝炎患者的監(jiān)測(cè)和隨訪（一）對(duì)接受抗病毒治療患者的隨訪監(jiān)測(cè)1. 治療前監(jiān)測(cè)項(xiàng)目：治療前應(yīng)檢測(cè)肝腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)。開(kāi)始治療后的第一個(gè)月應(yīng)每周檢查1次血常規(guī)，以后每個(gè)月檢查1次直至6個(gè)月，然后每3個(gè)月檢查1次。2. 生化學(xué)檢測(cè)：治療期間每個(gè)月檢查ALT，治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)每?jī)蓚€(gè)月檢測(cè)1次。即使患者HCV未能清除，也應(yīng)定期復(fù)查ALT。 3. 病毒學(xué)檢查：治療3個(gè)月時(shí)測(cè)定HCV RNA；在治療結(jié)束時(shí)及結(jié)束后6個(gè)月也應(yīng)檢測(cè)HCV RNA。4．不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)：所有患者要在治療過(guò)程中每6個(gè)月、治療結(jié)束后每3～6個(gè)月檢測(cè)甲狀腺功能，如治療前就已存在甲狀腺功能異常，則應(yīng)每月檢查甲狀腺功能。對(duì)于老年患者，治療前應(yīng)作心電圖檢查和心功能判斷。應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，尤其是對(duì)表現(xiàn)有明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)給予停藥并密切防護(hù)。（二）對(duì)于無(wú)治療指征或存在禁忌癥及不愿接受抗病毒治療的患者的隨訪1．肝臟活檢：顯示無(wú)或僅為輕微損害者，肝病進(jìn)展的可能性小，但仍應(yīng)每24周進(jìn)行1次體檢并檢測(cè)ALT。必要時(shí)可再做肝活檢檢查。2．生化學(xué)檢查：對(duì)ALT持續(xù)正常且未進(jìn)行肝活檢者，每24周進(jìn)行1次體檢并檢測(cè)ALT。3．肝硬化患者的隨訪：如已發(fā)展為肝硬化，應(yīng)每3～6個(gè)月檢測(cè)甲胎蛋白（AFP）和腹部B超（必要時(shí)CT或MRI），以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對(duì)于HCC高?；颊撸ǎ?0歲、男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高），更應(yīng)加強(qiáng)隨訪。另外，對(duì)肝硬化患者還應(yīng)每1～2年行上消化道內(nèi)鏡或食管X線造影檢查，以觀察有無(wú)食管胃底靜脈曲張。十五、提高丙型肝炎患者對(duì)治療的依從性患者的依從性是影響療效的一個(gè)重要因素。醫(yī)生應(yīng)在治療開(kāi)始前向患者詳細(xì)解釋本病的自然病程，并說(shuō)明抗病毒治療的必要性、現(xiàn)有抗病毒治療的療程、療效及所需的費(fèi)用等。還應(yīng)向患者詳細(xì)介紹藥物的不良反應(yīng)及其預(yù)防和減輕的方法，以及定期來(lái)醫(yī)院檢查的重要性，并多給患者關(guān)心、安慰和鼓勵(lì)，以取得患者的積極配合，從而提高療效。參 考 文 獻(xiàn)1 Alberti A, Benvegnu L. Management of hepatitis C. J Hepatol, 2003, 38(Suppl. 1):S1014-S118.2 Booth JCL, O’Grady J, Neuberger J. Clinical guidelines on the management of hepatitis C. Gut, 2001, 49(Suppl. I): i1-i21.3 Camma C, Bruno S, Schepis F, et al. Retreatment with interferon plus ribavirin of chronic hepatitis C non-responders to interferon monotherapy: a meta-analysis of individual patient data. Gut, 2002, 51:864-869.4 Chander G, Sulkowski MS, Jenckes MW, et al. Treatment of chronic hepatitis C: a systemic review. Hepatology, 2002, 36(5 suppl 1):S135-S144.5 Di Ciommo V, Russo P, Rava L, et al. Interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis C in children: a meta-analysis. J Viral Hepat, 2003, 10:210-214.6 Fabrizi F, Dulai G, Dixit V, et al. Meta-analysis: interferon for the treatment of chronic hepatitis C in dialysis patients. Aliment Pharmacol Ther, 2003, 18:1071-1081. 7 Kjaergard LL, Krogsgaard K, Gluud C. 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