鼻咽癌是發(fā)生在鼻咽部位的癌癥，因此早期的癥狀有回縮性涕血和鼻塞，部分患者還會出現(xiàn)頭痛、耳鳴、聽力下降和頸部淋巴結(jié)腫大等其他癥狀。其中對于成年人尤其是高危地區(qū)成年人，反復發(fā)生的中耳炎、無明確誘因的聽力下降、無痛性的頸部淋巴結(jié)腫大等，應該特別注意排除鼻咽癌可能。 目前，篩查鼻咽癌最常用的是EB病毒抗體檢測。對于抗體陽性者，建議定期復查鼻咽鏡，近年來，有學者提出使用EB病毒DNA檢測作為高危地區(qū)篩查手段，但是目前尚未普及。EB病毒抗體仍然是最常見的篩查手段。 EB病毒DNA檢測直接反應血液中EB病毒的數(shù)量，對于高EB病毒DNA者，要做鼻咽鏡檢查排除鼻咽腫物。鼻咽鏡分為直接鼻咽鏡和間接鼻咽鏡。間接鼻咽鏡使用簡便，鼻咽癌?？坪投呛砜崎T診都可以直接檢查。對于懷疑鼻咽存在腫物的患者，需要使用直接鼻咽鏡(鼻咽內(nèi)窺鏡或電子鼻咽鏡)明確診斷。 篩檢檢查到此結(jié)束，如果篩檢檢查發(fā)現(xiàn)了鼻咽的腫瘤，還要進入確診檢查，以明確腫物良惡性，評估大小，指導分期等。由?？漆t(yī)生根據(jù)腫瘤的分期來決定合適的治療方案。

鼻咽癌發(fā)病 愛“扎堆兒”鼻咽癌患者以30歲~60歲多見。從全球范圍來看，每年新發(fā)鼻咽癌患者約130000人。鼻咽癌在中國，以及東南亞、北非、中東等一些國家高發(fā)。鼻咽癌具有非常特殊的流行病學特點。 地區(qū)聚集性 鼻咽癌主要在我國的華南地區(qū)高發(fā)，包括廣東、廣西、湖南、福建等省份，廣東尤其高發(fā)。我國鼻咽癌總體的發(fā)病率不到十萬分之五，但是在廣東地區(qū)，整體發(fā)病率在十萬分之二十左右。男性發(fā)病率更高，約為女性的2.4倍。 種族差異明顯 鼻咽癌發(fā)病有明顯的人種差異，中國人發(fā)病率最高，黑人次之，而白種人發(fā)病率最低。在高發(fā)區(qū)廣東，講廣州方言的人群特別高發(fā)。也有專家提出，鼻咽癌可能是古代“百越女”長久持續(xù)的遷徙婚配帶至兩廣地區(qū)的假說。 流行病學研究發(fā)現(xiàn)，第一代美國華裔移民鼻咽癌死亡率比美國白人高25倍~40倍。第二代雖然仍高于美國白人，但比第一代下降了27%。這一數(shù)據(jù)支持了易感基因會隨著異國婚配進一步稀釋的結(jié)論。 家族聚集現(xiàn)象 中山大學腫瘤防治中心的資料顯示，12.3%的鼻咽癌患者有家族史。遺傳流行病學研究顯示，鼻咽癌遺傳度為68%,可以認為致病因素中68%與遺傳因素有關，32%與環(huán)境因素有關。 與EB病毒感染高度相關鼻咽癌的發(fā)病是多因素導致的。鼻咽癌的發(fā)生與其他癌癥一樣，是由內(nèi)因和外因共同作用的結(jié)果。鼻咽癌發(fā)病主要和遺傳易感性、EB病毒感染，環(huán)境及生活因素有關。 早在1971年，香港專家何鴻超就提出香港鼻咽癌病因可能與當?shù)鼐用駨男【统韵挑~有關。后續(xù)檢測到咸魚里含有強致癌物N-亞硝胺。 除此以外，其他環(huán)境因素，如環(huán)境污染，不良的生活嗜好，如吸煙、飲酒等，均與鼻咽癌的發(fā)生密切相關。 除了這些常見的發(fā)病因素之外，鼻咽癌的發(fā)生和發(fā)展與一個特別的病毒高度相關——EB病毒。在鼻咽癌流行區(qū)域，90%以上的鼻咽癌發(fā)生都與EB病毒相關，EB病毒感染毫無疑問是鼻咽癌最重要的致病因素之一。 正是由于EB病毒與鼻咽癌發(fā)病的高度相關性，曾益新院士團隊通過對EB病毒進行測序分析，發(fā)現(xiàn)了可能導致鼻咽癌發(fā)病的EB病毒亞型，在鼻咽癌高發(fā)區(qū)超過80%的鼻咽癌病例都感染了這種高危EB病毒亞型。 EB病毒非常易感，可以通過口水、飛沫等傳播，一旦感染就很難清除，并終身攜帶，因此無論是中西方國家，成年人中95%以上都攜帶有EB病毒。 西方人多是在15歲之后感染此病毒。感染后可導致“接吻病”，醫(yī)學上叫做傳染性單核細胞增多癥。癥狀與普通感冒相似，主要有喉嚨疼痛、發(fā)燒、頸淋巴腺腫大、身體倦怠等，發(fā)病程度比感冒重些，但是多可自愈。 中國人多在3歲~5歲期間感染EB病毒。這可能與中國人沒有分餐制，大人用自己的筷子給孩子夾食物有關。不過在幼兒期感染EB病毒，多數(shù)不會表現(xiàn)出任何癥狀，醫(yī)學上稱為潛伏感染。 感染EB病毒 不必恐慌EB病毒是鼻咽癌發(fā)生的必要非充分條件，即高發(fā)區(qū)鼻咽癌患者肯定感染了EB病毒，但EB病毒感染者卻未必會得鼻咽癌。換言之，EB病毒可以與人體和平共處，長期潛伏在人體內(nèi)，相安無事。 但是EB病毒一旦被激活、快速復制，就可能致病，誘發(fā)鼻咽癌（研究人員通過實驗證實，香煙的提取物可以激活EB病毒）。這個時候，患者可能沒有任何不適，但是血液內(nèi)EB病毒的抗體則呈陽性。 當然EB病毒抗體查出陽性也并不意味著一定得癌了。在正常人群中也有10%呈抗體陽性。這時就需要進一步檢查來鑒別。如果排除了鼻咽癌，最好每半年或一年復查一次，如果EB病毒抗體持續(xù)增高，則提示患癌風險很高。

鼻咽癌是一種常見的頭頸部惡性腫瘤，好發(fā)于40-50歲的中年人，現(xiàn)在越來越呈現(xiàn)出年輕化趨勢。鼻咽癌在地理分布上呈現(xiàn)出明顯的地域聚集性特征，歐洲和非洲大部分地區(qū)鼻咽癌非常罕見，但東南亞、中國華南地區(qū)鼻咽癌的發(fā)病率卻明顯較高。其中，中國廣東地區(qū)鼻咽癌的發(fā)病率甚至是其它低發(fā)病率地區(qū)的20倍。 鼻咽部是保證人體健康的一個很重要的防線。人每時每刻都要呼吸，空氣中有各種有害物質(zhì)，包括毒物、病毒以及細菌等微生物，首先要抵抵擋這些有害物質(zhì)的就是鼻咽部，所以鼻咽部的細胞很容易受傷。 應該怎樣預防鼻咽癌呢? 1、EB病毒感染與鼻咽癌 EB病毒感染在世界范圍內(nèi)隨處可見，通過口腔唾液飛沫等方式傳染，比如在親吻時傳播，又被稱為“親吻病毒”。因此，EB病毒感染普遍存在，全世界有九成以上的人類都感染過EB病毒。不過，不用擔心，在大部分免疫力正常的人群中，EB病毒并不會引起臨床癥狀或疾病，EB病毒攜帶者也無需展開針對性治療。 研究發(fā)現(xiàn)，廣東地區(qū)鼻咽癌高發(fā)，與存在于該區(qū)域的EB病毒高危亞型相關，BALF2_CCT亞型或是導致鼻咽癌高發(fā)的EB病毒高危亞型。 青少年、成年人感染EB病毒，有發(fā)熱，淋巴結(jié)、肝脾腫大等癥狀，恢復期較長，幾周到幾個月不等。恢復期過后，人體已經(jīng)恢復健康狀態(tài)，但EB病毒并未完全清除，病毒含量只是保持在較低水平，EB病毒潛伏在人體B細胞中，人類是EB病毒的終生攜帶者。EB病毒通常以無癥狀方式終身潛伏在宿主B細胞內(nèi)。相比B細胞，鼻咽癌上皮細胞并非EB病毒潛伏感染的正常宿主細胞。研究表明，EB病毒在鼻咽上皮細胞的長期潛伏感染，是導致正常細胞發(fā)生癌變的關鍵因素之一。 流行病學研究發(fā)現(xiàn)，EB病毒能誘發(fā)鼻咽部上皮細胞癌變，廣東地區(qū)超過80%的鼻咽癌患者感染了EB病毒的高危亞型---BALF2_CCT，和低危亞型BALF2_ATC相比，發(fā)病風險增加約11倍。 通過基因分型技術(shù)在人群中檢測是否攜帶EB病毒高危亞型，結(jié)合發(fā)病風險預測就能夠提前鎖定高風險人群。 2、皰疹病毒的攜帶人群，也應該重視體檢，因為皰疹病毒感染已經(jīng)被證實屬于鼻咽腫瘤的高危因素，演變成鼻咽癌的概率非常高。 3、保護好鼻咽部。注意鼻部和咽喉部位的衛(wèi)生，及時清除鼻咽部的分泌物，每天要進行多次漱口，注意口腔衛(wèi)生，避免病毒感染，避免感冒，有鼻咽疾病應及早就醫(yī)診治。 4、減少接觸有害物質(zhì)，因為有害物質(zhì)進入人體后，會在人體內(nèi)部進行全身流通，隨著血液循環(huán)到達鼻咽部，會造成鼻咽部上皮細胞的基因損傷，有毒物質(zhì)對人體的傷害是全方位的，包括使人體的免疫力受到損害。在空氣污染嚴重的地方應該戴口罩，盡量減少吸入有害物質(zhì)，應積極戒煙，減少飲酒，降低患病風險。吸煙人群患鼻咽癌的風險約為不吸煙人群的2~6倍。香煙中含本身就含有較多的有毒物質(zhì)和致癌物質(zhì)，而這些物質(zhì)有可能對鼻腔粘膜造成傷害。 5、遺傳因素與鼻咽癌 鼻咽癌的發(fā)病與遺傳因素有密切的關系，如果一個人有鼻咽癌病史，那么他的子女患鼻咽癌的風險就比較高。移居到美國的華人鼻咽癌發(fā)病率比美國人高34倍。有研究表明，21.6%的鼻咽癌患者有惡性腫瘤家族史，其中12.3%有鼻咽癌家族史。鼻咽癌患者一級親屬的發(fā)病率是對照人群的4~10倍，因此如果家族中有鼻咽癌患者，那么所有的家屬都必須重視，尤其是40歲以上的中老年人，最好每年做一次鼻腔鏡檢查。 有鼻咽癌家族史的人群，如果攜帶EB病毒高危亞型，就屬于高風險人群，應定期進行鼻咽癌篩查。 6注意飲食的合理性 合理的進行飲食搭配能夠有效的減少鼻咽癌的患病幾率。比較喜歡吃高鹽類和腌制類食物的人，比其它人得鼻咽癌的概率要高出很多。因為這類食物當中所含有的亞硝酸鹽，是有可能致癌的。食用咸魚已經(jīng)被證實是鼻咽癌的危險因素之一，主要是因為咸魚中含有較多的亞硝胺化合物，且與食用咸魚的年齡、食用的期限及烹調(diào)方法有關。長期食用腌制食物，是誘發(fā)鼻咽癌的重要因素，由于腌制食物中含有大量的亞硝酸胺化合物，會使鼻咽癌的發(fā)病率增加2至7倍。 7保持良好的生活方式。作息規(guī)律，勞逸結(jié)合，合理膳食，適量運動等等。 8、高風險人群應定期體檢。 生活在廣東、廣西這樣的鼻咽癌高發(fā)地區(qū)，有鼻咽癌家族史、惡性腫瘤家族史，血清EBV相關抗原（VCA-IgA）抗體持續(xù)陽性甚至滴度上升，鼻咽鏡檢查發(fā)現(xiàn)鼻咽粘膜異型增生，有增生性結(jié)節(jié)、成人腺樣體增殖（包括殘留）濾泡增生、皰狀隆起、膨隆增厚、粘膜潰瘍及出血等，這些都是鼻咽癌的高危因素，有觀察研究表明，從鼻咽部慢性炎癥發(fā)展到鼻咽癌，大概需要7年的時間。 30～60歲年齡段的高風險人群，特別是男性，每年均應定期到醫(yī)院檢查；對鼻咽癌的一些早期耳部和頸部癥狀，如耳鳴、耳悶、聽力下降和頸部淋巴結(jié)腫大等，此類高危人群應高度重視，及時到醫(yī)院檢查鼻咽部，以便能早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，以期達到最理想的治療效果。 文章選自《健康長壽不是夢-談養(yǎng)生保健和預防腫瘤》，徐建芳著，京東網(wǎng)、淘寶網(wǎng)有售。

前天一個女性患者掛了我的門診號。這個患者比較特殊。在這個患者身上一共治療了4種癌癥。病人恢復非常好，自己一個人來我門診看病的。她穿著沖鋒衣和牛仔褲來就診，氣色很好，動作靈活，看起來像一個正常人，不像一個病人。江蘇省腫瘤醫(yī)院胸外科陸欣欣第一個腫瘤患者因鼻咽癌于2012年在我院行放化療。病理：（鼻咽）活檢：符合低分化鱗癌，Ki-67(+)30%。病理為低分化，Ki-67高達30%，說明腫瘤惡性度很高。放化療過程順利。第二個腫瘤2017年因子宮內(nèi)膜癌在外院行微創(chuàng)手術(shù)，估計分期較早，術(shù)后未行放化療。第三個腫瘤2019年發(fā)現(xiàn)左肺上葉有不規(guī)則磨玻璃影，逐步增大，是一個較大的混合磨玻璃結(jié)節(jié)，大約3520毫米，實性成分比例占30%左右。這是一個肺癌，在我院行左上肺葉切除，術(shù)后病理為：腺泡型為主的浸潤性腺癌。淋巴結(jié)沒有轉(zhuǎn)移。第四個腫瘤去年進行乳腺癌切除。這個患者在9年內(nèi)進行了4次腫瘤的治療，鼻咽癌進行了放療化療，子宮內(nèi)膜癌、肺癌、乳腺癌進行了三次手術(shù)。平均每兩年多一些就要治療一個原發(fā)性腫瘤。雖然病人運氣比較背，但是這個病人精神狀態(tài)比較好，屬于比較樂觀的?；颊叩木駹顟B(tài)好，四個腫瘤的分期都相對比較早，每個腫瘤治療后的效果都比較好，這可能是她沒有被腫瘤擊垮的原因。所以，這個病人是值得我們學習的，良好的精神狀態(tài)會產(chǎn)生一個比較好的免疫力。有些病人，一聽說患腫瘤，精神就崩潰了?；蛘呱∫院?，病情一有變化，就悶悶不樂。這兩種情況對腫瘤的治療很不利。我認為，最佳的腫瘤患者的精神狀態(tài)是：平緩、平和的精神狀態(tài)中帶有樂觀的情緒。

資料顯示全球范圍內(nèi)近一半鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）發(fā)生在中國[1]，因難以早期發(fā)現(xiàn)和診斷，超過八成患者初診時已經(jīng)為局部區(qū)域晚期（以下簡稱局晚期）。在二維放射治療時代，局晚期鼻咽癌的標準治療是同期放化療[2] 。隨著調(diào)強放射治療（Intensity-modulated radiation therapy, IMRT）技術(shù)的進步和普及，經(jīng)綜合治療的患者局部控制率可達90%以上[3-9]，然而對淋巴結(jié)負荷較大（N2-3）的患者，遠處失敗率高的問題仍然沒有得到顯著改善[10]。據(jù)統(tǒng)計，約30-40%的N3患者治療后會出現(xiàn)遠處部位的轉(zhuǎn)移[3,11]，并且出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的高峰時間在3年之內(nèi)[10]。 從既往的研究中我們獲知，淋巴結(jié)負荷大的患者（尤其是N3）是局晚期鼻咽癌中的一個特殊群體，淋巴結(jié)最大徑大于6cm和伴鎖骨上轉(zhuǎn)移是兩個獨立預后因子。N3患者治療后遠處失敗率高，生存時間短。Cheng等[12]發(fā)現(xiàn)3年DMFS率在N0-1、N2及N3亞組中分別為92%、84%和56%（P=0.003）。Liu等[13]的研究中N1-2患者的3年OS為85%，而在N3患者中則斷崖式下降至58%（P=0.046）。 放射治療作為一種局部治療的手段，對于降低遠處轉(zhuǎn)移的作用十分有限，因此，對于這一群體的患者而言，化療的參與顯得更為重要，如何選擇最佳的放化療綜合治療模式來最大程度上降低遠處轉(zhuǎn)移是值得探討的課題。輔助化療對大淋巴結(jié)負荷患者（N2-3）的潛在作用在于能進一步消滅微轉(zhuǎn)移灶，從而降低遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率以及延遲轉(zhuǎn)移出現(xiàn)時間。然而兩項早年和一項近期開展的關于輔助化療的隨機對照研究，均沒有獲得預期的結(jié)果。Rossi[14]等將229例患者隨機分為單純放療組和放療＋輔助化療組，經(jīng)6個周期的VCA（VCR, CTX, ADR）輔助化療方案，兩組RPS為（RT, 55.8％, RT + VCA, 57.7％, P =0.45），OS為（RT, 67.3％, RT + VCA, 58.5％, P =0.13），兩組治療失敗的情況相似，而遠處轉(zhuǎn)移占了治療失敗原因的50％，另一項研究中Chi等[15]入組157例IV期（M0）的患者，輔助化療方案為（DDP 20 mg/m2＋5-Fu 2200 mg/m2＋CF 120 mg/m2）×9個周期，放療＋輔助化療組和放療組5年OS和RFS分別為60.5％和54.5％（P=0.5）及49.5％和54.4％（P=0.38），輔助化療同樣沒有提高生存率。而馬駿教授的研究[16]將同期放化療作為對照組，研究組為同期+輔助化療，也是迄今為止最大的一項關于輔助化療的前瞻性III期研究，但遺憾的是，輔助化療組仍然沒有顯示出獲益。 事實上，作為金標準的同期放化療也并非對所有局晚期患者都是足夠的。來自香港的NPC-9901研究[17]入選的是T1-4N2-3M0患者，盡管對比單純放療，CCRT降低了局部復發(fā)率（92% vs 82%, P=0.005），但兩組的無遠處轉(zhuǎn)移率DMFS（76% vs 73%, P=0.47）和OS（78% vs 78%, P=0.97）均未顯示出差異。另一項臺灣的研究[18]中，腫瘤負荷大的高?；颊咄瑯游磸腃CRT中獲益（5年OS為55.8%和46.3%, P=0.176），但這組患者中低危亞群則獲益顯著（5年OS為83.2%和59.7%, P=0.004）。這些研究所存在的一個共同的問題是沒有將患者根據(jù)不同危險因素進行分層。 不難理解，并非所有局晚期患者都會有相同的遠處轉(zhuǎn)移機率，原發(fā)灶T3/4的失敗模式主要是局部復發(fā)，而頸部淋巴結(jié)N2/3的主要失敗模式才是遠隔部位的轉(zhuǎn)移，我們認為，將患者根據(jù)淋巴結(jié)負荷進行分層后開展研究將更有助于選擇出真正能從輔助治療中獲益的患者人群。 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院的回顧性分析結(jié)果顯示，早年采用二維放射治療時[19]，N3期患者單純放療療效差，較早出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移而死亡，但在局部控制率方面并未表現(xiàn)出與綜合治療的差異；單純放療、同期放化療、誘導化療+同期放化療、同期放化療+輔助化療的5年總生存率分別為17%、51%、68%、71%（χ2=15.44, P=0.001），無復發(fā)生存率分別為83%、77%、88%、93%（χ2=2.34, P=0.505），無轉(zhuǎn)移生存率分別為17%、54%、72%、80%（χ2=19.28, P=0.000）。對N3期患者而言，局部失敗并非影響生存率的主要原因，提高化療強度對降低遠處轉(zhuǎn)移率價值肯定，并有轉(zhuǎn)化為總生存率獲益的優(yōu)勢。多因素分析提示T分期、N分期及治療方式均為OS及MFS預后因素，T分期、治療方式為DFS預后因素，而T分期為RFS預后因素。隨著IMRT的普及，局控率得到進一步改善，因而遠處轉(zhuǎn)移成為當前鼻咽癌治療失敗主要原因，尤其是N3期患者，其轉(zhuǎn)移風險并未得到任何改善。項目申請人進一步的分析結(jié)果顯示，在IMRT時代，輔助化療顯著改善了N3患者的4年無遠處轉(zhuǎn)移率（67.0%和80.3%, HR 0.413, 95% CI 0.194-0.881, p=0.022），并轉(zhuǎn)化為了總生存率的獲益（70.1%和85.6%, HR 0.398, 95% CI 0.187-0.848, p=0.017），且采用TPF和GP方案有優(yōu)于傳統(tǒng)的PF方案的趨勢（89.3%，86.8%和71.6%, P=0.157），而輔助化療完成的周期數(shù)則與療效無顯著的相關性[20]。我們認為，為降低遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，輔助化療對于N3期鼻咽癌是必要的。但以上結(jié)果均來自于回顧性數(shù)據(jù)，患者的選擇難免存在主觀偏移，且除輔助化療以外的其他治療模式種類不統(tǒng)一，使得研究結(jié)論存在較多地不確定性，亟需通過前瞻性隨機對照研究來予以驗證。既往的研究顯示，多藥聯(lián)合靜脈輔助化療毒性反應較大，患者的耐受性不佳，在INT0099研究中[1]，輔助化療的完成率僅為55%，而馬駿教授的研究中[16]完成率也僅為63%，完成率低將導致其價值被低估。而維持治療的作用在于可在腫瘤負荷達最小時繼續(xù)增加細胞殺傷作用，減少微轉(zhuǎn)移灶在局部定植的可能性，盡可能以及延長遠處轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的時間及降低其出現(xiàn)的幾率。尤以單藥維持化療能兼顧毒性以及療效，將有望改善高遠處轉(zhuǎn)移風險患者的預后。然而在鼻咽癌中，維持治療能否確切地降低遠處轉(zhuǎn)移及最佳的維持治療方案目前沒有共識。Zhang等的回顧性研究發(fā)現(xiàn)[21]，N3期鼻咽癌同步放化療后采用替吉奧維持3年OS,DMFS,LRC和PFS分別為 86.4%,84.1%,97.7%和81.8%，顯著優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)。無獨有偶，臺灣的回顧性研究[22]同樣發(fā)現(xiàn)對淋巴結(jié)＞6cm；鎖骨上窩轉(zhuǎn)移；顱底/顱內(nèi)侵犯+頸部多發(fā)轉(zhuǎn)移；頸部多發(fā)轉(zhuǎn)移伴最大徑4cm以上的高?；颊卟捎每诜婕臃S持治療亦可顯著改善OS和DMFS，甚至治療后EBV-DNA轉(zhuǎn)陰的患者采用維持治療仍有獲益。相較于氟尿嘧啶類藥物，吉西他濱在初治或復發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌一線化療中的價值更為確切[23-25]，可顯著改善生存，而采用吉西他濱維持治療在其他腫瘤中已有先例，Brodowicz等[26]的研究中共352例IIIB/IV 期NSCLC隨機接受吉西他濱單藥（1250mg/m2 d1,8，每21天為一周期）維持化療或是最佳支持治療，兩組TTP分別為6.6月和5月（P<0.001），但兩組OS無差別（P=0.195），維持組未顯著增加3/4級毒性反應。另一項肺癌III期隨機研究[27]更進一步比較了完成4周期一線GP（吉西他濱+DDP）方案化療后最佳支持治療、連續(xù)性（吉西他濱）維持治療和轉(zhuǎn)換性（厄洛替尼）維持治療間的差異，最終結(jié)果表明PFS無論是連續(xù)性（吉西他濱）維持治療組(中位時間, 3.8月vs1.9月; HR=0.56; 95%CI, 0.44-0.72; P<0.001)還是轉(zhuǎn)換性（厄洛替尼）維持治療組(中位時間, 2.9月vs 1.9月; HR=0.69; 95%CI, 0.54-0.88; P=0.003)均較最佳支持治療組有顯著提高,且毒性反應可耐受。因此對N3期鼻咽癌患者在標準誘導化療+同期放化療基礎上采用吉西他濱單藥維持化療將很有希望通過遠處轉(zhuǎn)移風險來提高總生存率。參考文獻1. 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目前手術(shù)，放療，化療仍然是腫瘤最主要的三種治療方法，手術(shù)大家都比較了解，但是放療和化療大家知道的就比較少，尤其是腫瘤哪種情況是可以采取放療或化療的，二者有什么區(qū)別，有什么優(yōu)點，弊端等等，那么下邊我們就來說說放療和化療有哪些區(qū)別？1、含義不同放療全稱是放射治療，通俗點說就是烤電，是用各種不同能量的射線照射癌癥，以抑制和殺滅癌細胞的一種治療方法。放療可單獨使用，也可與手術(shù)，化療等配合。作為綜合治療的一部分，以提高癌癥的治愈率。在手術(shù)前先作一段放療使癌癥體積縮小些，便可使原來不能手術(shù)的患者爭取到手術(shù)的機會，對晚期癌癥則可通過姑息性放療達到緩解壓迫、止痛等效果。癌癥化療是應用化學藥物(包括內(nèi)分泌藥物)治療惡性癌癥?？拱┧幬镞M入體內(nèi)后很快分布到全身，既可殺滅局部的癌癥也可殺滅遠處轉(zhuǎn)移的癌癥，因此化療是一種全身治療。化療的效果取決于癌癥的類型和病況：有的可治愈，更多的是抑制癌癥生長和擴散。化療是某些癌癥唯一可選擇的治療方法，更多情況下化療是與手術(shù)切除和放療相配合。2、放療和化療可以同步進行嗎？有些腫瘤需要同步放化療，有些不可以。放療與化療是否同時進行，要基于療效和毒副作用進行判斷。如果兩者同步進行，療效疊加、毒副作用可耐受，就可以組合；否則就不能同時進行。比如我國常見的腫瘤：鼻咽癌，多數(shù)病人要同時進行放化療；食管癌、肺癌、直腸癌、胃癌，一般也進行術(shù)前同步放化療。3、先手術(shù)還是先放療？放療和手術(shù)的順序選擇，不僅取決于治療目的和規(guī)范，也有著很強的個體化，醫(yī)生會為患者量身訂做最合適的治療方案，從而讓治療的療效最好、毒副作用最少。4、放療的優(yōu)勢是什么？1、放療適用范圍廣泛，幾乎可用于全身各部位的腫瘤。2、對接受治療的患者自身條件要求不高：很多年齡大、體質(zhì)差、既往已經(jīng)多次手術(shù)等原因不能耐受其他治療的患者仍可接受放療。3、療效確切，方法可靠，既可單獨應用，也可以與手術(shù)、化療聯(lián)合應用。4、治療過程簡便，治療時痛苦小，不必須住院治療，易被患者接受。5、治療副作用相對較小，可以避免手術(shù)造成的麻醉意外、輸血反應、術(shù)后感染或化療造成的脫發(fā)、嘔吐等副反應。6、為非創(chuàng)傷性治療，早期腫瘤的單純根治性放療在消滅腫瘤的同時，可以保留器官的生理功能。7、術(shù)前放療可以在不影響手術(shù)的前提下提高手術(shù)的切除率，在不影響療效的前提下提高器官的保存率；術(shù)后放療可以降低局部復發(fā)率，提高生存率。

問題1：什么是鼻咽癌放療后壞死？:是指鼻咽癌放療后，放射線在殺死鼻咽部顱底區(qū)域腫瘤的同時，也造成鼻咽部黏膜、肌肉、筋膜甚至骨質(zhì)的壞死，產(chǎn)生局部潰瘍，腐?。ㄒ妶D五），經(jīng)久不愈，甚至可能爛穿頸內(nèi)動脈，造成致死性的大出血。圖一，上海市第六人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科張維天復發(fā)性 鼻咽癌質(zhì)子重離子治療2年余，A，核磁共振見鼻咽部壞死，C，內(nèi)鏡下見黏膜完好問題2:鼻咽癌放療后壞死的發(fā)生率？何時發(fā)生？初發(fā)鼻咽癌的首程放療后鼻咽部壞死發(fā)生率在6-10%左右。如果不幸，鼻咽癌復發(fā)，采取再次放療治療復發(fā)病灶，即二程放療，鼻咽部壞死發(fā)生率可以高達30%以上。發(fā)生時間不確定，可以在放療后數(shù)月到數(shù)年。問題3:質(zhì)子重離子放療，是否能完全避免鼻咽部的壞死發(fā)生？鼻咽部壞死是鼻咽癌放療后最嚴重的并發(fā)癥之一，不同的放療方式均可能引起鼻咽部壞死，質(zhì)子重離子放療可能改善頜面壞死的發(fā)生，但在鼻咽部壞死方面，也面臨著該問題。而二程放療，采用質(zhì)子重離子放療，同樣會引起鼻咽部顱底區(qū)域嚴重的壞死。問題4:放療后鼻咽部壞死有哪些癥狀？主要表現(xiàn)為膿鼻涕膿痰多，咽部異物感、鼻部口腔的惡臭、身體乏力疲憊、貧血，晚期有大出血，表現(xiàn)為口鼻的大出血，即鼻出血或者大口的嘔血。問題5:放療后鼻咽部壞死發(fā)生同哪些因素有關？同當時鼻咽癌腫瘤的大小、分期、部位、年齡、是否患有糖尿病、營養(yǎng)狀況、感染狀況、放射劑量、采用的放療方式都有關系。問題6:放療后鼻咽部壞死會對人體產(chǎn)生哪些影響？（1）壞死并發(fā)局部的感染，局部會定植大量的耐藥菌，進一步侵蝕局部的組織；（2）壞死會侵蝕局部的骨膜筋膜，會產(chǎn)生頭痛，表現(xiàn)為后腦勺、頸項部或者頜面部疼痛；（3）壞死會侵蝕顱底的骨質(zhì)，產(chǎn)生骨髓炎，加重頭疼，并且多種耐藥菌厭氧菌定植（4）壞死會侵蝕鼻腔顱底的大血管，尤其是頸內(nèi)動脈，造成致死性大出血。（5）壞死伴發(fā)的感染以及壞死組織所釋放的毒素會嚴重消耗患者的身體，造成電解質(zhì)紊亂，貧血，低蛋白血癥，真正的成為一個病人。（6）壞死可能會爛穿顱底的硬腦膜，導致細菌進入顱內(nèi)，引起嚴重的腦膜炎、高熱，嚴重可引起顱內(nèi)的膿腫導致死亡。（7）壞死可能會侵蝕顱神經(jīng)，造成聲音嘶啞、伸舌頭偏斜、吞咽障礙、肺炎、面部麻木等圖三，壞死侵蝕后顱窩腦膜以及頸靜脈孔，造成后組顱神經(jīng)癱瘓，吞咽發(fā)聲功能受損。該患者，經(jīng)過我們的治療，壞死已經(jīng)遏制，隨訪一年，無進展。問題7:放療后鼻咽部壞死是否會導致個體死亡？為什么？放療后鼻咽部壞死會引起個體死亡。其主要通過如下幾種方式：一、壞死侵蝕頸內(nèi)動脈，引起致死性大出血，表現(xiàn)為口鼻流血（嘔血），每次出血量在1000毫升左右。這是鼻咽癌患者死亡的主要原因二、壞死造成的身體的消耗引起的電解質(zhì)紊亂、低營養(yǎng)狀態(tài)、貧血致死三、壞死侵蝕顱神經(jīng)，造成的顱神經(jīng)癱瘓，而引起的吸入性肺炎，心肺衰竭而死。需要強調(diào)，這里，壞死導致的頸內(nèi)動脈大出血是最致命性的，來勢洶洶，猝然發(fā)生，嚴重致死，最需要引起重視。問題8:放療后鼻咽部壞死如何診斷？診斷不難。只要根據(jù)相關鼻咽癌病史，檢查鼻咽部核磁共振或者鼻咽鏡即可診斷。關鍵是患者在鼻咽癌治療后隨訪期間要定期及時復診。這是很難的。因為鼻咽癌，生存期相對長，患者長期患病，整個家庭以及個人被這個疾病拖累，已經(jīng)很疲憊，有懈怠，有鴕鳥心態(tài)，諱疾忌醫(yī)，可能會延誤診治。問題9:如果發(fā)生了鼻咽癌放療后的大出血，如何及時救治？這是非常危險的情景，搶救刻不容緩。我們團隊是這樣完成的：（1）第一步，我們組建了由耳鼻喉科醫(yī)師、放療科醫(yī)師以及血管介入科醫(yī)師組成的多學科團隊，依托上海六院急診科，24小時可以接診此類病人；（2）鼻咽癌放療后大出血來我急診后，首先耳鼻喉科醫(yī)師接診，進行鼻腔填塞，進行止血；（3）隨后將患者轉(zhuǎn)入急診搶救室，維護生命體征，糾正失血性休克；（4）同時血管介入科醫(yī)師評估頸內(nèi)動脈受累狀況，爭取在第一時間，通過介入方法栓塞或者動脈支架保護受侵蝕的頸內(nèi)動脈（5）病人穩(wěn)定后轉(zhuǎn)入耳鼻喉科病房，調(diào)整全身狀況，進行鼻咽部壞死組織的清理以及局部的換藥，使患者逐步擺脫壞死所造成的電解質(zhì)紊亂、貧血低蛋白等狀態(tài)。（6）同時，同腫瘤放療科密切協(xié)作，排除局部壞死組織是否同時伴有腫瘤的復發(fā)，局部淋巴結(jié)的狀況以及遠處轉(zhuǎn)移圖四，右側(cè)頸內(nèi)動脈受壞死侵蝕破壞出血，給予動脈栓塞。問題10，對于發(fā)生有鼻咽部壞死的病人，你們?nèi)绾沃委煟渴紫?，對于鼻咽部壞死，已?jīng)越來越引起相關醫(yī)師的重視。很多病人，在黏膜壞死和肌肉壞死的階段就被介紹到我們團隊來治療，取得了良好的療效，遏制了其中一部分病人，進展到骨壞死，發(fā)生致死性大出血或者侵蝕顱神經(jīng)的程度其次，患者來就診后，我們首先要排除其有局部的復發(fā)，也就是是否既有壞死，同時還存在有癌組織第三．我們會根據(jù)他壞死的程度，評估壞死的深度，同重要血管（頸內(nèi)動脈）和神經(jīng)（頸靜脈孔區(qū)的后組顱神經(jīng)）的關系。如果頸內(nèi)動脈已經(jīng)被侵蝕，將根據(jù)程度，進行血管閉塞栓塞或者血管內(nèi)支架保護。第四，在保護血管的基礎上，我們將盡早進行壞死組織的清理，即所謂的刮骨療毒。減輕腐肉、壞死組織對身體的毒害。問題11:針對放療后顱底壞死灶的清理手術(shù)都有哪些獲益、風險？獲益：針對鼻咽顱底壞死病灶的清理，是促進患者痊愈、全身狀態(tài)康復的必要手段。該清除手術(shù)是在全身麻醉下進行，要比較徹底的清除壞死的黏膜、筋膜、肌肉甚至是壞死的骨質(zhì)。這些壞死的組織，在人體內(nèi)，尤其是鼻咽顱底區(qū)域，會嚴重影響人的健康，引起多種毒性反應，造成難以忍受的頭痛、口鼻的惡臭、大出血、貧血、低蛋白等狀態(tài)。清理了壞死組織后，患者的總體狀況好轉(zhuǎn)。食欲提升，貧血改善，電解質(zhì)紊亂正常，頭痛減輕或者消失。壞死組織不再繼續(xù)發(fā)展進而威脅大血管?？傊?，顱底壞死的清理手術(shù)是此類病人的救命手術(shù)，可以將他們從死亡線上拉回來。風險：由于鼻咽顱底區(qū)域的壞死組織常常同顱底腦膜、頸內(nèi)動脈以及重要器官關系密切，因此，該壞死清理手術(shù)也有可能會引起本來已經(jīng)脆弱的這些腦膜或者血管或者神經(jīng)損傷的可能，因此，進行此類“刮骨療毒”的手術(shù)，要由經(jīng)驗豐富的醫(yī)生中完成，對于各種可能發(fā)生的情況，要心中有數(shù)有數(shù)，要有預案要有臨場的補救措施。問題12：哪些情況會影響放療后顱底壞死灶的清理手術(shù)的效果？從我們的經(jīng)驗看，首先，針對放療后顱底壞死，還是要早發(fā)現(xiàn)早干預。如果壞死范圍過大，已經(jīng)廣泛地侵犯斜坡巖骨，甚至已經(jīng)侵透硬腦膜，此時，治療起來極其棘手。第二，患有糖尿病，血糖控制不佳，如果發(fā)生壞死，病情發(fā)展快，難以遏制。問題13；在顱底壞死灶的清理手術(shù)之后，你們團隊還會給予哪些輔助治療？在清理后，我們會在局部覆蓋或填塞防腐材料，阻遏細菌的滋生；應用敏感的抗生素；給予抗氧化治療；定期鼻咽部換藥，在壞死逐步遏制后，可以選擇局部帶血管的黏膜版或者肌肉瓣修復缺損，或者其局部的再生的健康肉芽逐步填充缺損問題14:此類患者在壞死被遏制后轉(zhuǎn)歸如何？會遺留后遺癥嗎？此類患者，尤其是經(jīng)過首程放療發(fā)生壞死的患者，病情相對較輕，治療效果較好；而對于再程（鼻咽癌復發(fā)再放療）放療的患者，病情往往比較重，兇險，治療比較棘手，會發(fā)生同再程放療或者壞死密切相關的并發(fā)癥，如大腦顳葉的壞死軟化；顱神經(jīng)癱瘓，吞咽困難，聲音嘶啞，長期需要胃管進食。問題15:是否有治療成功的病例？有的。舉例1，及時的頸內(nèi)動脈的栓塞避免發(fā)生致死性大出血，定期的鼻咽部壞死病灶的清除使他康復命保住，但是遺留有吞咽障礙，他目前在堅持康復訓練，已經(jīng)能夠拔除鼻飼管，而應用間歇性口胃管進食。不管怎么說，一個家庭保持完整了。駱先生，男，35歲，鼻咽癌，放療后兩年后復發(fā)，再次質(zhì)子重離子放療，之后定期復查半年左右，發(fā)現(xiàn)鼻咽部有壞死，位于鼻咽深部，鼻咽的表面黏膜完整。但是，壞死已經(jīng)侵蝕咽鼓管、巖骨，接近頸內(nèi)動脈；當時我們提議他，可以行經(jīng)過鼻腔的壞死病灶清理，他拒絕了，但是同意定期復查；很快，到了十一假期前，他覺得頭痛有加劇，有聲音嘶啞，再次來診，我們檢查核磁共振發(fā)現(xiàn)壞死灶已經(jīng)有侵犯頸內(nèi)動脈，建議他立即進行頸內(nèi)動脈的栓塞或者是支架保護。他考慮后在十一長假后進行了動脈栓塞首先避免了血管破裂可致的大出血，然后進行了壞死病灶的清理。在一個月后，他逐步恢復健康出院。目前在吞咽康復師的指導下進行間歇口胃管進食。已經(jīng)拔出了鼻飼管，現(xiàn)在可以回歸社會回歸家庭了。圖五，手術(shù)前鼻咽部壞死，可見鼻咽部壞死組織堆積，大量膿苔，邊緣有肉芽生長。圖六，手術(shù)換藥清理治療后壞死去除，恢復正常黏膜。舉例2，鼻咽癌放療后復發(fā)再次放療后鼻咽壞死大出血成功搶救?；颊?，女，45歲，鼻咽癌復發(fā)后再次放療后10個月大出血。在江蘇當?shù)蒯t(yī)院緊急填塞后來我院，按照預案，在急診輸血糾正休克，影像介入科進行血管造影，發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動脈動脈備侵蝕，第二天行動脈栓塞?；颊弑粡乃劳鼍€上拉回來。在住院期間，其電解質(zhì)紊亂、貧血、低蛋白血癥，總體狀況始終不能恢復，我們考慮這些都同她鼻咽顱底區(qū)域的壞死病灶相關。我們給她進行了鼻咽顱底壞死病灶的清理，發(fā)現(xiàn)壞死組織廣泛，已經(jīng)完全侵蝕破壞頸內(nèi)動脈，多虧及時栓塞，否則患者早已犧牲了。換藥清理后，在幾天內(nèi)，患者的電解質(zhì)恢復正常，貧血改善，食欲提升，全身狀況明顯改善，可以下床散步。問題16:是否能總結(jié)一下放療后鼻咽部壞死的診治？放療后鼻咽部壞死多發(fā)生在復發(fā)鼻咽癌接受二次放療的患者，發(fā)生比例可達30%-40%。其主要癥狀是鼻腔口腔的惡臭以及致死性的口鼻大出血。是鼻咽癌死亡的主要原因。針對此類患者，在排除腫瘤復發(fā)后要積極治療壞死，主要是要明確判斷壞死對于頸內(nèi)動脈的影響，及時用動脈支架保護受到侵蝕的血管或者栓塞頸內(nèi)動脈。如果血管受到侵蝕還不嚴重（還沒有兵臨城下）則盡早進行頸鼻的鼻咽顱底壞死病灶清除手術(shù)，這樣可以遏制壞死的進一步發(fā)展。然后通過全身支持療法、抗氧化、抗感染以及局部帶血管組織瓣的xi修復，促進局部愈合?？傊暖熀蟊茄什繅乃朗潜茄拾┲委熀髧乐氐牟l(fā)癥，是雪上加的霜，需要專業(yè)的治療，改善、控制后可以挽救患者的生命，提高生活質(zhì)量。Wwen

鼻咽癌的靶向藥物有獲準的西妥昔單抗，國內(nèi)有尼妥珠單抗（泰欣生），但是這些都是靶向EGFR蛋白過表達的蛋白大分子藥物，而且一般是和化療聯(lián)合使用，對于使用這些靶向藥物耐藥的鼻咽癌患者，是否有必要去檢查基因突變情況，進行跨適應癥用藥呢？目前為止的研究數(shù)據(jù)如何，本帖主要來回答這些問題。 鼻咽癌概述鼻咽癌是人體的鼻咽組織的細胞發(fā)生惡性病變，導致細胞增殖失控的一種疾病。鼻咽位于咽（喉部）的上面，鼻子的后面。咽（喉部）是一個大約5英寸長的空心管，咽開始于鼻的后面，終止于氣管和食管（通向胃部）?？諝馔ㄟ^咽進入肺部，如果是食物則是通過咽進入食管。鼻咽的每一側(cè)有開口通往耳朵。鼻咽癌最常見的類型是發(fā)生于鼻咽部的鱗狀上皮細胞。 鼻咽癌好發(fā)于中國南部及東南亞地區(qū)，具有一定的地理聚集性，世界衛(wèi)生組織材料顯示，40%的鼻咽癌發(fā)生在中國。在幾乎所有低分化及未分化鼻咽癌中發(fā)現(xiàn)了EB病毒的存在，即EB病毒感染是鼻咽癌的發(fā)病原因之一，EB病毒被國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）定為I類致癌原。 目前，早期鼻咽癌的局部控制率達到90%以上，但中晚期鼻咽癌的遠處轉(zhuǎn)移率仍高達30%。 鼻咽癌的常規(guī)治療鼻咽癌的治療方案是依據(jù)其原發(fā)灶位置、以及其擴散程度。兒童鼻咽癌患者的治療措施與成人的很大部分上是相同的。 0-I期鼻咽癌患者，一般采取放射治療。有時會對病灶周圍的淋巴結(jié)進行預防性放射治療，避免漏檢的腫瘤細胞發(fā)展。 II、III、IVA和IVB期鼻咽癌，被診斷為這些期別的鼻咽癌，往往意味著腫瘤細胞已經(jīng)發(fā)生擴散，患者一般接受放化療（化療的同時對病灶和頸部淋巴結(jié)進行放療）?；煹乃幬镏饕琼樸K，有時配合一些其他的化療藥物，如5-FU。多數(shù)研究已經(jīng)證明放化療比單獨的放射治療能延長患者的生存期。但是化療也導致產(chǎn)生一些副作用，影響患者的生活質(zhì)量，因此使用化療藥物時，需要做權(quán)衡。假如治療后，腫瘤仍在淋巴結(jié)上，則可以使用手術(shù)移除這些淋巴結(jié)。 IVC期鼻咽癌患者，這一期別的患者的癌細胞已經(jīng)發(fā)生遠端轉(zhuǎn)移，一般很難治愈。一般的治療措施是使用順鉑為基礎的化療，假如化療后沒有診斷的癌細胞了，則對鼻炎和頸部淋巴結(jié)進行放療以殺死殘留的癌細胞。有時會同時采取放化療。如果化療后仍可以檢測出腫瘤的痕跡，則需要更換化療藥物，有時化療聯(lián)合靶向藥物西妥昔單抗（愛必妥）也是一個選擇。 鼻咽癌的復發(fā)對于早期鼻咽癌患者，雖然放療仍然是主要的治療手段，然而超過30%的患者會出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移。目前對于遠端轉(zhuǎn)移的患者主要給予姑息治療。復發(fā)后的總體生存率普遍較低，平均生存時間在7.2-22個月。 鼻咽癌的復發(fā)可能是局部復發(fā)或遠端復發(fā)，遠端復發(fā)是指肺或骨上的復發(fā)。根據(jù)復發(fā)的位置和程度來采取不同的治療措施。在選擇治療措施時會考慮患者的健康情況，比較重要的是理解治療的目標，是減緩腫瘤生長、治愈腫瘤、還是減輕癥狀，綜合考慮治療目標和風險來選擇治療方案。 必要時采取進一步的化療，如果化療不能再起作用，則可以考慮使用一種免疫點檢查抑制劑，PD-1藥物（Keytruda）。 假如腫瘤不能被治愈，進一步的治療是用于減緩腫瘤的生長，或者緩解癥狀以改善生活質(zhì)量。比如腫瘤已經(jīng)擴散至脊柱，則放射這一區(qū)域，有助于減緩痛苦，減少進一步的并發(fā)癥。盡管擴散的晚期鼻咽癌很難治愈，但是有多種方法和策略可以減輕患者的癥狀，改善生活質(zhì)量。 鼻咽癌相關的遺傳突變 基因突變是腫瘤產(chǎn)生的根本原因，因此鼻咽癌也有基因突變，也有異常的信號異常，我們來看一下鼻咽癌相關分子信號通路、靶向治療措施。 上面很多藥物和信號通路我們是不熟悉的，不過也無需鉆研那么透，只需要關注鼻咽癌的臨床數(shù)據(jù)即可，而且腫瘤的發(fā)生、發(fā)展涉及到多個信號通路，在多個通路使用藥物未來也注定是一種趨勢。 我們來看一下鼻咽癌的遺傳突變情況，需要了解的是，其他腫瘤類型都不像是肺腺癌那樣，EGFR基因突變頻率如此之高，很多腫瘤的基因突變形式是非常分散的，不僅僅是DNA的突變，還包含基因拷貝數(shù)的擴增上。鼻咽癌也是這種情況。 鼻咽癌的遺傳學突變和頻率上面這張圖是發(fā)表在Nature Genetics雜志上的一篇研究論文，研究者對128個鼻咽癌患者進行全外顯子組測序，揭示出的遺傳學改變，從上面這個圖可以看出鼻咽癌的遺傳學突變種類很多，涉及到染色質(zhì)修飾、細胞周期轉(zhuǎn)化、細胞吞噬（就是剛獲得諾貝爾獎的那個細胞生物學功能）。 但是沒有任何一個基因突變頻率很高，而且多數(shù)基因都是不怎么常見的。在其他腫瘤類型見到的遺傳學改變有PIK3CA、ERBB3、KRAS、NRAS等，而且頻率不是很高。 所以對鼻咽癌患者進行基因檢測，找到突變，進行跨適應癥用藥的思路需慎重，因為即便是測也多數(shù)是測到圖上的這些突變，而且上面的多數(shù)基因突變是沒有藥物的。推薦的是使用免疫組化的方法，檢測下EGFR、MET、VEGF等蛋白的表達水平。 當然也不能完全否定，如果是PIK3CA的激活突變，可能會推薦mTOR抑制劑，KRAS或NRAS的則可能會推薦MEK抑制劑，不過這些頻率都很低（小于5%）。 分子靶向治療頭頸部腫瘤及鼻咽癌最初使用單一的靶向藥物，主要用于復發(fā)及轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的治療，但療效欠佳，且患者較難獲得完全緩解，平均腫瘤進展期為3-4個月。靶向治療聯(lián)合化療藥物治療使得患者總體生存期達8-12個月。 1.表皮生長因子靶點 表皮生長因子的過度表達（可以使用免疫組化檢測到），則往往與局部區(qū)域病灶控制不好相關，EGFR等表皮生長因子信號可能在鼻咽癌發(fā)病機制中起重要的作用。 鼻咽癌的EGFR表達低于頭頸腫瘤，但仍在80%以上（可用免疫組化檢測），在非角化型鼻咽癌組織中表達率達90%以上，EGFR的高表達與鼻咽癌不良預后密切相關。 西妥昔單抗（愛必妥） 第一種針對于此的靶向藥物是西妥昔單抗（愛必妥），一項多中心研究中，60例經(jīng)過多種藥物化療后復發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者中，合用西妥昔單抗和順鉑，部分緩解率為11.7%，病情穩(wěn)定率為48.3%，70%的患者平均病情進展期為2.7個月，30%的患者試驗前分別接受了一種或多種化學藥物治療。這種治療方案能將3-4級白血病及血小板減少癥發(fā)生率分別控制在5%和10%。西妥昔單抗已經(jīng)被FDA批準用于治療鼻咽癌。 常規(guī)運用西妥昔單抗聯(lián)合放化療治療數(shù)據(jù)表明，30例III期及IV期鼻咽癌患者中，運用西妥昔單抗聯(lián)合順鉑和調(diào)強放療，無進展生存期達2年者為86.5%，但3-4級皮炎發(fā)生率達87%，3級放射性皮炎發(fā)生率為20%。 尼妥珠單抗（泰欣生） 尼妥珠單抗也是靶向EGFR的蛋白大分子藥物，2010年NCCN中國版頭頸部腫瘤實踐指南已將尼妥珠單抗作為聯(lián)合放療治療鼻咽癌的方案之一。 扎魯木單抗（Zalutumumab） 尼妥珠單抗也是靶向EGFR的蛋白大分子藥物，2010年NCCN中國版頭頸部腫瘤實踐指南已將尼妥珠單抗作為聯(lián)合放療治療鼻咽癌的方案之一。 帕尼單抗 帕尼單抗也是靶向EGFR的蛋白大分子藥物，研究顯示化療聯(lián)合帕尼單抗未能顯著改善657例復發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌患者總生存時間（11個月vs 9個月）。但是帕尼單抗無進展生存期顯著長于單純化療組（5.8個月vs 4.6個月）。有效率也顯著高于單純化療組，但沒有增加不良反應率?？傊?，帕尼單抗能改善患者的PFS和ORR。 吉非替尼（易瑞沙） 在香港，吉非替尼已被運用于鼻咽癌復發(fā)或轉(zhuǎn)移患者臨床試驗的第二階段，兩項臨床研究中，給予鼻咽癌患者500mg/天吉非替尼，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者病情未得到緩解。不過另一項研究表明，有1例患者病情穩(wěn)定超過8個月。且與血漿EB病毒水平下降有關。 2.血管內(nèi)皮生長因子靶點 血管內(nèi)皮生長因子-A（VEGF-A）的高表達與頭頸鱗狀細胞癌預后不良有關，研究表明VEGF在67%的鼻咽癌患者中過表達。VEGFR通過誘導血管生長，在鼻咽癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中起主要作用，VEGF在鼻咽癌中的表達與腫瘤的血管生成及遠處轉(zhuǎn)移有關，抗血管生成療法已在鼻咽癌臨床前試驗中得到了一定的驗證。 貝伐單抗（安維?。? 一項多中心的臨床II期研究發(fā)現(xiàn)，局部晚期鼻咽癌患者標準放化療過程中，加入貝伐單抗能延緩亞臨床鼻咽癌病情進展。這一治療方案并不會引起3-4級患者的出血，46例患者中，僅有9例出現(xiàn)了因治療引起的出血。平均2.5年隨訪時間中，2年局部無進展生存率為83.7%，2年無遠處轉(zhuǎn)移率為90.8%，2年無進展生存率為74.7%，2年總體生存率為90.9%。貝伐單抗在PFS、OS上皆顯示出一定優(yōu)勢。 舒尼替尼（索坦） 舒尼替尼是多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制VEGFR1-3受體及其他血管生成受體。試驗患者至少先使用過一種順鉑類藥物治療無效，且出現(xiàn)遠端轉(zhuǎn)移。試驗的患者臨床癥狀得到緩解，但由于13例受試者中9例出現(xiàn)嚴重的上消化道出血，2例出血或吐血，可能是腫瘤靠近主要血管或過高計量的放射治療有關。 索拉菲尼（多吉美） 在一項I期臨床試驗中，受試患者服用索拉菲尼400mg，每天2次，患者主要是先前治療復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的頭頸鱗狀細胞癌或鼻咽癌患者，結(jié)果表明并沒有在未分化腫瘤患者中出現(xiàn)部分緩解的情況。 3.PIK3CA/mTOR信號通路 在目前的研究中，鼻咽癌患者在mTOR信號通路出現(xiàn)突變的概率還是很大的，因此雷帕霉素等成為鼻咽癌靶向治療的方向。 在研究中發(fā)現(xiàn)依維莫司能協(xié)同作用于順鉑所致的抑制腫瘤生長作用，同時也能協(xié)同作用于順鉑耐受及順鉑敏感的鼻咽癌細胞株。因此聯(lián)合運用依維莫司和順鉑可能是治療鼻咽癌有效的方法。 4.其他方法 Seliciclib Seliciclib（Roscovitine ,CYC202）是一種有效的，選擇性CDK抑制劑，作用于Cdc2，CDK2和CDK5時，無細胞試驗中IC50分別為0.65 μM，0.7 μM和0.16 μM，對CDK4/6幾乎沒有作用。一項入組20名患者的臨床實驗中，患者每天服用400mg或800mg的 Seliciclib，每天兩次，其中有7名患者在腫瘤大小上呈現(xiàn)25%的減少。該藥目前仍處于臨床階段。 免疫治療1.靶向EB病毒的特異性多克隆CTL（細胞毒T細胞） EB病毒與鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展密切相關，EB病毒協(xié)助鼻咽癌細胞逃脫機體免疫監(jiān)視。目前使用針對EB病毒的特異性多克隆細胞毒T細胞治療鼻咽癌，有多項II-III期臨床試驗進行。以誘發(fā)免疫反應或回輸在體外被激活的細胞毒T細胞進行治療，即過繼性免疫治療。美國研究者應用自體EB病毒特異性細胞毒T細胞治療10例晚期鼻咽癌患者，耐受性都較好，提示這是一種可行、安全且行之有效的方法。 2.免疫檢查點抑制劑：PD-1 鼻咽癌細胞PD-L1表達與腫瘤進展、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關，PD-1過表達則預示著患者預后較差，傾向于復發(fā)、總生存期縮短。 2015年歐洲腫瘤大會上一項研究表明，使用默克公司的PD-1藥物派姆單抗，大余五分之一的鼻咽癌患者表現(xiàn)出客觀響應，三分之二患者的靶病灶呈現(xiàn)一定程度的縮小，中位緩解時間為10.8個月，鼻咽癌患者對派姆單抗的客觀響應率為22.2%，皆為部分響應。 在44名患者中選擇出41名PD-L1表達陽性的患者，這41名患者中有15個患者病情穩(wěn)定，疾病控制率為77.8%。這說明PD-1或PD-L1可能使得派姆單抗效果會更好一些。 百時美施貴寶的PD1藥物納武單抗也在進行鼻咽癌的相關研究。LAG3是另一個免疫檢查點影響免疫逃逸，目前也有臨床I試驗評估LAG3抗體的安全性和有效性。 鼻咽癌類器官藥敏檢測指導用藥方案選擇類器官屬于三維（3D）細胞培養(yǎng)物，包含其代表器官的一些關鍵特性。此類體外培養(yǎng)系統(tǒng)包括一個自我更新干細胞群，可分化為多個器官器官特異性的細胞類型，與對應的器官擁有類似的空間組織并能夠重現(xiàn)對應器官的部分功能，從而提供一個高度生理相關系統(tǒng)。鼻咽癌類器官從組織病理、免疫組化、轉(zhuǎn)錄組學、突變方面與原腫瘤組織相似，通過體外鼻咽癌類器官的藥敏檢測得出的結(jié)果可指導臨床用藥方案，此種方法主要為復發(fā)性鼻咽癌的患者帶來了福音。 總結(jié)鼻咽癌算是比較常見的一個癌種，不過目前通過我們文獻查閱、梳理，沒有發(fā)現(xiàn)特別好的治療策略。一般在早期進行標準的放化療，晚期則可以考慮在放化療方案中增加靶向藥物西妥昔單抗、貝伐單抗等。如果仍復發(fā)，且患者體征較好，則可以考慮使用免疫檢查點藥物PD1，另外我們看到免疫治療領域里，有靶向EB病毒的免疫治療臨床研究，相信這些研究結(jié)果將會增加對鼻咽癌這種腫瘤的控制策略。 對于西妥昔單抗耐藥的患者，是否有必要做二代基因檢測，篩查出基因突變，看是否有跨適應癥用藥的可能性，癌度的建議條件準許的情況下可以嘗試，但是不推薦，因為上面我們也看到了鼻咽癌的基因突變比較零散，也多數(shù)是沒有靶向藥物可獲取的。 現(xiàn)在來看，路泥濘難走，確實不容易，但是相信明天，科學的力量會為我們鑿開一條路出來。 參考文獻： 1、周龍清，喻國凍，臨床醫(yī)學研究與實踐，2016年5月15日，第1卷9期。 2、https://www.cancer.gov/types/head-and-neck/patient/nasopharyngeal-treatment 3、Mu-Tai Liu，et al., World J Oncol. 2015;6(1):243-261. 4、Lin DC，et al., Nat Genet. 2014 Aug;46(8):866-71. 5、Jain A, et al., Chin Clin Oncol. 2016 Apr;5(2):22.