堿性磷酸酶主要是成骨細胞的成骨作用，促進骨骼形成。 主要用于骨骼、肝膽系統(tǒng)疾病的鑒別診斷，尤其是黃疸的鑒別診斷。 兒童增高：兒童和青少年堿性磷酸酶比正常人高1～2倍，處于生理性骨骼發(fā)育期 降低：影響骨骼發(fā)育，甚至骨骼發(fā)育停止，成為呆小癥、軟骨發(fā)育不全及惡質??；兒童甲狀腺機能不全。 孕婦堿性磷酸酶可以升高。從妊娠第4個月開始 成人堿性磷酸酶升高： 肝臟問題： （1）肝外膽管阻塞：早期ALP即升高，臨床常見：1.胰頭癌、膽管癌等惡性梗阻。顯著增高。2.膽道結石和炎癥所致良性梗阻，其增高程度低于惡性梗阻。3.膽囊炎、膽石癥、硬化性膽管炎時，ALP可升高。 （2）肝內膽汁淤積：膽汁淤積性肝炎及藥物和乙醇引起的肝內膽汁淤積，ALP增高程度往往低于肝外惡性膽道梗阻。 （3）肝癌：原發(fā)性肝細胞癌時ALP升高比轉氨酶升高明顯；轉移性肝細胞癌時可出現(xiàn)大分子量的ALP。 （4）腫瘤肝轉移，堿性磷酸酶增高，如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、骨細胞瘤、骨肉瘤等 骨骼問題： （1）原發(fā)性骨?。喝缱冃涡怨茄?、佝僂病、骨軟化癥成骨不全、多骨性纖維性發(fā)育不良維生素D中毒癥、原發(fā)性骨瘤。 （2）繼發(fā)性骨?。喝绻寝D移瘤、多發(fā)性骨髓瘤、甲狀旁腺功能亢進、肢端肥大癥、甲狀腺功能亢進癥、腎功能不全骨折愈合、異位性骨化、結節(jié)病、骨結核。 特殊情況進食脂肪含量高的食物后可以升高。餐后的O型及B型血個體。 堿性磷酸酶降低堿性磷酸酶降低：鎂缺乏、營養(yǎng)不良、甲狀腺功能不全、重癥慢性腎炎并伴有腎衰、乳糜瀉、嚴重貧血等。 還有一種遺傳性低ALP癥，此種嬰兒血清ALP缺乏，成骨細胞中也缺乏此酶，引起骨中的礦物質嚴重缺乏，易發(fā)生骨折。

骨不全(OI)又稱脆骨病,是由Ⅰ型膠原蛋白結構異常、數量不足或翻譯后修飾與折疊錯誤導致的一類結締組織異常為特點的疾病，是遺傳性代謝性骨病。成骨不全的遺傳異質性很大，臨床表型變異廣泛。主要的臨床特征是多發(fā)性骨折、骨骼畸形、身材矮小、藍鞏膜、進行性耳聾、牙齒改變、關節(jié)松弛和皮膚異常等。成骨不全至少有15種亞型（I~XV）,I~IV型占90%以上，是常染色體顯性遺傳（AD）；致病基因是COLIA1(定位于17q21.33)及COLIA2（定位于7q21.3）。除V型也是常染色體顯性遺傳外，其他各型均為常染色體隱性遺傳，各型的致病基因也不同。群體發(fā)病率約為1/10 000。本文論述的是由致病基因COLIA1 與COLIA2 導致的 I~XV型。二、特征性體征患者有輕微外傷及非外傷性骨折；肢體變形；身材矮??；藍色/灰色鞏膜；牙本質發(fā)育不全；青春期后進行性聽覺障礙；關節(jié)脫位、韌帶松弛及其他結締組織異常；嬰幼兒囟門閉合晚；B超檢測胎兒股骨成角等；有常染色體顯性遺傳的該病的家族史。三、臨床診斷標準1.非外力引起的多發(fā)性骨折。2. 藍色/灰色鞏膜；牙本質發(fā)育不全；身材矮小；下肢變性等。3.系譜分析符合常染色體顯性遺傳。4.X線檢查有多處陳舊性骨折、骨骼變形及骨密度降低。5.血液維生素D、鈣、磷及堿性磷酸酶都在正常范圍。四、臨床分類目前有許多分類方法：根據第1次發(fā)生骨折的時間早晚，分為先天型及遲發(fā)型；根據病情輕重分為3型。（一）根據病情輕重分型1.胎兒型 病情嚴重，常見顱骨骨化不全，胎兒期已有多次骨折，大多是死胎或生后短期夭折。2.嬰兒型較少見，出生后可有骨折，以后較輕微的外傷，甚至無外傷都可造成多發(fā)性骨折，女性患者多于男性，藍色鞏膜及韌帶松弛多見。3.少年型(遲發(fā)型)病情最輕，出生時可以沒有骨折，兒童期容易發(fā)生骨折，到青春期后有自動改善的趨勢，20歲前后可因耳硬化造成耳聾。（二）根據遺傳方式及臨床表現(xiàn)分型Ⅰ型常染色體顯性遺傳，骨質脆弱，多發(fā)性骨折，藍鞏膜。其中牙正常為A型，成牙不全為B型。Ⅱ型 常染色體隱性遺傳，可在圍生期死亡，存活者表現(xiàn)為深藍色鞏膜、股骨畸形和串珠肋。Ⅲ型常染色體隱性遺傳，出生時有骨折，因多次骨折骨骼畸形進行性加重，鞏膜和聽力正常。五、遺傳學檢查基因檢測是成骨不全臨床診斷的“金標準”。大約90%以上的成骨不全與COLIA1、COLIA2突變有關。成骨發(fā)育不全的基因突變非常復雜，目前已知這個基因的突變點至少有661種；通常情況下，不同的家系常常有自己的“私有突變”。1.首先確認患兒是是常染色體顯性遺傳候選基因為COLIA1與COLIA2 。2. COLIA1 與COLIA2基因點突變檢測 可選擇常見單基因遺傳病基因點突變檢測。 3.CMA檢查如果基因點突變檢查沒有問題，可繼續(xù)做基因芯片檢查，檢查是否有該基因的缺失或重復。因為1%~2%的患者是COLIA1 與COLIA2的拷貝數異常。4 COLIA1 與COLIA2 基因表達分析如果為發(fā)現(xiàn)基因突變或拷貝數異常，則需要做皮膚成纖維細胞培養(yǎng)，提取該細胞的mRNA,進行COLIA1 與COLIA2基因全長cDNA的序列分析，確認是否有RNA水平的突變。5.候選基因檢測如果上述3想檢查都正常，則要復審先前的臨床資料，對臨床資料充分的中度或重度患者，在考慮對COLIA1 與COLIA2之外的候選基因進行檢查。六、遺傳咨詢按照常染色體顯性遺傳方式進行遺傳咨詢。1.先證者父母的風險評估①在輕型的成骨不全患者中，一般情況下，雙親之一有一人為患者；②60%是輕型先證者（患者）為新生基因突變；進行性畸形及圍生期致死個體100%的為新生突變致病，其雙親為攜帶者的可能性極小。2.先證者同胞風險評估 ①雙親之一患病時，先證者同胞的患病率為50%；②父母表現(xiàn)正常時，同胞的患病概率為5%，不能排除雙親之一有體細胞或生殖細胞嵌合體。3.先證者后代的風險評估 其后代的患病率為50%。4.家系其他成員的風險評估先證者雙親的表型與家族成員后代的發(fā)病風險有關?；疾》诫p親的家庭成員后代患病風險大。其他類型的成骨不全遺傳規(guī)律及相關突變基因。見下表。

重慶 蔡文全成骨不全癥俗稱脆骨病、瓷娃娃、玻璃娃娃，為一種遺傳性疾病，典型表現(xiàn)為骨質脆弱和骨量減少，傳統(tǒng)上被分為4型。一、成骨不全癥的病因、病理大部分成骨不全癥患兒存在編碼I型膠原基因的突變。I型膠原是骨、皮膚、肌腱、牙齒和鞏膜的主要結構蛋白。成骨不全癥患兒的I型膠原突變已被廣泛研究。文獻報導編碼I型膠原的兩個基因有超過250種突變與成骨不全癥有關。近年來檢查I型膠原是否突變的方法有很大的進步。已經從需要皮膚活檢、纖維母細胞培養(yǎng)，進行RNA和蛋白分析，轉變?yōu)槌檠苯舆M行DNA分析。這些改變提高了分子分析的速度和敏感性，為臨床診斷不典型病例、基因咨詢和產前診斷提供了新方法。最近科學研究證實，在嚴重的成骨不全癥患兒，約30％無I型膠原的結構或數量的異常。這些病例可能存在其他骨蛋白異常。骨質脆弱是成骨不全癥的主要表現(xiàn)。嚴重的患兒可能10年間會發(fā)生超過100次骨折。正常骨的強度依賴于3方面：（1）骨骼的質量，（2）骨量，（3）骨質的空間排列或骨形態(tài)。成骨不全癥患兒這三個方面均受累。成骨不全癥骨骼脫鈣后切片在偏光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)與正常相比板層狀結構變得不規(guī)則，嚴重受累者更明顯。成骨不全癥組織學檢查發(fā)現(xiàn)皮質骨和骨小梁骨量均減少。皮質變薄，骨小梁亦變薄并且他們的數量下降。長骨若皮質變薄則很容易折斷。椎體若骨小梁量減少則容易發(fā)生壓縮骨折。肌肉體積與力量對骨骼形成有促進作用。成骨不全癥患兒由于骨折、手術、慢性骨骼疼痛、父母過度保護而長期反復制動，使骨小梁量和皮質厚度下降，造成惡性循環(huán)——“骨折－制動－骨折”。要改善皮質變薄、骨質脆弱的長管狀骨強度的唯一方法是增加其直徑。但不幸的是，如前面所述，在大多數的成骨不全癥患兒其長骨骨干直徑下降。這進一步降低了長骨的強度。成骨不全癥患兒其他常見的形態(tài)問題是肢體的彎曲畸形，畸形的頂點處容易反復骨折，只有手術矯形后才可降低這一危險。對成骨不全癥病理變化的理解有助于了解對該病的現(xiàn)代治療原則。二、目前命名、及成骨不全癥的新類型Sillence根據臨床表現(xiàn)和基因型將該病分為4型：I型僅表現(xiàn)為輕微癥狀，無骨骼畸形，身高正?；蚪咏！I型在圍產期即死亡。III型為存活后表現(xiàn)最嚴重的類型。這些患兒身材矮小，骺板異常，因為多次骨折導致肢體和脊柱進行性畸形。IV型，輕度至中度骨骼畸形，不同程度身材矮小的患兒。該分型已經應用多年。但是，它也存在不足。現(xiàn)代DNA研究表明幾乎所有的I型成骨不全癥，70－75％的II－IV型成骨不全癥為編碼I型膠原的基因突變。這些基因的突變類型超過了250種，導致臨床表現(xiàn)輕重不一，重者出生時既已經死亡，輕者終生無癥狀。因而臨床嚴重程度，而不是簡單彼此截然不同的四型，可能會更好的反映成骨不全癥的臨床和分子水平的多樣性。另外一個改變成骨不全癥命名的原因是最近發(fā)現(xiàn)了新型的成骨不全癥。新發(fā)現(xiàn)的三型成骨不全癥有其獨特的臨床和組織學特征。它們均無I型膠原突變，為非膠原突變型成骨不全癥，其各自的潛在基因缺陷尚有待研究。V型成骨不全癥患兒骨折后容易出現(xiàn)增生性骨痂、前臂骨間膜早期鈣化、及干骺端硬化帶。患兒無藍鞏膜或牙齒發(fā)育不良。髂骨組織學研究表明板層骨排列不規(guī)則（魚網狀），而典型的IV型成骨不全癥骨膠原纖維互相平行排列。其遺傳類型為常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)輕重不等，大部分為中度嚴重病例。VI型成骨不全癥為礦化障礙?；純喝菀锥啻喂钦邸⒆刁w壓縮、長管狀骨畸形。鞏膜顏色正常、無牙齒發(fā)育不良、血清堿性磷酸酶水平輕度升高。骨密度下降。頭顱無縫間骨（Wormian骨）形成。肩胛骨、長骨和肋骨可見骨質軟化所致的疏松帶，但不像佝僂病一樣累及骺板。其最典型的組織學變化為類骨質豐富（未礦化的骨基質），而患兒無低鈣血癥、低磷血癥或Vit D缺乏等代謝疾病。另外，偏光顯微鏡下觀察失去板層排列，常呈魚鱗樣排列。VII型成骨不全癥見于魁北克北部地區(qū)人群。典型表現(xiàn)為四肢變短和髖內翻。其他的臨床和組織學表現(xiàn)類似于典型的IV型成骨不全癥。遺傳類型為常染色體隱性遺傳。因為結構蛋白的一個等位基因突變即可發(fā)病，因而此型成骨不全癥不是I型膠原病?？梢姵晒遣蝗Y應該更確切的被認為是一類臨床疾病，可由不同的基因疾患（膠原型或非膠原型）所致，他們的共同特征是骨質脆弱、骨量下降。三、成骨不全癥的現(xiàn)代藥物治療最近采用雙膦酸鹽類藥物治療成骨不全癥取得滿意療效。雙膦酸鹽為人工合成的焦膦酸鹽類似物，它與骨骼中的羥基磷灰石結合，特異性阻滯破骨細胞介導的骨質吸收。文獻報導的帕米膦酸鈉的副作用有如下幾方面。最常見的為急性發(fā)熱反應，通常見于第一次注射時，約見于85％的病例。輕度低鈣血癥、白細胞減少和一過性骨疼痛、嘔吐也見報導。近來文獻報道Pamidronate或Zoledronate輸入后出現(xiàn)癥狀性低血鈣，通常與低鎂血癥或手術后引起Vit D缺乏或甲狀旁腺功能障礙有關。雙膦酸鹽藥物治療兒童疾病的安全性得到證實，不影響患兒的生長、骺板形態(tài)無改變、骨折愈合亦不受影響。雙膦酸鹽藥物治療對年輕女孩的影響尚未進行系統(tǒng)研究，但病例報導尚未見副作用。動物試驗表明雖然雙膦酸鹽治療劑量無致畸作用，但他們可通過胎盤并在胎兒體內尤其骨組織內聚集 。由于雙膦酸鹽可終生存在于體內，需要長時間隨訪研究以除外這些藥物對患者和后代的遲發(fā)性副作用。雙膦酸鹽類藥物治療對成骨不全癥患兒的主要作用為增加皮質骨厚度。這是阻滯了骨內膜破骨細胞骨吸收，而不干擾長骨表面成骨細胞新骨形成的結果。皮質增厚使骨骼變堅強，從而使患兒可接受矯形手術髓內固定和康復治療（理療和作業(yè)治療）。四、成骨不全癥的矯形治療因為雙膦酸鹽藥物并不能治愈成骨不全癥，大部分重度患兒及部分輕度患兒需要髓內金屬固定以支撐長骨。不能利用鋼板固定，因為螺釘固定不牢靠、而且鋼板上下方骨折率高。傳統(tǒng)上對嚴重的成骨不全癥患兒，在開始站立、能獨立行走之前就應該行下肢髓內固定，以預防下肢畸形。但在開始采用帕米膦酸鈉治療后，一般不再對站立之前的患兒行髓內固定治療。若患兒髓腔不夠寬，可暫時性支具保護直至髓腔允許髓內固定。輕度成骨不全癥，下肢無畸形，骨折率很低者不需要髓內固定?？裳娱L髓內釘可隨骨骼生長而延長，主要用于股骨，脛骨應用報道尚少。Dubow-Bailey型可延長髓內釘作為標準技術應用了數十年。但其并發(fā)癥發(fā)生率高（移位，T柄脫落）。Fassier和Duval提出新的概念以降低其力學并發(fā)癥。這種髓內釘不需要進行膝關節(jié)切開，而是經大轉子插入，如同治療成人骨折一樣。術后應盡可能減少制動的時間，以避免術后骨量丟失。除非截骨處非常不穩(wěn)定，一般不用石膏褲固定，可支具固定?；純嚎勺?。一般術后3周去除石膏，穿戴支具，逐漸開始直立負重。上肢行髓內固定的指征主要為兩個：（1）因畸形導致上肢功能障礙，不能使用支具、行走器、妨礙患兒活動（2）反復骨折。前臂可采用細的克氏針固定，在肱骨可采用克氏針或可延長髓內釘固定。對可延長髓內釘和不可延長髓內釘的對比研究發(fā)現(xiàn)可延長髓內釘約20％－40％需再次更換，而不可延長髓內釘50％需再次手術更換，并發(fā)癥發(fā)生率前者72％，后者50％。最近蒙特利爾Shriners醫(yī)院分析82例髓內釘固定患兒，不可延長髓內釘再手術率51％，可延長髓內釘27％需要再次手術。兩組并發(fā)癥發(fā)生率均為55％。因而可延長髓內釘可以降低手術次數，同時其并發(fā)癥并不高于傳統(tǒng)髓內釘。帕米膦酸鈉治療后可改善骨質量，使髓內釘固定更穩(wěn)定，髓內釘的改進也同時降低了機械力學方面的并發(fā)癥。五、成骨不全癥的康復治療原則在開始雙膦酸鹽藥物治療之前已經發(fā)展了系統(tǒng)的康復治療計劃。現(xiàn)在隨著帕米膦酸鈉的治療降低了骨質的脆弱性、站立和行走的預后更好，康復治療效果更佳。成骨不全癥患兒可能會出現(xiàn)長骨彎曲畸形、椎體壓縮、脊柱畸形、廢用性肌肉萎縮、斜頭畸形、髖關節(jié)外旋屈曲畸形、馬蹄足畸形。這些疾患會干擾患兒的運動功能尤其頭和軀干的控制、坐、爬、站立、行走功能。家長害怕處理和過度保護也會妨礙患兒的獨立生活功能。成骨不全癥患兒康復治療的主要目的是（1）促進粗大運動功能的發(fā)育，（2）協(xié)助各種安全的主動活動，（3）促進獨立生活功能從而提高生活質量。康復治療計劃隨年齡而異。在早期嬰兒階段，鼓勵父母輕柔地護理患兒。輪流左右側臥有助于預防枕骨變扁，斜頸畸形及髖關節(jié)屈曲外旋畸形。僅在患兒清醒時采取俯臥位。父母應學會如何刺激上肢和下肢的主動活動。父母可以協(xié)助患兒進行輕柔的主動活動，但應避免劇烈的對角和旋轉活動以避免骨折。在爬行節(jié)段，鼓勵各種形式的節(jié)段運動（滑動、蛇行、交替爬行）。雖然交替爬行對患兒最終的站立和行走并不重要，但上肢負重有助于日后推動輪椅、或扶拐行走。在開始站立階段，III型和IV型成骨不全癥患兒能扶持下站立者應行股骨和脛骨髓內固定以預防骨折和畸形。術后早期膝－踝－足支具固定有助于在斜桌上早期直立及隨后恢復行走功能。盡可能鼓勵行走。在水池中負重、踩踏三輪車、行走器下行走、或四足拐杖均是可行的康復治療。利用俯臥位鍛煉伸髖肌肉和股四頭肌預防出現(xiàn)屈髖攣縮。若患兒股四頭肌肌力足夠，將膝－踝－足支具換為踝－足支具以預防脛骨彎曲畸形。理療還包括制定健身計劃，訓練柔韌性、耐力和力量。六、未來的治療雙膦酸鹽并不能治愈成骨不全癥，它并不能改變基因缺陷。有人試用骨髓移植治療成骨不全癥，結果不一。首先，成骨細胞的嫁接能力不強，因而有人研究在輸入前進行成骨細胞的分離與擴增。第二個問題是使用免疫抑制劑，它對骨質亦有破壞。其他學者從患兒體內分離出變異的成骨細胞，進行基因修飾后再輸回體內。也有人利用核酶特異性滅活突變的膠原基因。另外的途徑為利用轉運RNA插接 或RNA–DNA寡核苷酸嵌合。但這些基因治療方法短時間內尚不能應用于臨床。小結過去的10年中對成骨不全癥的治療有很大進展。對成骨不全癥的機制有了更多的了解。已有新的非膠原性成骨不全癥被發(fā)現(xiàn)，吸引人們探究導致這種遺傳性疾病的新的突變方式。早期應用雙膦酸鹽藥物、及時手術治療和康復治療改變了成骨不全癥的自然病程。新的治療如基因治療需要進一步研究醫(yī)生簡介：蔡文全、男，主治醫(yī)師，主要研究領域：兒童肢體矯形（腦癱后遺畸形、先天性馬蹄足、手足畸形、肢體創(chuàng)傷后遺癥、肢體不等長），成骨不全、兒童四肢骨折等。

成骨不全又稱脆骨病，以骨形成不良，皮質菲薄，骨細小、脆弱，反復骨折，骨關節(jié)嚴重進行性畸形，關節(jié)松弛、藍鞏膜及牙齒形成不全為常見表現(xiàn)，往往造成嚴重病廢。反復骨折是成骨不全的特征，以橫斷、螺旋形骨折最常見，骨折后可以有大量骨痂增生，多數可以愈合，但往往殘留畸形。X線顯示：長骨皮質菲薄，骨干纖細、成角、扭曲‘干骺端膨大，椎體變形，脊柱側彎、后凸、髖臼相骨盆內突出，嚴重者表現(xiàn)椎弓增寬，裂谷向后成角。血鈣、磷正常，堿性磷酸酶正常或增高。治療主要是預防骨折，改善負重力線，增加骨骼強度，改善功能。藥物治療為固定骨折增加骨強度，嬰兒科應用經皮或經骨折端穿針處理，3-4歲更換可延伸髓內針。多段截骨髓內針或科延伸髓內支桿矯形術是治療成骨不全復合畸形的一種行之有效的方法?？梢砸黄诔C正多處畸形，合理重新排列骨順序，加強骨強度，改善功能，手術不宜選擇非常嚴重的病例，應選擇肢體矯正后有恢復站立、行走能力的病例。

成骨不全癥成不骨全又稱碎骨病，俗稱瓷娃娃、玻璃娃娃，是一種罕見疾病，發(fā)病率約為1～2/10000?；颊咧饕Y狀是體內嚴重缺鈣導致骨質密度不足，導致反復多次骨折，嚴重者一生骨折多達一百余次?；純杭捌浼覍僖蚴中g或懼怕骨折、疼痛，不敢下地活動而過度保護，造成骨質疏松而更易骨折，極易發(fā)生骨折或骨骼變形，身高也受到影響，該病還沒有治愈的辦法，對患兒及其家人帶來極大的痛苦。但如發(fā)現(xiàn)及時進行治療，病情能夠得到改善，能夠達到生活自理，甚至能夠勝任一些力所能及的工作。一、病因病理 大部分成骨不全癥患兒存在編碼I型膠原基因的突變。I型膠原是骨、皮膚、肌腱、牙齒和鞏膜的主要結構蛋白。I型膠原為長的三螺旋大分子，由兩條α1鏈，一條α2鏈構成，兩鏈間僅存在輕微的氨基酸序列差異。兩鏈均含有重復的氨基酸三聚體GXY：G（Glycine，氨基乙酸），X（Proline，脯氨酸），Y（hydroxyproline，羥脯氨酸）。每間隔兩個殘基為氨基乙酸殘基，這對形成螺旋結構至關重要，因為其側鏈允許形成緊密的異構三聚體。任何一種氨基酸替代了氨基乙酸后均會破壞高度規(guī)則的螺旋結構。據報導成骨不全癥患兒的I型膠原的兩個基因有超過250種突變與成骨不全癥有關。大部分I型成骨不全癥為突變后1個等位基因靜止，因而使正常的I型膠原數量下降。這些突變使COL1A1基因或COL1A2基因失去功能，或增加不能與正常膠原鏈結合的異常膠原鏈數量。有多種分子機制與此相關。最常見的為失效點突變，或一對/兩對插入/缺失突變，這些突變使RNA轉錄時產生提前中止編碼。另外一種可能為粘結突變，序列被切斷為不穩(wěn)定的蛋白質，不能參與螺旋形成，或轉錄在細胞內迅速降解，或轉錄后仍位于細胞核內。II 、III、IV型成骨不全癥患兒的I型膠原的某一鏈存在結構缺陷。其中大多數為點突變（85％），氨基乙酸被其他氨基酸殘基替代，少數情況下為粘結突變。突變的膠原鏈參與螺旋結構形成，導致I型膠原結構改變，其臨床表現(xiàn)比膠原鏈完全無功能者更嚴重。大部分病例中，因為不穩(wěn)定和細胞內降解往往還同時存在沉積入骨的膠原量減少。近年來檢查I型膠原是否突變的方法有很大的進步。已經從需要皮膚活檢、纖維母細胞培養(yǎng)，進行RNA和蛋白分析，轉變?yōu)槌檠苯舆M行DNA分析。這些改變提高了分子分析的速度和敏感性，為臨床診斷不典型病例、基因咨詢和產前診斷提供了新方法。但最近科學研究證實，嚴重的成骨不全癥患兒中約30％無I型膠原的結構或數量的異常。這些病例可能存在其他骨蛋白異常。電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)在正常骨骼以板層骨為主，但成骨不全癥患兒的骨質中交織骨（不成熟、排列紊亂）較正常的板層骨（成熟，膠原纖維平行排列）多。另外成骨不全癥骨骼比正常骨骼礦化明顯，因而骨質變硬變脆。成骨不全癥組織學檢查發(fā)現(xiàn)皮質骨和骨小梁骨量均減少。皮質變薄，骨小梁亦變薄并且他們的數量下降。長骨若皮質變薄則很容易折斷。椎體若骨小梁量減少則容易發(fā)生壓縮骨折。有學者對成骨不全癥患兒行組織形態(tài)學研究，證實雖然每一成骨細胞的產能下降，但整個骨骼中有更多的成骨細胞被激活。與此同時破骨細胞的活性輕度增強，使骨轉換率比正?？臁Ｒ蚨诿恳粋€重塑形周期中，骨小梁形成少于骨小梁吸收。成骨不全癥患兒的骨小梁數量不像正常兒童一樣隨年齡增長而增長，反而逐漸偏離正常值。生長板依靠軟骨內骨化產生的新骨小梁也減少，這也導致骨量下降。在正常發(fā)育中，皮質骨不斷地增加寬度和橫斷面積。這依賴于骨外膜的新骨形成與骨內膜骨吸收兩者間的關系，外側骨形成多于內側骨吸收。在成骨不全癥患兒，成骨細胞活性不足，因而外側骨形成減少。同時內側的骨吸收仍在繼續(xù)，甚至有所增加。這些因素的綜合結果是長骨皮質骨變薄、橫斷面積下降。肌肉體積與力量對骨骼形成有促進作用。成骨不全癥患兒由于骨折、手術、慢性骨骼疼痛、父母過度保護而長期反復制動，使骨小梁量和皮質厚度下降，造成惡性循環(huán)——“骨折－制動－骨折”。要改善皮質變薄、骨質脆弱的長管狀骨強度的唯一方法是增加其直徑。但不幸的是，如前面所述，在大多數的成骨不全癥患兒其長骨骨干直徑下降。這進一步降低了長骨的強度。成骨不全癥患兒其他常見的形態(tài)問題是肢體的彎曲畸形，畸形的頂點處容易反復骨折，只有手術矯形后才可降低這一危險。二、成骨不全癥的分型 Sillence（1979年）從遺傳學角度將該病分為4型：I型為常染色體顯性遺傳，僅表現(xiàn)為藍鞏膜，輕微癥狀，無或有輕微骨骼畸形，身高正常或接近正常。II型在圍產期即死亡或出生時即有多處骨折或骨骼畸形。III型為存活后表現(xiàn)最嚴重的類型。這些患兒身材矮小，骺板異常，因為多次骨折導致肢體和脊柱進行性畸形。IV型表現(xiàn)為患兒輕度至中度骨骼畸形，不同程度身材矮小。DNA研究表明幾乎所有的I型成骨不全癥，70－75％的II－IV型成骨不全癥為編碼I型膠原的基因突變。這些基因的突變類型超過了250種，導致臨床表現(xiàn)輕重不一，重者出生時既已經死亡，輕者終生無癥狀。因而四種分型不能更好的反映成骨不全癥的臨床和分子水平的多樣性。最近又新發(fā)現(xiàn)了三型不同的成骨不全癥，有其獨特的臨床和組織學特征。它們均無I型膠原突變，為非膠原突變型成骨不全癥，其各自的潛在基因缺陷尚有待研究。V型成骨不全癥患兒骨折后容易出現(xiàn)增生性骨痂、前臂骨間膜早期鈣化、及干骺端硬化帶?；純簾o藍鞏膜或牙齒發(fā)育不良。髂骨組織學研究表明板層骨排列不規(guī)則（魚網狀），而典型的IV型成骨不全癥骨膠原纖維互相平行排列。其遺傳類型為常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)輕重不等，大部分為中度嚴重病例。 VI型成骨不全癥為礦化障礙?；純喝菀锥啻喂钦邸⒆刁w壓縮、長管狀骨畸形。鞏膜顏色正常、無牙齒發(fā)育不良、血清堿性磷酸酶水平輕度升高。骨密度下降。頭顱無縫間骨形成。肩胛骨、長骨和肋骨可見骨質軟化所致的疏松帶，但不像佝僂病一樣累及骺板。其最典型的組織學變化為類骨質豐富（未礦化的骨基質），而患兒無低鈣血癥、低磷血癥或Vit D缺乏等代謝疾病。另外，偏光顯微鏡下觀察失去板層排列，常呈魚鱗樣排列。 VII型成骨不全癥見于魁北克北部地區(qū)人群。典型表現(xiàn)為四肢變短和髖內翻。其他的臨床和組織學表現(xiàn)類似于典型的IV型成骨不全癥。遺傳類型為常染色體隱性遺傳。因為結構蛋白的一個等位基因突變即可發(fā)病，因而此型成骨不全癥不是I型膠原病。三、治療方法由于成骨不全癥共同特征是骨質脆弱、骨量下降，所以治療原則是增加骨骼強度，預防骨折，改善負重力線，改善功能。最近國內外采用雙膦酸鹽類藥物治療成骨不全癥取得了比較滿意的療效。雙膦酸鹽為人工合成的焦膦酸鹽類似物，它與骨骼中的羥基磷灰石結合，特異性阻滯破骨細胞介導的骨質吸收。雙膦酸鹽為焦膦酸鹽的類似物，分子中心的氧原子被炭原子替代可防止其降解。兩個磷酸基團直接與炭原子連接，從炭原子還同時延伸出R1和R2兩個側鏈。R1側鏈通常為羥基，同磷酸基一起被稱為骨鉤。R2側鏈的不同導致不同分子的效力不同。老一代雙膦酸鹽如Etidronate 和Clodronate通過細胞吞噬作用從骨表面被攝入細胞后形成細胞毒性的非環(huán)狀ATP類似物，后者在細胞內積聚，導致細胞凋亡。最近含氮的雙膦酸鹽藥物抑制法尼基雙磷酸合成酶的活性。此種抑制導致多種細胞內蛋白不能異戊烯化（轉移脂肪酸側鏈），尤其小GTP結合蛋白如Ras，Rab，Rho和Rac。這些小蛋白不能異戊烯化導致其不能異位進入細胞膜。這種對細胞過程的干擾導致某些細胞的早期凋亡，包括破骨細胞。在細胞水平，破骨細胞功能喪失導致骨吸收下降，其后引發(fā)一系列改變。 開始治療時骨礦含量越低的患兒骨礦含量增加越明顯（bone mineral content）。Glorieux等最早采用雙膦酸鹽治療成骨不全癥。第一例患兒于1992年在蒙特利爾的Shriners醫(yī)院接受了帕米膦酸鈉（第二代雙膦酸鹽）治療。于1998年發(fā)表文章時，共治療30例3歲以上的成骨不全癥患兒，治療1.3－5年。腰椎骨密度的Z值從-5.3±1.2 改善至 -3.4±1.5，增加42％。掌骨的皮質寬度每年增加27.0±20.2％，而正常兒童每年增長8–9％。椎體體積增加表明新骨形成。年骨折率下降了1.7。半數的患兒行走功能改善，13％的患兒原先依靠輪椅，治療后可獨立行走。所有的患兒慢性肌肉骨骼疼痛和容易疲勞均得到改善。尿NTx/creatinine比值（骨吸收標志物，N-terminal telopeptide of type I collagen）治療前132％，治療4年降低至49％（與同年齡同性別對照組相比）。治療11例 V型脆骨病，開始治療年齡1.8－15.0歲，女6例。N端肽降低50％，腰椎骨密度增加（Size and volumetric ）髂骨活檢顯示皮質厚度增加86％，骨折率從1.5/年降低至0.5/年。 其后將治療年齡提前到嬰兒期，目的是預防出現(xiàn)身材矮小、脊柱彎曲和肢體畸形。最近文獻報導了2歲以下患兒的治療結果。對照組為年齡和嚴重程度相似的成骨不全癥患兒，對照組未行帕米膦酸鈉治療但接受同樣的理療。治療組骨密度Z值增加明顯，而對照組無增加。治療組椎體冠狀面面積均增加，但在未治療組減少。治療組骨折率低（年骨折率治療組2.6±2.5 ，對照組 6.3±1.6 )。2歲以下患兒對治療的反應比大年齡患兒更迅速、更明顯，開始治療的當天患兒即可感覺骨疼痛減輕、活動能力增加。 雖然早期雙膦酸鹽治療并不能完全預防長骨的彎曲畸形。但通過增加椎體高度、生長改善和降低骨折率，可明顯降低成骨不全癥的嚴重程度。現(xiàn)在世界上已有多篇文獻報導帕米膦酸鈉療效，對Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型脆骨病均能取得較好的結果。目前用藥劑量一般為：2歲以下，0.5mg/kg/天，連續(xù)3天，2月一次，第一次0.25mg/kg/day；2－3歲，0.75mg/kg/天，連續(xù)3天，3月一次，第一次0.38mg/kg/day。3歲以上，1mg/kg/天，連續(xù)3天，4月一次，第一次0.5mg/kg/天。 Rauch 觀察了長期帕米磷酸鈉治療對患兒骨組織形態(tài)的影響。25例中度至重度成骨不全癥患兒，女孩7例，男18例，年齡1.4歲至15.3歲。治療開始前以及治療2.7 +/- 0.5年，5.5 +/- 0.7年后行髂骨活檢和椎體骨密度測定。骨密度第二次測定時增加72％，但第三次測定時僅增加24％。第二次檢查時骨皮質寬度和松質骨量分別增加87％和38％。其后皮質寬度增加不明顯，但松質骨量輕度增加?？梢娕撩琢姿徕c在開始治療的2－4年內即取得最大效果。 Rauch還觀察了帕米磷酸鈉治療成骨不全癥3年以上停藥后的反應。12對患兒，每組間年齡、嚴重程度、治療時間均相似。1組停藥后另1組繼續(xù)用藥。停藥2年后骨吸收活性增加。兩組間骨礦量均增加。骨密度Z值未治療組下降，繼續(xù)治療組增加。兩組間骨折率和功能水平相似。雖然停藥后骨吸收活性增加，但比未經帕米磷酸鈉治療組仍顯著為低；骨礦含量和骨密度仍增加，但骨密度Z值降低。繼續(xù)生長的患兒，其變化明顯?？梢娡Ｋ?年后，骨代謝仍被抑制，骨量繼續(xù)增加，但腰椎骨密度與健康人相比增加較少。這些改變的程度受生長的影響。 文獻報導的帕米膦酸鈉的副作用有如下幾方面。最常見的為急性發(fā)熱反應，通常見于第一次注射時，約見于85％的病例。輕度低鈣血癥、白細胞減少和一過性骨疼痛、嘔吐也見報導。 4例嬰兒伴呼吸疾病首次輸入時出現(xiàn)呼吸衰竭。大劑量高濃度注射可導致腎功能衰竭。因而帕米膦酸鈉僅可以低濃度（不超過0.12 mg/ml）緩慢靜脈輸入。罕見情況下帕米膦酸鈉可導致鞏膜炎伴或不伴眼前葡萄膜炎。帕米膦酸鈉導致的支氣管狹窄也見報導。但采用帕米膦酸鈉治療8年以上的成骨不全癥患兒中均未見這些嚴重的副作用，除了一例支氣管狹窄，而且支氣管狹窄與藥物的關系尚不確定。 雙膦酸鹽藥物治療兒童疾病的安全性得到證實，不影響患兒的生長、骺板形態(tài)無改變、骨折愈合亦不受影響。雙膦酸鹽藥物治療對年輕女孩的影響尚未進行系統(tǒng)研究，但病例報導尚未見副作用。動物試驗表明雖然雙膦酸鹽治療劑量無致畸作用，但他們可通過胎盤并在胎兒體內尤其骨組織內聚集。由于雙膦酸鹽可終生存在于體內，需要長時間隨訪研究以除外這些藥物對患者和后代的遲發(fā)性副作用。雙膦酸鹽類藥物治療對成骨不全癥患兒的主要作用為增加皮質骨厚度。這是阻滯了骨內膜破骨細胞骨吸收，而不干擾長骨表面成骨細胞新骨形成的結果。皮質增厚使骨骼變堅強，從而使患兒可接受矯形手術髓內固定和康復治療（理療和作業(yè)治療）。 但是雙膦酸鹽藥物并不能治愈成骨不全癥，大部分重度患兒及部分輕度患兒需要髓內金屬固定以支撐長骨。由于患兒骨質強度低，不能利用鋼板固定，因為螺釘固定不牢靠、而且鋼板上下方應力處骨折率高。故需要中心固定。傳統(tǒng)上對嚴重的成骨不全癥患兒，在開始站立、能獨立行走之前就應該行下肢髓內固定，以預防下肢畸形。但在開始采用帕米膦酸鈉治療后，一般不再對站立之前的患兒行髓內固定治療。若患兒髓腔不夠寬，可暫時性支具保護直至髓腔允許髓內固定。輕度成骨不全癥，下肢無畸形，骨折率很低者不需要髓內固定。 目前國內成骨不全癥的髓內固定可分為Rush釘和可延長釘兩種?？裳娱L髓內釘可隨骨骼生長而延長，主要用于股骨。Dubow-Bailey型可延長髓內釘作為標準技術應用了數十年。但其并發(fā)癥發(fā)生率高（移位，T柄脫落）。Fassier和Duval提出新的概念以降低其力學并發(fā)癥。這種髓內釘不需要進行膝關節(jié)切開，而是經大轉子插入，如同治療成人骨折一樣。 Fassier采用微創(chuàng)技術置入Dubow－Bailey髓內釘。這適用于股骨較寬、皮質薄的病例。該技術采用兩個切口：近端經大轉子、遠端經膝關節(jié)分別置入雄棒和雌棒。經皮一處或多處截骨矯正畸形。該術式出血少，手術時間降低、術后恢復活動快、皮膚疤痕小。但該術式學習曲線較陡峭。脛骨能否行Dubow－Bailey髓內釘固定治療尚存在爭議，因為其對韌帶及脛骨遠端關節(jié)面損傷大。一般對脛骨行Rush釘固定，若隨生長出現(xiàn)彎曲或骨折（通常2－3年）則可更換Rush釘。 術后應盡可能減少制動的時間，以避免術后骨量丟失。除非截骨處非常不穩(wěn)定，一般不用石膏褲固定。為避免股骨截骨處發(fā)生旋轉，可雙下肢長腿石膏固定并以橫桿相連，如同A字形?；純嚎勺稹Ｒ话阈g后3周去除石膏，穿戴支具，逐漸開始直立負重。 上肢行髓內固定的指征主要為兩個：（1）因畸形導致上肢功能障礙，不能使用支具、行走器、妨礙患兒活動（2）反復骨折。前臂可采用細的克氏針固定，在肱骨可采用克氏針或可延長髓內釘固定。對可延長髓內釘和不可延長髓內釘的對比研究發(fā)現(xiàn)可延長髓內釘約20％－40％需再次更換，而不可延長髓內釘50％需再次手術更換，并發(fā)癥發(fā)生率前者72％，后者50％。最近蒙特利爾Shriners醫(yī)院分析82例髓內釘固定患兒，不可延長髓內釘再手術率51％，可延長髓內釘27％需要再次手術。兩組并發(fā)癥發(fā)生率均為55％。因而可延長髓內釘可以降低手術次數，同時其并發(fā)癥并不高于傳統(tǒng)髓內釘。帕米膦酸鈉治療后可改善骨質量，使髓內釘固定更穩(wěn)定，髓內釘的改進也同時降低了機械力學方面的并發(fā)癥。 四、成骨不全癥脊柱畸形的矯正 III型、年齡大于7歲的成骨不全癥患兒100％存在大于30°的脊柱側彎。因為肋骨脆弱，不能有效的將壓力傳導至脊柱，采用支具矯正成骨不全癥脊柱側彎效果不好，反而會導致胸廓畸形。脊柱畸形手術指征：輕型成骨不全癥病例，進行性脊柱側彎大于45°者，重型病例彎曲大于30°－35°者，同時骨骼質量允許內固定者。因為III型和IV型成骨不全癥患兒脊柱的生長潛力很小，所以手術年齡可以提早至7－8歲?？刹捎眉怪诤闲g治療，通常不同內固定器械不能獲得足夠的穩(wěn)定性，多數學者建議采用節(jié)段內固定。在III型成骨不全癥，新的器械如小鉤、夾，椎弓根鉤比椎板下鋼絲固定穩(wěn)定。因為髂骨嵴小而且脆弱，術中應采用同種異體骨或人工合成骨植骨。若采用原位植骨術，術后采用頭環(huán)－石膏固定很有幫助，但行頭環(huán)固定之前應該行頭顱CT掃描以確定針的位置。最好采用6－8枚針固定而不是傳統(tǒng)的4枚釘，以降低扭矩。前路椎體融合僅見于少數報導。對嚴重成骨不全癥患兒麻醉危險性大：氣道問題、肺限制性疾病、顱底陷入癥，插管困難、整復時骨折的危險及高熱和大量出汗的危險。若患兒存在呼吸道問題，則后路手術脊柱融合時，患兒俯臥位危險性也很大。內植物的小型化、節(jié)段固定及帕米膦酸鈉治療后骨質改善使以前不能治療的成骨不全癥脊柱畸形現(xiàn)在可進行手術矯形治療。五、成骨不全癥的康復治療原則在開始雙膦酸鹽藥物治療之前已經發(fā)展了系統(tǒng)的康復治療計劃?，F(xiàn)在隨著帕米膦酸鈉的治療降低了骨質的脆弱性、站立和行走的預后更好，康復治療效果更佳。成骨不全癥患兒可能會出現(xiàn)長骨彎曲畸形、椎體壓縮、脊柱畸形、廢用性肌肉萎縮、斜頭畸形、髖關節(jié)外旋屈曲畸形、馬蹄足畸形。這些疾患會干擾患兒的運動功能尤其頭和軀干的控制、坐、爬、站立、行走功能。家長害怕處理和過度保護也會妨礙患兒的獨立生活功能。成骨不全癥患兒康復治療的主要目的是（1）促進粗大運動功能的發(fā)育，（2）協(xié)助各種安全的主動活動，（3）促進獨立生活功能從而提高生活質量?？祻椭委熡媱濍S年齡而異。在早期嬰兒階段，鼓勵父母輕柔地護理患兒。輪流左右側臥有助于預防枕骨變扁，斜頸畸形及髖關節(jié)屈曲外旋畸形。僅在患兒清醒時采取俯臥位。父母應學會如何刺激上肢和下肢的主動活動。父母可以協(xié)助患兒進行輕柔的主動活動，但應避免劇烈的對角和旋轉活動以避免骨折。在爬行節(jié)段，鼓勵各種形式的節(jié)段運動（滑動、蛇行、交替爬行）。雖然交替爬行對患兒最終的站立和行走并不重要，但上肢負重有助于日后推動輪椅、或扶拐行走。在開始站立階段，III型和IV型成骨不全癥患兒能扶持下站立者應行股骨和脛骨髓內固定以預防骨折和畸形。術后早期膝－踝－足支具固定有助于在斜桌上早期直立及隨后恢復行走功能。盡可能鼓勵行走。在水池中負重、踩踏三輪車、行走器下行走、或四足拐杖均是可行的康復治療。利用俯臥位鍛煉伸髖肌肉和股四頭肌預防出現(xiàn)屈髖攣縮。若患兒股四頭肌肌力足夠，將膝－踝－足支具換為踝－足支具以預防脛骨彎曲畸形。理療還包括制定健身計劃，訓練柔韌性、耐力和力量。六、未來的治療雙膦酸鹽并不能治愈成骨不全癥，它并不能改變基因缺陷。有人試用骨髓移植治療成骨不全癥，結果不一。首先，成骨細胞的嫁接能力不強，因而有人研究在輸入前進行成骨細胞的分離與擴增。第二個問題是使用免疫抑制劑，它對骨質亦有破壞。其他學者從患兒體內分離出變異的成骨細胞，進行基因修飾后再輸回體內。也有人利用核酶特異性滅活突變的膠原基因。另外的途徑為利用轉運RNA插接 或RNA–DNA寡核苷酸嵌合。但這些基因治療方法短時間內尚不能應用于臨床。七、小結過去的10年中對成骨不全癥的治療有很大進展。對成骨不全癥的機制有了更多的了解。已有新的非膠原性成骨不全癥被發(fā)現(xiàn)，吸引人們探究導致這種遺傳性疾病的新的突變方式。早期應用雙膦酸鹽藥物、及時手術治療和康復治療改變了成骨不全癥的自然病程。新的治療如基因治療需要進一步研究。

脆骨病，是一種成骨不全癥，病癥表現(xiàn)為骨質脆弱、藍鞏膜、耳聾、關節(jié)松弛，是一種由于間充質組織發(fā)育不全，膠原形成障礙而造成的先天性遺傳性疼痛。男、女發(fā)病相等?？煞譃橄忍煨图斑t發(fā)型兩種。先天型指在子宮內起病，又可以再分為胎兒型及嬰兒型。病情嚴重，大多為死亡，或產后短期內死亡。是常染色體隱性遺傳，遲發(fā)型者病情較輕，又可分為兒童型及成人型。大多數病人可以長期存活，是常染色體顯性遺傳。15%以上的病人有家族史。骨折應照常規(guī)予以復位和固定。平時應注意營養(yǎng)，避免損傷。有文獻稱雙磷酸鹽可治療該病。概述脆骨病，是一種成骨不全癥，病癥表現(xiàn)為骨質脆弱、藍鞏膜、耳聾、關節(jié)松弛，是一種由于間充質組織發(fā)育不全，膠原形成障礙而造成的先天性遺傳性疼痛。脆骨病男、女發(fā)病相等?？煞譃橄忍煨图斑t發(fā)型兩種。先天型指在子宮內起病，又可以再分為胎兒型及嬰兒型。病情嚴重，大多為死亡，或產后短期內死亡。是常染色體隱性遺傳，遲發(fā)型者病情較輕，又可分為兒童型及成人型。大多數病人可以長期存活，是常染色體顯性遺傳。15%以上的病人有家族史。本病無特殊療法。骨折應照常規(guī)予以復位和固定。平時應注意營養(yǎng)，避免損傷。臨床病象1、骨折：輕傷或日常活動就能造成骨折。骨折能自行連接，但比較緩慢。過了青年期可不再發(fā)。2、藍眼睛：患者可有深藍色鞏膜，由于眼脈絡膜的色素外顯而引起。3、耳聾：多見于20歲以上患者，系耳中小骨骨質硬化所致。約25%病例患耳聾。4、其他：肌肉無力、關節(jié)松弛、身材矮小、乳齒鈣化不全作半透明狀，但智力正常。X線檢查時，發(fā)現(xiàn)全身骨胳疏松。長骨細小，兩端粗大，皮質脆骨病極薄。各骨常有彎曲或骨折連接不良的畸形，脊椎體呈扁平、雙凹，椎間盤膨大、雙凸。病理改變廣泛的間充質缺損，使膠原成熟受纖維抑制。在軟骨化骨過程中，骨骺軟骨及軟骨鈣化區(qū)均正常，但在干骺端成骨細胞及骨樣組織稀少，形成的骨小纖細稀疏，呈縱向排列，無交叉的骨小梁可見。膜內化骨過程亦受影響，骨膜增厚但骨皮質菲薄脆骨病，且缺管板層狀結構，哈佛氏管腔擴大，腔內有許多脂肪及纖維組織，骨較正常短，周徑變細，兩端膨大呈杵狀。顱骨甚薄，可見有分散的不規(guī)則的鈣化灶，嚴重者像一個膜袋，囟門延遲閉合。皮膚及鞏膜等亦有病變。病理病因廣泛的間充質缺損，使膠原纖維成熟受抑制。在軟骨化骨過程中，骨骺軟骨及軟骨鈣化區(qū)均正常，但在干骺端成骨細胞及骨樣組織稀少，形成的骨小纖細稀疏，呈縱向排列，無交叉的骨小梁可見。膜內化骨過程亦受影響，骨膜增厚但骨皮質菲薄脆骨病，且缺管板層狀結構，哈佛氏管腔擴大，骨髓腔內有許多脂肪及纖維組織，骨較正常短，周徑變細，兩端膨大呈杵狀。顱骨甚薄，可見有分散的不規(guī)則的鈣化灶，嚴重者像一個膜袋，囟門延遲閉合。皮膚及鞏膜等亦有病變。成骨不全是基因變異的典型例證，近年來在生化、細胞超微結構和分子水平已有不少的研究。1、骨粘連蛋白(osteonectin)、聚糖蛋白(proteog1ycan)減少，聚糖蛋白從膠原纖維分離，嚴重者聚糖蛋白顆粒與膠原的交*減少達95．2%。2、骨組織內膠原類型改變，正常骨組織中只有1型膠原，2、3、4型少。而成骨不全的長骨有多量3型膠原。3、骺生長板肥大，原始礦化區(qū)礦化紊亂，小柱斷裂、礦化很差的區(qū)域，葡萄糖氨基糖胺(GAGS)基質有生化改變。膠原分子缺陷、GAGS改變、非膠原蛋白改變是成骨不全的主要病理改變基礎。4、骨膜增厚、微血管形成缺陷，動脈與毛細血管壁增厚，管腔為增生的內皮細胞與肌細胞所阻塞，骨膜細胞培養(yǎng)增殖率高，胞漿內磷脂、滑面內質網增加，溶酶體、粗面內質網減少。5．磷5、灰石結晶，特別是小磷灰石結晶減少，2型最顯著，1型兒童期減少，青年以后有所好轉，而3、4型青年期也減少，特別是3型更明顯。6、發(fā)現(xiàn)來自成骨不全病人的骨細胞與骨疵細胞的培養(yǎng)細胞對生長轉移因子(TGF－B)沒有反應，而對來自正常人骨癡細胞的培養(yǎng)細胞，TGF—B在刺激膠原合成的同時，增加堿性磷酸酶的活性。說明成骨不全的骨細胞是處于不同程度的末成熟階段。病理表現(xiàn)1、骨脆性增加輕微的損傷即可引起骨折，嚴重的病人表現(xiàn)為自發(fā)性骨折。先天型者在出生時即有多處骨折。骨折大多為青枝型，移位少，疼痛輕，愈合快，依靠骨膜下成骨完成，因而常不被注意而造成畸形連接。長骨及肋骨為好發(fā)部位。多次骨折所造成的畸形又進一步減少了骨的長度。青春期過后，骨折趨勢逐漸減少。2、藍鞏膜約占90%以上。這是由于患者的鞏膜變?yōu)榘胪该?，可以看到其下方的脈絡膜的顏色的緣故。鞏膜的厚度及結構并無異常，其半脆骨病透明是由于膠原纖維組織的性質發(fā)生改變所致。3、耳聾常到11～40歲出現(xiàn)，約占25%，可能因耳道硬化，附著于卵圓窗的鐙骨足板因骨性強直而固定所致，但亦有人認為是聽神經出顱底時受壓所致。4、關節(jié)過度松弛尤其是腕及踝關節(jié)。這是由于肌腱及韌帶的膠原組織發(fā)育障礙。還可以有膝外翻，平足。有時有習慣性肩脫位及橈骨頭脫位等。5、肌肉薄弱。6、頭面部畸形嚴重的顱骨發(fā)育不良者，在出生時頭顱有皮囊感。以后頭顱寬闊，頂骨及枕骨突出，兩顳球狀膨出，額骨前突，雙耳被推向下方，臉成倒三角形。有的患者伴腦積水。7、牙齒發(fā)育不良牙質不能很好的發(fā)育，乳齒及恒齒均可受累。齒呈黃色或藍灰色，易齲及早期脫落。8、侏儒。這是由于發(fā)育較正常稍短，加上脊柱及下肢多發(fā)性骨折畸形愈合所致。9、皮膚疤痕寬度增加，這也是由于膠原組織有缺陷的緣故。X線表現(xiàn)主要為骨質的缺乏及普遍性骨質稀疏。①在長骨表現(xiàn)為細長，骨小梁稀少，呈半透光狀，皮質菲薄如鉛筆畫。髓腔相對變大，嚴重時可有囊性變。骨兩端膨大呈杵狀，可見有多處陳舊性或新鮮骨折。有的已經畸形連接，骨干彎曲。有一些畸形是因肌肉附著處牽拉所致，如髖內翻、股骨及脛骨呈弓形。某些病人在骨折后會形成豐富的球狀骨痂，其數量之多，范圍之廣，使人會誤診其為骨肉瘤。另有一些病人的骨皮質較厚，稱“厚骨型”。少見。②顱骨鈣化延遲，骨板變薄，雙顳骨隆起，前囪寬大，巖骨相對致密，顱底扁平。乳齒鈣化不佳，恒齒發(fā)育尚可。③椎體變薄，呈雙凹形，骨小梁稀少，椎間盤呈雙凸形代償性膨大?？梢杂屑怪鶄葟澔蚝笸换巍＂芾吖菑睦呓翘幭蛳聫澢?，?？梢姸嗵幑钦?。骨盆呈三角形，盆腔變小。診斷鑒別一般并不困難。有時要與嚴重的佝僂病相區(qū)別。佝僂病表現(xiàn)為骨骺軟骨增寬、模糊、干骺端到鈣化軟骨區(qū)不規(guī)則，分界不清。干骺端本身呈杯狀增寬。此外，其它骨骼的稀疏情況不及成骨不全癥者明顯。臨床上尚應與軟骨發(fā)育不全，先天性肌弛緩，甲狀腺功能減退及甲旁亢等區(qū)別，一般說來并不困難。病理診斷引起下背痛的原因還有很多，先天性骨缺陷，退行性疾病或骨畸形可作X線檢查，如攝取顯示椎間小關節(jié)面的斜位片。椎間盤破裂，韌帶扭傷和肌肉撕裂為突然發(fā)病，癥狀常在舉重物后24小時內開始。特定部位局部壓痛和肌肉痙攣是有意義的，提示為背部本身的病變而不是骨盆內或腹膜后疾病。CT掃描或MRI檢查可提供有價值的縱軸空腔變形的圖像，骨折與骨折脫位可通過病史，創(chuàng)傷的性質。X線檢查，CT掃描，骨掃描(如99m锝焦磷酸鹽標記)來排除。椎體后小關節(jié)的慢性關節(jié)炎通常與退行性椎間盤疾病有關，前者有骨關節(jié)炎的特殊臨床表現(xiàn)與X線征象，后者有神經根激惹癥狀。過度伸展通常加重受累椎體后小關節(jié)的疼痛，較年輕的成人逐漸發(fā)生的下背部痛提示潛在脆骨病的骨異常，如脊椎前移或脊椎關節(jié)病(如強直性脊椎炎或骶髂關節(jié)炎)；青春期發(fā)病高度提示脊椎關節(jié)病，盆腔與腹膜后疾病有相應的癥狀，無腰部的局部體征。腫瘤與感染較難診斷，可類似破裂的椎間盤，占位性腫瘤常由CT，MRI或脊髓造影診斷。腦脊液檢查不一定能鑒別腫瘤與椎間盤破裂，兩者的腦脊液蛋白含量都可以升高，但此項檢查在診斷腦脊膜炎和其他感染是必要的。纖維肌痛可引起慢性下背部疼痛和僵硬感，為其局限性(肌筋膜)或彌漫性(纖維肌痛)癥狀的一部分.此外。宜混疾病一般并不困難。有時要與嚴重的佝僂病相區(qū)別。佝僂病表現(xiàn)為骨骺軟骨增寬、模糊、干骺端到鈣化軟骨區(qū)不規(guī)則，分界不清。干骺端本身呈杯狀增寬。此外，其它骨骼的稀疏情況不及成骨不全癥者明顯。臨床上尚應與軟骨發(fā)育不全，先天性肌弛緩，甲狀腺功能減退及甲旁亢等區(qū)別，一般說來并不困難。輔助檢查一般均正常，有時可以有血鹼性磷酸酶的增加，這可能是由于外傷骨折后，成骨細胞活動增加所致。極嚴重者有血漿鈣及磷的減低，但極少見。治療措施無特殊治療。主要是預防骨折，要嚴格的保護患兒，一直到骨折趨減少為止，但又要防止長期臥床的并發(fā)癥。對骨折的治療同正常人。但骨折愈合迅速，固定期可短。在矯正畸形方面，近年來有人將畸形的長骨多處截斷，穿以長的髓內針，糾正對線，并留在骨內以防止再骨折。如皮質太薄，手術有困難時，可用異體骨移植。對失聽患者，可做鐙骨切除。50%～70%的病兒有脊柱側突畸形，可用支架保護。若脊柱側彎超過60°時，應矯正后作脊柱融合術。對老年婦女可應用雌激素以減少嚴重的骨質疏松。文獻上有人試用雙磷酸鹽治療本病。主要是預防骨折，改善負重力線，增加骨路強度，改善功能。80年代后期，陸續(xù)有一些試用降鈣素治療的報道，可經鼻腔粘膜吸收給藥，給鮭降鈣素(sal咖ncalcitonin)2—12個月，但效果并不滿意，除了給藥后4—5個月時，尿經脯氨酸排出稍增加外，沒有更多的改變。治療前、后骨密度無改變。Huaux(1988)報道對嚴重病例應用APD[(3—amino—l—hydroxypropylidene)—l，l—biphosPhonate)治療，治療后干骺端骨密度有所增加。近年陳樹等報告，羅鈣全與密鈣息聯(lián)合應用治療伴有疼痛癥狀的成骨不全患者，用藥數周后癥狀緩解，3個月后骨密度增加，骨皮質增厚。隨著康復醫(yī)學的發(fā)展，Gerber等(1990)對嬰兒與兒童的成骨不全患者，提出系統(tǒng)康復的概念。在嚴格保護下水療，練習坐直，加強骨盆與下肢肌力?？梢元毩⒆焙螅陂L腿文具保護下練習站立，以后在支具保護、行走器幫助下練習行走。綜合康復加上手術治療可以收到較好的結果。Letts等提出患兒可穿用真空褲矯形器練習站立，這種方法舒適、安全，可減少骨折的發(fā)生率?？祻椭委熀?，骨密度也有所增加。為了固定骨折，增加脆弱骨的強度，嬰兒期可采用經皮或經骨折端髓內穿針處理，暫時維持骨的力線順列，此時穿針要求不一定完全貫穿髓腔，部分在髓腔內，部分在骨旁，也有幫助，3—4歲以后更換可延伸的髓內支桿。多段截骨髓內釘或可延伸髓內支桿矯形術是治療因成骨不全復合畸形的一種行之有效的方法。可以一期矯正多處畸形，合理的重新排列骨順列，加強脆弱骨的強度，明顯改善功能。注意事項手術不宜選擇非常嚴重的病例，應選擇肢體畸形矯正后，有恢復站立、行走能力的病例。正確的估計判斷畸形骨的實際狀態(tài)非常重要，畸形骨干不只是成角、弓形彎曲，往往還有嚴重扭轉，在普通x線平片上，很難判斷髓腔的寬窄，多段截骨，擴大髓腔。重新組合后，用何種內支撐物加強，術前必須充分準備?？裳由焖鑳戎U有兩種類型：Balley—勛bow桿與Sheffield桿。放置的內支撐物一定要有足夠的長度。如股骨，遠端要穿過鋪板，直達相當于成人跺間的位置，并要放在于箭端中央或近中央的位置，才可對骨干與干骺端發(fā)揮最佳的內支撐作用。雙側股骨、脛骨畸形，宜分次先矯正雙側股骨，再矯正雙側脛骨。同時矯正同側股骨與脛骨畸形，術后很難維持。股骨一般不需要植骨，大年齡兒童脛骨多段截骨最好植骨，因為有出現(xiàn)不愈合的可能。股骨近端截骨線過高，術后有可能出現(xiàn)髖內翻。術后骨愈合時間長，可靠支具足夠的保護是必不可少的。隨著患兒生長要擇期更換內支撐物。50%一70%的成骨不全伴有脊柱畸形，可用支架保護。若脊柱側彎超過60°時，處理非常困難，輕型材料文具無效，亦可慎重考慮脊柱融合術。對老年婦女可應用雌激素以減少嚴重的骨質疏松。文獻上有人試用降鈣治療本病，但療效不肯定。對失聽患者，可做鐙骨切除。

今天有一對年輕的夫婦從遙遠的南方抱了出生才1月半的孩子來看病，孩子是順產，但在出生過程中有點困難。后來拍片發(fā)現(xiàn)有雙側鎖骨骨折、肱骨骨折。孩子父母從網上查了資料，很想要一個明確的診斷。結合孩子藍鞏膜、多處骨折、x 片顯示骨質比較薄以及孩子父親牙齒發(fā)育不良等資料，可以基本確診為脆骨病，家屬很傷心、并拒絕留下影像資料以及以后的隨訪就回去了。孩子父母的心情可以理解，似乎診斷了這個病就如同絕癥，有些未來得及解釋清楚的話希望能被看到。1 成骨不全癥的輕重程度差異很大，輕者與正常人無異，重者出生后不久就夭亡了。2 從孩子目前恢復的情況看應該不是很嚴重的那種。3 醫(yī)學的發(fā)展是需要對資料的不斷總結、觀察，對孩子的隨訪是很重要的。

成骨不全癥俗稱脆骨病、瓷娃娃、臺灣地區(qū)稱之為玻璃娃娃，為一種遺傳性疾病，典型表現(xiàn)為骨質脆弱和骨量減少，傳統(tǒng)上被分為4型。一、成骨不全癥的病因、病理大部分成骨不全癥患兒存在編碼I型膠原基因的突變。I型膠原是骨、皮膚、肌腱、牙齒和鞏膜的主要結構蛋白。I型膠原為長的三螺旋大分子，由兩條α1鏈，一條α2鏈構成，兩鏈間僅存在輕微的氨基酸序列差異。兩鏈均含有重復的氨基酸三聚體GXY：G（Glycine，氨基乙酸），X（Proline，脯氨酸），Y（hydroxyproline，羥脯氨酸）。每間隔兩個殘基為氨基乙酸殘基，這對形成螺旋結構至關重要，因為其側鏈允許形成緊密的異構三聚體。任何一種氨基酸替代了氨基乙酸后均會破壞高度規(guī)則的螺旋結構。成骨不全癥患兒的I型膠原突變已被廣泛研究。文獻報導編碼I型膠原的兩個基因有超過250種突變與成骨不全癥有關。大部分I型成骨不全癥為突變后1個等位基因靜止，因而使正常的I型膠原數量下降。這些突變使COL1A1基因或COL1A2基因失去功能，或增加不能與正常膠原鏈結合的異常膠原鏈數量。有多種分子機制與此相關。最常見的為失效點突變，或一對/兩對插入/缺失突變，這些突變使RNA轉錄時產生提前中止編碼。另外一種可能為粘結突變，序列被切斷為不穩(wěn)定的蛋白質，不能參與螺旋形成，或轉錄在細胞內迅速降解，或轉錄后仍位于細胞核內。II 型、III型和IV型成骨不全癥患兒的I型膠原的某一鏈存在結構缺陷。其中大多數為點突變（85％），氨基乙酸被其他氨基酸殘基替代，少數情況下為粘結突變。突變的膠原鏈參與螺旋結構形成，導致I型膠原結構改變，其臨床表現(xiàn)比膠原鏈完全無功能者更嚴重。大部分病例中，因為不穩(wěn)定和細胞內降解往往還同時存在沉積入骨的膠原量減少。近年來檢查I型膠原是否突變的方法有很大的進步。已經從需要皮膚活檢、纖維母細胞培養(yǎng)，進行RNA和蛋白分析，轉變?yōu)槌檠苯舆M行DNA分析。這些改變提高了分子分析的速度和敏感性，為臨床診斷不典型病例、基因咨詢和產前診斷提供了新方法。最近科學研究證實，在嚴重的成骨不全癥患兒，約30％無I型膠原的結構或數量的異常。這些病例可能存在其他骨蛋白異常。骨質脆弱是成骨不全癥的主要表現(xiàn)。嚴重的患兒可能10年間會發(fā)生超過100次骨折。正常骨的強度依賴于3方面：（1）骨骼的質量，（2）骨量，（3）骨質的空間排列或骨形態(tài)。成骨不全癥患兒這三個方面均受累。成骨不全癥骨骼脫鈣后切片在偏光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)與正常相比板層狀結構變得不規(guī)則，嚴重受累者更明顯。，背側分散電子顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)在正常骨骼以板層骨為主，但成骨不全癥患兒的骨質中交織骨（不成熟、排列紊亂）較正常的板層骨（成熟，膠原纖維平行排列）多。另外成骨不全癥骨骼比正常骨骼礦化明顯，因而骨質變硬變脆。成骨不全癥組織學檢查發(fā)現(xiàn)皮質骨和骨小梁骨量均減少。皮質變薄，骨小梁亦變薄并且他們的數量下降。長骨若皮質變薄則很容易折斷。椎體若骨小梁量減少則容易發(fā)生壓縮骨折。有學者對70例不同類型的成骨不全癥患兒行組織形態(tài)學研究，證實雖然每一成骨細胞的產能下降，但整個骨骼中有更多的成骨細胞被激活。與此同時破骨細胞的活性輕度增強，使骨轉換率比正?？?。因而在每一個重塑形周期中，骨小梁形成少于骨小梁吸收。成骨不全癥患兒的骨小梁數量不像正常兒童一樣隨年齡增長而增長，反而逐漸偏離正常值。生長板依靠軟骨內骨化產生的新骨小梁也減少，這也導致骨量下降。在正常發(fā)育中，皮質骨不斷地增加寬度和橫斷面積。這依賴于骨外膜的新骨形成與骨內膜骨吸收兩者間的關系，外側骨形成多于內側骨吸收。在成骨不全癥患兒，成骨細胞活性不足，因而外側骨形成減少。同時內側的骨吸收仍在繼續(xù)，甚至有所增加。這些因素的綜合結果是長骨皮質骨變薄、橫斷面積下降。肌肉體積與力量對骨骼形成有促進作用。成骨不全癥患兒由于骨折、手術、慢性骨骼疼痛、父母過度保護而長期反復制動，使骨小梁量和皮質厚度下降，造成惡性循環(huán)——“骨折－制動－骨折”。要改善皮質變薄、骨質脆弱的長管狀骨強度的唯一方法是增加其直徑。但不幸的是，如前面所述，在大多數的成骨不全癥患兒其長骨骨干直徑下降。這進一步降低了長骨的強度。成骨不全癥患兒其他常見的形態(tài)問題是肢體的彎曲畸形，畸形的頂點處容易反復骨折，只有手術矯形后才可降低這一危險。對成骨不全癥病理變化的理解有助于了解對該病的現(xiàn)代治療原則。二、目前命名、及成骨不全癥的新類型Sillence根據臨床表現(xiàn)和基因型將該病分為4型：I型僅表現(xiàn)為輕微癥狀，無骨骼畸形，身高正?；蚪咏?。II型在圍產期即死亡。III型為存活后表現(xiàn)最嚴重的類型。這些患兒身材矮小，骺板異常，因為多次骨折導致肢體和脊柱進行性畸形。輕度至中度骨骼畸形，不同程度身材矮小的患兒被歸為IV型。該分型已經應用多年。但是，它也存在不足。現(xiàn)代DNA研究表明幾乎所有的I型成骨不全癥，70－75％的II－IV型成骨不全癥為編碼I型膠原的基因突變。這些基因的突變類型超過了250種，導致臨床表現(xiàn)輕重不一，重者出生時既已經死亡，輕者終生無癥狀。因而臨床嚴重程度，而不是簡單彼此截然不同的四型，可能會更好的反映成骨不全癥的臨床和分子水平的多樣性。另外一個改變成骨不全癥命名的原因是最近發(fā)現(xiàn)了新型的成骨不全癥。新發(fā)現(xiàn)的三型成骨不全癥有其獨特的臨床和組織學特征。它們均無I型膠原突變，為非膠原突變型成骨不全癥，其各自的潛在基因缺陷尚有待研究。V型成骨不全癥患兒骨折后容易出現(xiàn)增生性骨痂、前臂骨間膜早期鈣化、及干骺端硬化帶?；純簾o藍鞏膜或牙齒發(fā)育不良。髂骨組織學研究表明板層骨排列不規(guī)則（魚網狀），而典型的IV型成骨不全癥骨膠原纖維互相平行排列。其遺傳類型為常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)輕重不等，大部分為中度嚴重病例。VI型成骨不全癥為礦化障礙?；純喝菀锥啻喂钦?、椎體壓縮、長管狀骨畸形。鞏膜顏色正常、無牙齒發(fā)育不良、血清堿性磷酸酶水平輕度升高。骨密度下降。頭顱無縫間骨（Wormian骨）形成。肩胛骨、長骨和肋骨可見骨質軟化所致的疏松帶，但不像佝僂病一樣累及骺板。其最典型的組織學變化為類骨質豐富（未礦化的骨基質），而患兒無低鈣血癥、低磷血癥或Vit D缺乏等代謝疾病。另外，偏光顯微鏡下觀察失去板層排列，常呈魚鱗樣排列。VII型成骨不全癥見于魁北克北部地區(qū)人群。典型表現(xiàn)為四肢變短和髖內翻。其他的臨床和組織學表現(xiàn)類似于典型的IV型成骨不全癥。遺傳類型為常染色體隱性遺傳。因為結構蛋白的一個等位基因突變即可發(fā)病，因而此型成骨不全癥不是I型膠原病?？梢姵晒遣蝗Y應該更確切的被認為是一類臨床疾病，可由不同的基因疾患（膠原型或非膠原型）所致，他們的共同特征是骨質脆弱、骨量下降。三、成骨不全癥的現(xiàn)代藥物治療最近采用雙膦酸鹽類藥物治療成骨不全癥取得滿意療效。雙膦酸鹽為人工合成的焦膦酸鹽類似物，它與骨骼中的羥基磷灰石結合，特異性阻滯破骨細胞介導的骨質吸收。雙膦酸鹽藥物的作用機制雙膦酸鹽為焦膦酸鹽的類似物，分子中心的氧原子被炭原子替代可防止其降解。兩個磷酸基團直接與炭原子連接，從炭原子還同時延伸出R1和R2兩個側鏈。R1側鏈通常為羥基，同磷酸基一起被稱為骨鉤。R2側鏈的不同導致不同分子的效力不同。老一代雙膦酸鹽如Etidronate 和Clodronate通過細胞吞噬作用從骨表面被攝入細胞后形成細胞毒性的非環(huán)狀ATP類似物，后者在細胞內積聚，導致細胞凋亡。最近含氮的雙膦酸鹽藥物抑制法尼基雙磷酸合成酶的活性。此種抑制導致多種細胞內蛋白不能異戊烯化（轉移脂肪酸側鏈），尤其小GTP結合蛋白如Ras，Rab，Rho和Rac。這些小蛋白不能異戊烯化導致其不能異位進入細胞膜。這種對細胞過程的干擾導致某些細胞的早期凋亡，包括破骨細胞。在細胞水平，破骨細胞功能喪失導致骨吸收下降，其后引發(fā)一系列改變。常用的含氮的雙膦酸鹽藥物包括：Pamidronate，Olpadronate，Ibandronate，Alendronate，Risedronate和Zoledronate。體外試驗測定抑制破骨細胞的能力，以Etidronate效力為1，Clodronate 10，Pamidronate 100， Olpadronate 200－500， Ibandronate 500－1000， Alendronate 1000－2000， Risedronate 2000， Zoledronate 10000。體內試驗，藥物具有明顯“居留時間”（residence time），其中Zoledronate的居留時間最長，在成人骨質疏松研究中，一次給藥可抑制骨質吸收達12月。藥代動力學研究表明Alendronate的生物利用度兒童與成人相同，口服給藥，約0.5％被吸收。開始治療時骨礦含量越低的患兒骨礦含量增加越明顯（bone mineral content）。Glorieux等最早采用雙膦酸鹽治療成骨不全癥。第一例患兒于1992年在蒙特利爾的Shriners醫(yī)院接受了帕米膦酸鈉（第二代雙膦酸鹽）治療。于1998年發(fā)表文章時，共治療30例3歲以上的成骨不全癥患兒，治療1.3－5年。腰椎骨密度的Z值從-5.3±1.2 改善至 -3.4±1.5，增加42％。掌骨的皮質寬度每年增加27.0±20.2％，而正常兒童每年增長8–9％。椎體體積增加表明新骨形成。年骨折率下降了1.7。半數的患兒行走功能改善，13％的患兒原先依靠輪椅，治療后可獨立行走。所有的患兒慢性肌肉骨骼疼痛和容易疲勞均得到改善。尿NTx/creatinine比值（骨吸收標志物，N-terminal telopeptide of type I collagen）治療前132％，治療4年降低至49％（與同年齡同性別對照組相比）。治療11例 V型脆骨病，開始治療年齡1.8－15.0歲，女6例。N端肽降低50％，腰椎骨密度增加（Size and volumetric ）髂骨活檢顯示皮質厚度增加86％，骨折率從1.5/年降低至0.5/年。其后將治療年齡提前到嬰兒期，目的是預防出現(xiàn)身材矮小、脊柱彎曲和肢體畸形。最近文獻報導了2歲以下患兒的治療結果。對照組為年齡和嚴重程度相似的成骨不全癥患兒，對照組未行帕米膦酸鈉治療但接受同樣的理療。治療組骨密度Z值增加明顯，而對照組無增加。治療組椎體冠狀面面積均增加，但在未治療組減少。治療組骨折率低（年骨折率治療組2.6±2.5 ，對照組 6.3±1.6 )。2歲以下患兒對治療的反應比大年齡患兒更迅速、更明顯，開始治療的當天患兒即可感覺骨疼痛減輕、活動能力增加。雖然早期雙膦酸鹽治療并不能完全預防長骨的彎曲畸形。但通過增加椎體高度、生長改善和降低骨折率，可明顯降低成骨不全癥的嚴重程度。現(xiàn)在世界上已有多篇文獻報導帕米膦酸鈉療效，對Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型脆骨病均能取得較好的結果。目前用藥劑量一般為：2歲以下，0.5mg/kg/天，連續(xù)3天，2月一次，第一次0.25mg/kg/day；2－3歲，0.75mg/kg/天，連續(xù)3天，3月一次，第一次0.38mg/kg/day。3歲以上，1mg/kg/天，連續(xù)3天，4月一次，第一次0.5mg/kg/天。Rauch 觀察了長期帕米磷酸鈉治療對患兒骨組織形態(tài)的影響。25例中度至重度成骨不全癥患兒，女孩7例，男18例，年齡1.4歲至15.3歲。治療開始前以及治療2.7 +/- 0.5年，5.5 +/- 0.7年后行髂骨活檢和椎體骨密度測定。骨密度第二次測定時增加72％，但第三次測定時僅增加24％。第二次檢查時骨皮質寬度和松質骨量分別增加87％和38％。其后皮質寬度增加不明顯，但松質骨量輕度增加?？梢娕撩琢姿徕c在開始治療的2－4年內即取得最大效果。Rauch還觀察了帕米磷酸鈉治療成骨不全癥3年以上停藥后的反應。12對患兒，每組間年齡、嚴重程度、治療時間均相似。1組停藥后另1組繼續(xù)用藥。停藥2年后骨吸收活性增加。兩組間骨礦量均增加。骨密度Z值未治療組下降，繼續(xù)治療組增加。兩組間骨折率和功能水平相似。雖然停藥后骨吸收活性增加，但比未經帕米磷酸鈉治療組仍顯著為低；骨礦含量和骨密度仍增加，但骨密度Z值降低。繼續(xù)生長的患兒，其變化明顯?？梢娡Ｋ?年后，骨代謝仍被抑制，骨量繼續(xù)增加，但腰椎骨密度與健康人相比增加較少。這些改變的程度受生長的影響。文獻報導的帕米膦酸鈉的副作用有如下幾方面。最常見的為急性發(fā)熱反應，通常見于第一次注射時，約見于85％的病例。輕度低鈣血癥、白細胞減少和一過性骨疼痛、嘔吐也見報導。4例嬰兒伴呼吸疾病首次輸入時出現(xiàn)呼吸衰竭。大劑量高濃度注射可導致腎功能衰竭。因而帕米膦酸鈉僅可以低濃度（不超過0.12 mg/ml）緩慢靜脈輸入。罕見情況下帕米膦酸鈉可導致鞏膜炎伴或不伴眼前葡萄膜炎。帕米膦酸鈉導致的支氣管狹窄也見報導。但采用帕米膦酸鈉治療8年以上的成骨不全癥患兒中均未見這些嚴重的副作用，除了一例支氣管狹窄，而且支氣管狹窄與藥物的關系尚不確定。近來文獻報道Pamidronate或Zoledronate輸入后出現(xiàn)癥狀性低血鈣，通常與低鎂血癥或手術后引起Vit D缺乏或甲狀旁腺功能障礙有關。近年來尚有學者采用口服Alendronate治療成骨不全癥患兒。也有用Risedronate。常用劑量：4－10歲 /小于30Kg, 5mg /天; 10歲以上/大于30Kg, 10 mg/天。Seikaly觀察20例I，III，和IV型成骨不全癥患兒?？诜嗀lendronate 1年后，椎體骨密度Z值為0.89 +/- 0.19 ，對照組為 -0.12 +/- 0.14（ P