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高志強(qiáng)主任醫(yī)師 鄭大一附院 肝膽胰外科 一、前言 日本肝膽胰外科學(xué)會(huì)（JSHBPS）于2007年出版第一版膽道腫瘤臨床實(shí)踐指南［1?10］。這是一部系統(tǒng)性闡述包括膽管癌、膽囊癌、壺腹癌等膽道腫瘤臨床處理策略指南。該指南能夠?yàn)槠胀ㄡt(yī)師和?？漆t(yī)師在膽道腫瘤規(guī)范化診斷與治療上提供理論依據(jù)。第一版膽道腫瘤臨床實(shí)踐指南出版7年后，第二版膽道腫瘤臨床實(shí)踐指南于2014年出版，并引入證據(jù)推薦分級的評估、制訂與評價(jià)（grading of recom-mendations assessment，development，and evaluation，GRADE）系統(tǒng)以利于對第二版指南的理解［11?13］。在制訂第二版膽道腫瘤臨床實(shí)踐指南過程中，為盡量避免推薦意見偏倚，除外科醫(yī)師外還邀請內(nèi)鏡醫(yī)師，腫瘤學(xué)、放療學(xué)、病理學(xué)專家以及具有豐富指南編撰經(jīng)驗(yàn)的專家參與工作。隨著膽道腫瘤新治療方案及臨床處理證據(jù)不斷出現(xiàn)，JSHBPS于2016年第3次修訂膽道腫瘤臨床實(shí)踐指南，并于2019年出版其日文版。 （一）目的 英文第三版膽道腫瘤臨床實(shí)踐指南的出版是為了向全世界介紹日本關(guān)于膽道腫瘤臨床診斷與治療的最新指南。 （二）使用說明 本指南展示了目前關(guān)于膽道腫瘤病人的標(biāo)準(zhǔn)臨床處理方法。然而，在臨床實(shí)踐中，醫(yī)師也需要根據(jù)病人具體情況靈活運(yùn)用指南的推薦意見。JSHBPS僅對指南中的陳述負(fù)責(zé)。實(shí)際臨床實(shí)踐中產(chǎn)生的所有結(jié)果由具體參與診斷與治療的醫(yī)師負(fù)責(zé)，JSHBP和指南編寫委員會(huì)對此不承擔(dān)責(zé)任。 （三）修訂概要 本指南的修訂流程參照國際胰腺病協(xié)會(huì)和美國胰腺學(xué)會(huì)關(guān)于急性胰腺炎的管理指南以及急性膽管炎與膽囊炎的東京指南［14?15］。JSHBPS共邀請25位膽道腫瘤專家組成指南編寫委員會(huì)，于2016年11月開始進(jìn)行修訂。指南編寫委員會(huì)在修訂過程中建議，新版指南由診斷與治療流程，以及關(guān)于預(yù)防性治療、診斷、膽道引流、外科治療、化療、放療、病理學(xué)7個(gè)主題的相關(guān)臨床問題組成。本指南日文版共提出45個(gè)臨床問題，但由于指南編寫委員會(huì)對其中14個(gè)臨床問題未達(dá)成一致。因此，本指南英文版最終僅收錄31個(gè)臨床問題。名古屋大學(xué)醫(yī)院普通外科秘書處針對每個(gè)臨床問題，全面檢索2013年后出版的參考文獻(xiàn)。指南編寫委員會(huì)委員根據(jù)具體情況增加相應(yīng)的文獻(xiàn)檢索結(jié)果。每位指南編寫委員會(huì)委員根據(jù)自身專業(yè)針對相應(yīng)的臨床問題起草臨床治療推薦意見、推薦等級以及推薦說明。由指南編寫委員會(huì)所有委員一起審查、修改并最終定稿。再由2位獨(dú)立于指南編寫委員會(huì)的專家針對定稿提出修改意見，形成最終版本。 （四）證據(jù)級別和推薦等級的確定 本指南根據(jù)GRADE系統(tǒng)對每項(xiàng)納入研究的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行總體評估［12］。證據(jù)級別從A級（最高級）到D級（最低級）。推薦意見強(qiáng)度由以下4個(gè)因素綜合確定：證據(jù)級別、權(quán)衡利弊、患者意愿、成本效益。最終，推薦意見強(qiáng)度經(jīng)≥70%指南編寫委員會(huì)委員同意后分為2種等級：推薦等級1為強(qiáng)烈推薦（指南編寫委員會(huì)推薦執(zhí)行或不執(zhí)行）；推薦等級2為一般推薦（指南編寫委員會(huì)建議執(zhí)行或不執(zhí)行）。 （五）流程圖 流程圖介紹診斷和治療的具體流程，且針對流程中的每個(gè)臨床問題進(jìn)行詳細(xì)說明。 （六）診斷1.高危因素和臨床癥狀：膽管癌的危險(xiǎn)因素包括胰膽管合流異常（pancreaticobiliary maljunction，PBM）合并膽管擴(kuò)張、原發(fā)性硬化性膽管炎（圖1）。膽囊癌的危險(xiǎn)因素也包括胰膽管合流異常。膽道腫瘤的典型癥狀包括黃疸、右季肋區(qū)疼痛及體質(zhì)量下降。大多數(shù)膽道腫瘤病人伴有黃疸。膽囊癌的主要癥狀包括右季肋區(qū)疼痛、黃疸、惡心、嘔吐及體質(zhì)量下降。部分病人因行腹部超聲檢查或因膽囊結(jié)石行膽囊切除術(shù)偶然發(fā)現(xiàn)膽道腫瘤。壺腹癌最常見的癥狀是黃疸，病人有時(shí)因行腹部超聲檢查或上消化道內(nèi)鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。 注：CT為計(jì)算機(jī)斷層掃描；MRI為磁共振成像；MRCP為磁共振胰膽管成像；ERCP為經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影；IDUS為腔內(nèi)超聲；POCS為經(jīng)口膽道鏡；EUS為內(nèi)鏡超聲；PET為正電子發(fā)射斷層掃描 圖1 診斷流程(詳細(xì)說明參閱正文中臨床問題內(nèi)容) Figure 1 Algorithm of diagnosis (See details in indicated clinical questions) 2.診斷第一步：診斷第一步是進(jìn)行血液檢查（生化檢查）和腹部超聲檢查。雖然血液檢查中膽道系統(tǒng)酶譜升高，但這些指標(biāo)對膽道腫瘤并無特異性。日本膽道腫瘤病例登記數(shù)據(jù)庫中的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：69%的病人血清CA19-9水平升高。對于可疑膽道腫瘤病人，由于腹部超聲檢查具有較高的特異度和靈敏度，可作為首選檢查手段。同時(shí)，腹部超聲檢查也有利于發(fā)現(xiàn)膽囊癌。雖然腹部超聲檢查對于壺腹癌的檢出率較低，但常見近端膽管擴(kuò)張。3.診斷第二步和第三步：針對膽道腫瘤的第二步檢查，CT檢查結(jié)果可提供多平面圖像進(jìn)行觀察。這有利于精確評估腫瘤位置及其對周圍組織侵犯程度。此外，MRI檢查和MRCP檢查，也可進(jìn)行腫瘤位置及其對周圍組織侵犯程度的準(zhǔn)確評估。MRI檢查無需注射造影劑即可獲得膽道圖像，清晰顯示膽道狹窄和膽道分支梗阻情況。CT和MRI檢查結(jié)果對于手術(shù)適應(yīng)證的評估可發(fā)揮互補(bǔ)作用，兩項(xiàng)檢查均需在行膽道引流前進(jìn)行。針對膽道腫瘤的第三步檢查，可應(yīng)用ERCP檢查直接進(jìn)行膽管造影從而評估腫瘤縱向侵犯程度，可同時(shí)進(jìn)行活組織病理學(xué)檢查。EUS檢查有利于評估腫瘤垂直和縱向侵犯程度以及是否合并血管侵犯。經(jīng)口膽道鏡檢查能夠直接觀察腫瘤并進(jìn)行活組織病理學(xué)檢查。EUS檢查可用于定性診斷及評估腫瘤垂直侵犯和血管侵犯情況。在制訂治療方案前，推薦應(yīng)用上述檢查方法以明確腫瘤的病理學(xué)性質(zhì)。PET和PET-CT檢查可用于評估腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)情況。 對于膽囊癌診斷第二步，CT檢查可用于評估腫瘤位置及其對周圍組織侵犯程度，必要時(shí)可行多期增強(qiáng)CT檢查。但是，CT檢查對于T1期腫瘤的靈敏度較低。MRI和MRCP檢查可幫助評估腫瘤對膽囊管和膽總管的侵犯情況。作為診斷的第三步，與腹部超聲和CT檢查比較，EUS檢查能更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)膽囊隆起部位，靈敏度和特異度更高。EUS檢查有利于評估腫瘤位置并進(jìn)行定性診斷，并了解腫瘤侵犯程度。ERCP和經(jīng)口膽道鏡檢查也可幫助評估腫瘤對膽囊管和膽總管的侵犯程度。PET和PET?CT檢查可用于評估腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)情況。 對于壺腹癌診斷第二步，可應(yīng)用內(nèi)鏡檢查對可疑腫瘤區(qū)域進(jìn)行觀察，其中同時(shí)行活組織病理學(xué)檢查是關(guān)鍵步驟。CT檢查可用以評估腫瘤位置和分期，尤其對于T3期、T4期腫瘤可評估腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。但是CT檢查不能發(fā)現(xiàn)微小腫瘤病灶。MRI檢查可清晰顯示腫瘤與周圍組織的解剖關(guān)系以及膽胰管狹窄情況。作為診斷第三步，EUS檢查可精確評估腫瘤局部侵犯情況。此外，ERCP和EUS檢查也可評估腫瘤局部侵犯情況。其中，對于T1期、T2期腫瘤，EUS檢查可評估腫瘤對十二指腸壁和Oddi括約肌侵犯情況。PET和PET?CT檢查可用于評估腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。 （七）治療 對于存在PBM病人，強(qiáng)烈推薦行預(yù)防性外科手術(shù)治療（圖2）。其中，對于PBM合并膽管擴(kuò)張病人，應(yīng)預(yù)防性切除膽囊和膽總管；對于PBM無膽管擴(kuò)張的病人，應(yīng)預(yù)防性切除膽囊。對于無蒂的膽囊息肉樣病變，病變部位長徑≥10 mm和（或）息肉生長較快時(shí)，也應(yīng)預(yù)防性切除膽囊。 圖2 治療流程（詳細(xì)說明參閱正文中臨床問題內(nèi)容） Figure 2 Algorithm of treatment （See details in indicated clinical questions） 外科手術(shù)是治愈膽道腫瘤的唯一手段。治療的第1步評估手術(shù)適應(yīng)證。評估病人體力狀態(tài)和肝功能。對于需行肝切除術(shù)病人，需評估肝功能情況。腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移通常是行外科手術(shù)治療的禁忌證。對于局部進(jìn)展期膽道腫瘤，手術(shù)適應(yīng)證尚未形成統(tǒng)一意見。值得注意的是，外科手術(shù)以外的其他治療，如化療可能會(huì)因?yàn)橹委煼磻?yīng)影響腫瘤病灶的可切除性。 1.可切除病例：（1）術(shù)前準(zhǔn)備和評估。推薦進(jìn)行術(shù)前膽道引流，尤其是需行半肝切除術(shù)或肝三葉切除術(shù)病人。行膽道引流前應(yīng)完成CT檢查評估，引流方法首選內(nèi)鏡下鼻膽管引流（endoscopic nasobi-liarydrainage，ENBD），引流管推薦放置在預(yù)留肝臟側(cè)。若病人肝切除范圍>50%，建議術(shù)前行門靜脈栓塞術(shù)（portal vein embolization，PVE）。術(shù)前評估肝功能時(shí)，需同時(shí)評估整體肝功能和術(shù)后剩余肝臟體積。對于擬行肝切除術(shù)病人，術(shù)前評估時(shí)需應(yīng)用CT檢查測量剩余肝臟體積，并應(yīng)用ICG R15試驗(yàn)評估肝功能。（2）手術(shù)治療。在大型醫(yī)學(xué)中心常應(yīng)用胰十二指腸切除術(shù)（pancreatoduodenectomy，PD）或肝切除術(shù)治療膽道腫瘤。 肝門部膽管癌合并門靜脈侵犯時(shí)，建議肝切除術(shù)中聯(lián)合行門靜脈切除重建術(shù)。對于彌漫性膽管癌可考慮行大范圍肝切除術(shù)聯(lián)合PD，但該手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率較高。因此，術(shù)前精準(zhǔn)評估手術(shù)適應(yīng)證十分重要。對于術(shù)中經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)為膽管切緣陽性病人，建議行追加切除以獲得長期生存。 對于術(shù)前懷疑膽囊癌病人，建議行開腹膽囊切除術(shù)，而非LC。病人未合并膽管侵犯時(shí)，不建議行預(yù)防性膽管切除術(shù)。若腫瘤侵犯肝實(shí)質(zhì)，建議行膽囊床肝實(shí)質(zhì)部分切除術(shù)，不建議行肝4b段（原文為4a，譯者根據(jù)國內(nèi)習(xí)慣改為4b）+肝5段切除術(shù)。 PD是治療壺腹癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。當(dāng)術(shù)前診斷為腺瘤、可行壺腹局部切除術(shù)時(shí)，也建議行PD。因?yàn)樾g(shù)后病理學(xué)檢查常報(bào)告腺瘤內(nèi)找到癌變區(qū)域。 2.不可切除病例：對于合并膽道梗阻且不可切除的遠(yuǎn)端膽管癌病人，建議用覆膜自膨式金屬支架（self-expandable metallic stent，SEMS）進(jìn)行膽道引流。合并膽道梗阻且不可切除的肝門部膽管癌病人，建議應(yīng)用塑料支架或非覆膜SEMS進(jìn)行膽道引流。 對于不可切除的膽管癌病人，建議聯(lián)合應(yīng)用吉西他濱+順鉑或吉西他濱+替吉奧作為一線化療方案。吉西他濱+順鉑+替吉奧聯(lián)合化療可作為候選方案。經(jīng)吉西他濱+順鉑治療后可采用氟尿嘧啶作為二線化療方案。對于存在高頻率微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的病人，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療無效時(shí)，建議選擇帕博利珠單克隆抗體進(jìn)行治療。 對于不可切除膽道腫瘤，也可考慮應(yīng)用放療。放療可能起到改善病人預(yù)后、保持支架通暢、降低黃疸和緩解疼痛的作用。由于目前沒有針對不可切除膽道腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)放療方案，建議將放化療應(yīng)用于臨床試驗(yàn)中。 對于因全身情況較差或黃疸嚴(yán)重而無法接受任何治療病人，建議采用疼痛控制等姑息性治療改善病人生命質(zhì)量。 二、臨床問題 本指南中共提出31個(gè)臨床問題的推薦意見和說明。31個(gè)臨床問題和推薦意見的總結(jié)請參閱表1。 三、預(yù)防性治療（一）問題1：PBM病人是否有必要行預(yù)防性外科手術(shù)治療1.推薦意見：PBM未合并膽管擴(kuò)張的病人推薦行預(yù)防性膽囊切除術(shù)；PBM合并膽管擴(kuò)張的病人推薦行預(yù)防性膽囊聯(lián)合膽總管切除術(shù)。（推薦等級：1級，證據(jù)級別：C級）。2.推薦說明：PBM是胰管和膽管在十二指腸乳頭括約肌外匯合的一種先天性解剖畸形［16］。PBM會(huì)導(dǎo)致胰酶不斷反流至膽管，誘發(fā)膽管上皮持續(xù)性炎癥反應(yīng)，從而產(chǎn)生強(qiáng)烈的致癌刺激作用［17］。因此，PBM是膽道腫瘤的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素［18］。 PBM可根據(jù)是否合并膽管擴(kuò)張分為2種類型。日本一項(xiàng)全國性研究結(jié)果顯示：合并膽管擴(kuò)張的PBM病人，其膽道腫瘤發(fā)病率高達(dá)21.6%，不合并膽管擴(kuò)張的PBM病人則高達(dá)42.4%［19］。本指南推薦在確診PBM的第一時(shí)間采取預(yù)防性手術(shù)以預(yù)防腫瘤發(fā)生。但是由于兩種類型PBM的腫瘤發(fā)病率有所差異，其治療策略也不同。合并膽管擴(kuò)張的PBM病人，其膽囊癌和膽管癌的發(fā)病率分別為62.3%和2.1%。因此，針對此類病人建議行預(yù)防性膽囊切除和膽總管切除術(shù)［19］。而不合并膽管擴(kuò)張的PBM病人，其膽囊癌和膽管癌的發(fā)病率分別為88.1%和7.3%［19］。因此，針對此類病人，目前僅建議行預(yù)防性膽囊切除術(shù)而不行膽總管切除術(shù)［20?21］。目前，關(guān)于不合并膽管擴(kuò)張的PBM病人是否需要行預(yù)防性膽總管切除術(shù)仍有爭議［18，22?23］。 （二）問題2：無癥狀膽囊結(jié)石病人是否有必要行預(yù)防性膽囊切除術(shù)1.推薦意見：原則上不推薦行預(yù)防性膽囊切除術(shù)（推薦等級：2級，證據(jù)級別：C級）。2.推薦說明：盡管長期以來關(guān)于無癥狀膽囊結(jié)石病人是否需行預(yù)防性膽囊切除術(shù)一直存有爭議，但是目前仍然沒有臨床隨機(jī)對照研究予以論證［24］。已有的研究結(jié)果顯示：膽囊癌合并膽囊結(jié)石的比例高達(dá)75%~90%［25?26］。但是目前的研究中，仍未報(bào)道膽囊結(jié)石會(huì)顯著提高膽囊癌發(fā)病率［27］。因此，膽囊結(jié)石和膽囊癌之間尚無直接因果關(guān)系［28］。 一項(xiàng)針對膽囊癌隊(duì)列研究和病例對照研究的Meta分析研究結(jié)果顯示：膽囊結(jié)石是膽囊癌最主要的危險(xiǎn)因素，相對危險(xiǎn)度為4.9［29］。此外，有研究結(jié)果顯示：即使是無癥狀的膽囊結(jié)石，也會(huì)由于結(jié)石對膽囊黏膜長期刺激影響膽囊癌發(fā)生［30］。長期隨訪研究結(jié)果顯示：無癥狀膽囊結(jié)石病人，其膽囊癌年發(fā)病率為0.01%~0.02%［31?32］。圍術(shù)期并發(fā)癥和遠(yuǎn)期并發(fā)癥是行膽囊切除術(shù)病人的主要負(fù)面影響。手術(shù)切除可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。因此，無癥狀膽囊結(jié)石病人行預(yù)防性膽囊切除術(shù)需慎重考慮。 四、診斷（一）問題3：膽道腫瘤診斷的第一步檢查1.推薦意見：推薦行血清學(xué)檢查和腹部超聲檢查（推薦等級：1級，證據(jù)級別：C級）。2.推薦說明：膽道腫瘤診斷的第一步檢查是進(jìn)行血清學(xué)檢查（生化檢查）和腹部超聲檢查。雖然血清學(xué)檢查的結(jié)果常提示病人肝臟酶譜和膽道酶譜升高，但這些結(jié)果對膽道腫瘤的診斷不具有特異性。腫瘤標(biāo)志物CA19?9有助于診斷膽道腫瘤［33?34］。對于膽道腫瘤疑似病人，應(yīng)首先行腹部超聲檢查。腹部超聲檢查能確診>70%的膽管癌和膽囊癌［35?37］。對于壺腹癌病人，雖然腹部超聲檢查不能直接發(fā)現(xiàn)腫瘤，但可發(fā)現(xiàn)近端膽管擴(kuò)張［38］。（二）問題4：膽道腫瘤診斷的第二步檢查1.推薦意見：CT和（或）MRI檢查有助于評估腫瘤位置及其對周圍組織侵犯程度，兩項(xiàng)檢查均需在行膽道引流前完成。（CT檢查推薦等級：1級，證據(jù)級別：A級；MRI檢查推薦等級：2級，證據(jù)級別：B級）。2.推薦說明：推薦多排螺旋CT增強(qiáng)掃描檢查作為膽道腫瘤診斷的第二步檢查［39?43］。多排螺旋CT增強(qiáng)掃描檢查可生成多平面重建圖像，這有利于對腫瘤周圍組織和血管侵犯程度進(jìn)行精確評估［43?45］。一項(xiàng)針對肝門部膽管癌的Meta分析研究結(jié)果顯示：CT檢查評估腫瘤對膽管侵犯程度的準(zhǔn)確率為86%，對肝動(dòng)脈侵犯程度的靈敏度和特異度分別為83%和93%，對門靜脈侵犯程度的靈敏度和特異度分別為89%和92%［41］。 MRI檢查，包括MRCP檢查也推薦作為膽道腫瘤診斷的第二步檢查。MRI檢查的優(yōu)勢為無需注射造影劑即可清晰顯示整體膽道結(jié)構(gòu)。這有助于精準(zhǔn)評估膽道腫瘤的腫瘤位置以及腫瘤對周圍組織侵犯程度［39?41，46］。針對肝門部膽管癌的Meta分析結(jié)果顯示：MRI檢查評估腫瘤膽管侵犯程度的準(zhǔn)確率為71%~80%。MRI檢查的缺點(diǎn)在于不能準(zhǔn)確判斷腫瘤血管侵犯、局部腫大淋巴結(jié)和腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移情況。但是，彌散加權(quán)成像有助于提高M(jìn)RI檢查對腫瘤血管侵犯、局部腫大淋巴結(jié)和腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的評估能力［39］。病人同時(shí)行CT和MRI檢查，對腫瘤可切除性評估的準(zhǔn)確率將>75%［39］。 由于膽道引流會(huì)引起膽管炎性改變，導(dǎo)致針對膽管壁厚度和腫瘤對周圍組織侵犯程度評估困難。因此，CT和MRI檢查需在行膽道引流前完成［42?43］。 （三）問題5：膽囊癌診斷的第二步檢查1.推薦意見：CT和（或）MRI檢查有助于評估腫瘤位置及其對周圍組織侵犯程度（CT檢查推薦等級：1級，證據(jù)級別：C級；MRI檢查推薦等級：2級，證據(jù)級別：C級）。2.推薦說明：強(qiáng)烈推薦多排螺旋CT增強(qiáng)掃描檢查作為膽囊癌診斷的第二步檢查［47］。有研究結(jié)果顯示：多排螺旋CT增強(qiáng)掃描檢查診斷膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率為38%~65%［48?49］。對于膽囊癌原發(fā)灶，多排螺旋CT增強(qiáng)掃描檢查單純橫斷面圖像的診斷準(zhǔn)確率為71.7%，通過多層平面圖像重建可將診斷準(zhǔn)確率提升為84.9%［50］。 MRI檢查可在無創(chuàng)條件下評估膽囊癌對膽囊管和膽總管的侵犯程度，而動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI檢查可顯示腫瘤對肝臟、血管的侵犯程度，靈敏度和特異度分別為67%、100%和89%、87%［51?52］。有研究結(jié)果顯示：彌散加權(quán)成像有助于提高M(jìn)RI檢查對膽囊癌的定性診斷［53?54］。此外，MRI檢查有助于鑒別診斷與膽囊癌有類似表現(xiàn)的膽囊腺肌癥羅阿氏竇［55?56］。更重要的是，MRI檢查有助于診斷PBM，特別是對于膽囊壁增厚病人，而PBM是膽囊癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一［57］。 （四）問題6：壺腹癌診斷的第二步檢查1.推薦意見：推薦行上消化道內(nèi)鏡檢查診斷壺腹癌。懷疑存在腫瘤性病變時(shí)，需進(jìn)行活組織病理學(xué)檢查（推薦等級：1級，證據(jù)級別：C級）。CT和（或）MRI檢查有助于評估腫瘤位置及其對周圍組織侵犯程度（CT檢查推薦等級：1級，證據(jù)級別：C級；MRI檢查推薦等級：2級，證據(jù)級別：C級）。2.推薦說明：壺腹癌可根據(jù)大體形態(tài)分為隆起型、潰瘍型、混合型和其他型［58］。內(nèi)鏡檢查有助于對不同分型壺腹癌的鑒別診斷，并進(jìn)行活組織病理學(xué)檢查。當(dāng)活組織病理學(xué)檢查結(jié)果提示為腺瘤時(shí)，需對病灶采取治療措施，因?yàn)橄倭鰞?nèi)有時(shí)會(huì)包含癌組織［59］。 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT和（或）MRI檢查可評估腫瘤位置及其對周圍組織侵犯程度，特別是對于進(jìn)展期腫瘤［60?61］。CT檢查也可評估腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。與增強(qiáng)CT檢查比較，應(yīng)用釓塞酸二鈉作為造影劑的增強(qiáng)MRI檢查更易發(fā)現(xiàn)腫瘤肝轉(zhuǎn)移灶［62］。MRCP檢查可用于評估膽管狹窄長度以及膽管和主胰管的解剖結(jié)構(gòu)。 （五）問題7：疑似膽管癌或膽囊癌病人是否有必要行活組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查1.推薦意見：對于可切除膽管癌，推薦行術(shù)前內(nèi)鏡下經(jīng)十二指腸乳頭活組織病理學(xué)檢查或膽汁細(xì)胞學(xué)檢查（推薦等級：1級，證據(jù)級別：C級）。對于不可切除膽管癌或膽囊癌，病人行化療或放化療前推薦行活組織病理學(xué)檢查或細(xì)胞學(xué)檢查（推薦等級：1級，證據(jù)級別：C級）。2.推薦說明：一項(xiàng)Meta分析研究結(jié)果顯示對于可切除膽管癌，病人行ERCP檢查中分別行細(xì)胞刷片檢查、鉗夾活組織病理學(xué)檢查以及聯(lián)合行上述2項(xiàng)檢查的診斷靈敏度和特異度分別為44%和99%、48%和99%以及59%和100%［63］。上述檢查的相關(guān)并發(fā)癥包括胰腺炎、膽管炎、膽囊炎等，發(fā)生率為3%~6%［64?65］。有研究結(jié)果顯示：經(jīng)超聲內(nèi)鏡細(xì)針穿刺活組織病理學(xué)檢查的診斷準(zhǔn)確率高于內(nèi)鏡下經(jīng)乳頭活組織病理學(xué)檢查或細(xì)胞學(xué)檢查（94%比53%）［66］。對于遠(yuǎn)端膽管癌，病人行經(jīng)超聲內(nèi)鏡細(xì)針穿刺活組織病理學(xué)檢查的安全性與胰頭癌病人一致。但是對于肝門部膽管癌，病人行經(jīng)超聲內(nèi)鏡細(xì)針穿刺活組織病理學(xué)檢查的情況和行經(jīng)腹部超聲引導(dǎo)下穿刺活組織病理學(xué)檢查相似，導(dǎo)致腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移［67?68］。因此，對于肝門部膽管癌，僅推薦行經(jīng)乳頭活組織病理學(xué)檢查或細(xì)胞學(xué)檢查。 對于不可切除膽囊癌，T1期病人可行膽囊切除術(shù)聯(lián)合活組織病理學(xué)檢查。因此，術(shù)前無需行活組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查。而對于T2~T4期病人，行根治性擴(kuò)大切除術(shù)前推薦經(jīng)活組織病理學(xué)檢查明確診斷。已有的研究結(jié)果顯示：應(yīng)用內(nèi)鏡下經(jīng)乳頭膽囊引流術(shù)行細(xì)胞學(xué)檢查有效性較好，但由于該檢查對技術(shù)的要求較高，暫不作推薦。經(jīng)超聲內(nèi)鏡細(xì)針穿刺活組織病理學(xué)檢查對膽囊癌的診斷準(zhǔn)確率為80%~100%［69?71］。但是經(jīng)超聲內(nèi)鏡細(xì)針穿刺活組織病理學(xué)檢查可引起膽汁性腹膜炎，也可導(dǎo)致與經(jīng)腹部超聲引導(dǎo)下穿刺活組織病理學(xué)檢查同樣的腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移情況［72?73］。因此，對于不可切除膽囊癌，暫不推薦行活組織病理學(xué)檢查或細(xì)胞學(xué)檢查。 對于不可切除膽管癌或膽囊癌，推薦行組織病理學(xué)和基因?qū)W檢查以指導(dǎo)病人選擇行化療、放化療或免疫治療。因此，建議采用上述任一方法對病人行活組織病理學(xué)檢查或細(xì)胞學(xué)檢查。 五、膽道引流（一）問題8：合并黃疸的病人術(shù)前是否有必要行膽道引流1.推薦意見：對于擬行擴(kuò)大范圍肝切除術(shù)病人，推薦術(shù)前行膽道引流（推薦等級：1級，證據(jù)級別：C級）。2.推薦說明：已有的Meta分析研究和回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示術(shù)前膽道引流不能改善膽道腫瘤病人行外科切除術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率［74?75］。但是，由于擴(kuò)大范圍肝切除術(shù)與其他手術(shù)方式（如PD）比較，病人術(shù)后病死率存在較大差異［76］。因此，為了客觀評估術(shù)前行膽道引流的作用，應(yīng)將手術(shù)方式進(jìn)行分類比較分析。對于合并肝門部膽管梗阻病人，需行擴(kuò)大范圍肝切除術(shù)聯(lián)合肝外膽管切除術(shù)以達(dá)到根治性切除目的［77］。術(shù)前合并梗阻性黃疸的病人行擴(kuò)大范圍肝切除術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率較高，主要原因?yàn)樾g(shù)后肝衰竭。此外，對于合并遠(yuǎn)端膽管梗阻的病人，其標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式為PD。 對于肝門部膽管癌，有回顧性研究結(jié)果顯示：術(shù)前膽道引流可降低行右半肝切除術(shù)病人，特別是剩余肝臟體積35%全肝體積，只有在病人肝功能不全情況下，引流肝體積才需>50%全肝體積。一項(xiàng)比較單側(cè)和雙側(cè)膽道支架引流的隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示：雙側(cè)膽道支架引流病人的累積膽道梗阻復(fù)發(fā)時(shí)間會(huì)顯著延長［146］。有研究結(jié)果顯示：并列或套疊應(yīng)用支架行膽道引流的臨床效果相同［147?148］。綜上所述，目前仍然缺乏相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，需制訂肝門部膽管支架置入的臨床指南，并開展更多臨床研究。 六、手術(shù)治療（一）問題16：PVE的適應(yīng)證1.推薦意見：對于肝臟切除范圍≥50%的病人，推薦術(shù)前行PVE（推薦等級：2級，證據(jù)級別：C級）。2.推薦說明：PVE可在病人行肝切除術(shù)前，通過增加未栓塞側(cè)肝臟的剩余肝臟體積（增加約10%~14%）以達(dá)到降低病人行肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)的目的［149?151］。 目前已有關(guān)于PVE對于膽道腫瘤病人療效的臨床研究，但研究結(jié)果不一致。Kang等［152］的研究結(jié)果顯示：剩余肝臟體積≤30%病人行PVE后未栓塞側(cè)肝臟的再生率和并發(fā)癥發(fā)生率與剩余肝臟體積>30%的病人比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Olthof等［153］的研究結(jié)果顯示：279例未接受PVE病人行肝切除術(shù)后，剩余肝臟體積29 mg/L。上述研究結(jié)果表明：剩余肝臟體積不是PVE手術(shù)適應(yīng)證的唯一指標(biāo)。 由于缺乏前瞻性研究，目前關(guān)于PVE研究的證據(jù)水平較低。與西方國家比較，日本由于對PVE的運(yùn)用更寬泛，病人行肝切除術(shù)后的病死率更低［150］。一項(xiàng)回顧性調(diào)查研究的結(jié)果顯示：剩余肝臟體積2021年04月19日
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陳煒主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 膽胰外科 臨床上，我們不乏看到因良性疾病實(shí)施膽囊切除術(shù)，術(shù)中或術(shù)后病理檢查診斷為膽囊癌的案例。隨著日間手術(shù)廣泛開展，術(shù)前檢查時(shí)間緊張，上述漏診膽囊癌的案例越發(fā)多見。由于術(shù)前未考慮惡性疾病可能，手術(shù)操作也未遵循“無瘤”原則，故術(shù)中腫瘤播散的風(fēng)險(xiǎn)明顯上升，患者還需承受二次手術(shù)的痛苦。為避免誤診，對于存在膽囊癌高危因素的患者，如直徑大于8mm的膽囊真性息肉、瓷化膽囊、膽囊腺肌癥和萎縮性膽囊炎等，術(shù)前應(yīng)高度重視，完善血液和影像學(xué)檢查；術(shù)中仔細(xì)解剖避免膽囊破損，術(shù)畢將標(biāo)本放入標(biāo)本袋后再取出；術(shù)后常規(guī)送冰凍快速切片。養(yǎng)成取出膽囊標(biāo)本后，常規(guī)剖開膽囊對黏膜進(jìn)行全面檢視的習(xí)慣，若有異常，送冰凍快速切片，以期最大程度降低漏診率。黃色肉芽腫性膽囊炎是一種特殊的膽囊慢性炎癥，由于臨床表現(xiàn)具有相似性，將黃色肉芽腫性膽囊炎誤診為膽囊癌的臨床報(bào)道并不少見，甚至誤行擴(kuò)大手術(shù)。增強(qiáng)CT是兩者鑒別的主要影像學(xué)手段：膽囊壁彌漫性而非局限性增厚；增厚的膽囊壁內(nèi)見單發(fā)或多發(fā)的低密度結(jié)節(jié)，增強(qiáng)掃描無強(qiáng)化；膽囊黏膜線完整，即使有少量破壞也多為小潰瘍；膽囊漿膜面和黏膜面強(qiáng)化明顯，而肌層明顯強(qiáng)化減弱等，都是黃色肉芽腫性膽囊炎的典型CT影像特點(diǎn)，而膽囊癌發(fā)病始自膽囊黏膜，多伴有黏膜的大量破壞。術(shù)中如果發(fā)現(xiàn)膽囊局部的病變顯著，但無明顯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的跡象，需警惕黃色肉芽腫性膽囊炎可能。若無法準(zhǔn)確判斷，影響手術(shù)切除范圍時(shí)，可行區(qū)域腫大淋巴結(jié)及增厚質(zhì)硬膽囊壁的快速冰凍切片檢查，切忌盲目自信，誤診誤切。2021年04月12日776
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謝峰副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 對于行單純膽囊切除后病理診斷為膽囊癌的患者，是否行二次手術(shù)及二次手術(shù)的方式將直接影響預(yù)后。對于分期為T1a的患者，單純切除膽囊即可達(dá)到根治，無需再次手術(shù)。對于分期為T1b的患者，是否行再次手術(shù)尚存在爭議，但是考慮到膽囊癌惡性程度較高進(jìn)展較快，多數(shù)專家建議行再次手術(shù)。T2患者在此類偶然發(fā)現(xiàn)的膽囊癌患者中占的比率最高，可達(dá)67％，這些患者必須行再次手術(shù)確保達(dá)到根治效果。T3期患者因?yàn)椴∽円呀?jīng)外侵，相當(dāng)一部分患者合并種植轉(zhuǎn)移，因此有專家建議行二次手術(shù)的時(shí)候應(yīng)先行腹腔鏡檢查明確分期，如不存在種植轉(zhuǎn)移，再轉(zhuǎn)開腹行二次手術(shù)，以避免盲目開腹。 二次手術(shù)的最主要目的是取得陰性切緣和清掃肝門部淋巴結(jié)。切緣包括受累的肝臟切緣和膽管切緣。在切除受累肝臟時(shí)，并不要求像肝癌手術(shù)那樣行解剖性肝切除，只要達(dá)到切緣陰性即可。多數(shù)情況下，2cm的切緣就可滿足要求。膽囊管切緣需行術(shù)中冰凍病理檢查。和以往的一些觀點(diǎn)不同，臨床研究證實(shí)只要切緣達(dá)到陰性就沒有必要常規(guī)切除膽總管，后者只會(huì)增加手術(shù)并發(fā)癥和死亡率，對生存率無明顯提高作用。膽囊癌的根治性手術(shù)涉及到肝門部位的復(fù)雜解剖和肝臟部分切除術(shù)；并且大宗回顧性分析研究證實(shí)，術(shù)中冰凍證實(shí)為膽囊癌后立即行根治性手術(shù)和二次手術(shù)相比，對預(yù)后沒有影響。因此建議病理診斷后轉(zhuǎn)?？漆t(yī)院或肝膽外科中心行二次根治性手術(shù)。2021年03月20日1432
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謝峰副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 膽囊癌發(fā)病情況： 一般女性多于男性，多發(fā)生于老年人，大于50歲者占80％以上。 膽囊癌病因： 和其他腫瘤一樣，具體因素還未完全清楚，但是也有證據(jù)表明與一些因素有明確關(guān)系。比如：膽囊結(jié)石的長期刺激，膽囊息肉或者腺瘤的癌變，長期的慢性炎癥等。 膽囊癌的診斷： 膽囊癌早期癥狀不典型，一般表現(xiàn)為右上腹部飽脹不適，右上腹部疼痛，厭食，消瘦，等等，需要通過彩超或者增強(qiáng)CT明確診斷。有些腫瘤標(biāo)記物如CA199等對診斷可能有部分提示作用。 出現(xiàn)癥狀后就診時(shí)多屬于晚期，通過體檢或者對其他疾病定期的復(fù)查可發(fā)現(xiàn)一些早期的病變，有一些患者是在膽囊切除治療膽囊結(jié)石后的病理中發(fā)現(xiàn)的膽囊癌，這種膽囊癌稱之為意外膽囊癌，這種情況一般預(yù)后較好。 膽囊癌的治療： 根治性膽囊癌切除術(shù)是唯一可能治愈的手段。 術(shù)后可輔助放化療，免疫治療等，但效果不是特別理想。所以手術(shù)的規(guī)范操作就顯得特別重要。 膽囊癌切除術(shù)后沒有什么特別需要注意的，只是按照正常健康的生活方式進(jìn)行即可，但要重視定期復(fù)查，惡性腫瘤都有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性，術(shù)后每3個(gè)月或者半年要定期復(fù)查，彩超，腫瘤標(biāo)記物，肝功能等。2021年03月20日1208
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謝峰副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 早期的膽囊癌，就是膽囊息肉惡變或者非常早期的膽囊癌，在腹腔鏡下做膽囊切除就可以了。到了中后期的時(shí)候，膽囊侵犯了膽管或者侵犯了肝臟的時(shí)候，要做部分的肝切除，部分的膽管切除。甚至到后期的時(shí)候可以做肝胰十二指腸聯(lián)合切除，這些都是可以做手術(shù)的。但是在肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移、全身多發(fā)轉(zhuǎn)移、腹腔里面的多發(fā)轉(zhuǎn)移、腹膜上的多發(fā)轉(zhuǎn)移，病人表現(xiàn)為大量的腹水、黃疸，肝臟多發(fā)結(jié)節(jié)，甚至肺上或者其他地方出現(xiàn)了多發(fā)結(jié)節(jié)，這就到了膽囊癌的四期，就是屬于擴(kuò)散。這種情況下，膽囊癌就沒有手術(shù)的機(jī)會(huì)了。2021年03月20日850
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謝峰副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 膽囊癌屬于腹部器官癌癥中最為嚴(yán)重的癌癥之一，致死率非常高。由于膽囊在消化系統(tǒng)中的特殊地位與作用，一旦膽囊病變、瘤變，膽汁無法及時(shí)排入十二指腸，輔助消化，對消化系統(tǒng)而言影響巨大，這也會(huì)影響到膽囊癌的預(yù)后效果。同時(shí)，膽囊癌的預(yù)后還取決于患者自身的身體素質(zhì)，若患者自身恢復(fù)力、免疫力強(qiáng)，體質(zhì)較好，則預(yù)后也會(huì)相對較好。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，膽囊癌總的5年生存率非常的低，只有大約2％～5％，甚至有80％以上的病人可死于1年之內(nèi)。這主要與膽囊癌惡性程度高，轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散較早，早期確診率和手術(shù)切除率很低有關(guān)。膽囊癌能活多久，這也是一個(gè)患者經(jīng)常提問的問題，這個(gè)問題是和腫瘤治療的效果和膽囊癌的分期密切相關(guān)。 但如果膽囊癌只侵犯到粘膜和粘膜下層，則作膽囊切除術(shù)的預(yù)后較好，有醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)組織報(bào)導(dǎo)此組病人的5年生存率可達(dá)40％～64％。故預(yù)后好壞關(guān)鍵在于早期診斷，及時(shí)治療。但如果轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散晚期那么則死亡率急劇上升。 對于膽囊癌患者而言，膽囊癌的預(yù)后，主要取決于及時(shí)就診以及選擇正確、恰當(dāng)?shù)闹委煼椒?。一，膽囊癌的根治手術(shù)：能獲根治性切除的膽囊癌只占23％左右?？傮w上膽囊癌患者中位生存期為3個(gè)月。二，晚期膽囊癌的姑息性手術(shù)：這是對于無法根治的晚期膽囊癌患者使用的，該手術(shù)只是為減輕痛苦，提高生活質(zhì)量。三，放療：僅做為一種輔助手段應(yīng)用于手術(shù)后或已無法切除膽囊的患者，根據(jù)Todoroki報(bào)告，膽囊癌病灶切除加放療的3年存活率為10.1％，而未加放療者為0。四，化療：膽囊癌對各種化療藥物均不敏感，很難觀察其療效，多用于術(shù)后輔助治療。常用的藥物有ADM、5-FU、MMC等。 無論膽囊癌患者選擇這四種治療方式中的哪一種，都要做好充分的心理準(zhǔn)備，每一種治療方式都是要病人承受巨大痛苦的。想要達(dá)到良好的預(yù)后，首先要有堅(jiān)定治療的決心，要有想無論如何都要活下去的決心；其次要配合醫(yī)生的治療方案，正常、合理，定期、規(guī)律地用藥；最后，自身要加強(qiáng)鍛煉，內(nèi)外兼修、雙管齊下，預(yù)后才會(huì)更好。2021年03月07日2735
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高志強(qiáng)主任醫(yī)師 鄭大一附院 肝膽胰外科 膽囊癌診斷和治療指南（2019版） 中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)膽道外科學(xué)組 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)膽道外科專業(yè)委員會(huì) 膽囊癌指發(fā)生于膽囊（包括膽囊底部、體部、頸部及膽囊管）的惡性腫瘤。我國膽囊癌發(fā)病率占同期膽道疾病的0.4%~3.8%，居消化道腫瘤第6位，膽囊癌患者5年總體生存率僅為5%[1,2]。膽囊癌具有明確的發(fā)病危險(xiǎn)因素，亟需貫徹以預(yù)防為主的策略，進(jìn)行膽囊癌預(yù)防知識的科學(xué)普及；為提高膽囊癌的早期診斷率，亟需加強(qiáng)對膽囊癌危險(xiǎn)因素的早期干預(yù)及對高危人群的密切隨訪；為提高膽囊癌的整體治療效果，亟需貫徹以規(guī)范化根治性切除為主，結(jié)合化療、放療、靶向治療、免疫治療等綜合治療的理念。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)膽道外科學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)膽道外科專業(yè)委員會(huì)組織專家，在《膽囊癌診斷和治療指南（2015版）[3]》的基礎(chǔ)上進(jìn)行了深入討論，制訂了本指南。 一、膽囊癌發(fā)病危險(xiǎn)因素及可能相關(guān)因素 目前人們對膽囊癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全了解，多認(rèn)為與環(huán)境、遺傳因素相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果、臨床大樣本研究結(jié)果及專家經(jīng)驗(yàn)顯示，膽囊癌的發(fā)生與以下危險(xiǎn)因素相關(guān)。 （一）危險(xiǎn)因素 1．膽囊結(jié)石：約85%的膽囊癌患者合并膽囊結(jié)石[1]。膽囊結(jié)石患者患膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)是無膽囊結(jié)石人群的13.7倍。膽囊結(jié)石直徑和數(shù)目與膽囊癌的發(fā)生呈正相關(guān)[2,4]；膽固醇和混合膽固醇類膽囊結(jié)石危險(xiǎn)度更高[4]。 2．膽囊息肉樣病變：具有惡變傾向的膽囊息肉有以下特征：（1）直徑≥10 mm；（2）合并膽囊結(jié)石、膽囊炎；（3）單發(fā)息肉或無蒂息肉，息肉生長速度快（生長速度>3 mm/6個(gè)月）；（4）腺瘤樣息肉[5]。 3．膽囊慢性炎癥：膽囊慢性炎癥伴有黏膜腺體內(nèi)的不均勻鈣化或點(diǎn)狀鈣化被認(rèn)為是癌前病變。膽囊壁鈣化可形成瓷性膽囊，約25%的瓷性膽囊與膽囊癌發(fā)生高度相關(guān)[6]。 4．"保膽取石"術(shù)后膽囊："保膽取石"術(shù)后，導(dǎo)致結(jié)石形成的危險(xiǎn)因素和膽囊炎癥未消除。 （二）可能的危險(xiǎn)因素 1．先天性胰膽管匯合異常：胰膽管匯合異常是一種先天性畸形，胰液逆流入膽囊，長期慢性炎癥刺激引起黏膜反復(fù)再生和修復(fù)，最終導(dǎo)致膽囊惡變。約10%的膽囊癌患者合并胰膽管匯合變異[7]。 2．膽囊腺肌癥[8]：約6%的膽囊腺肌癥患者合并膽囊癌。膽囊腺肌癥合并膽囊結(jié)石時(shí)，或當(dāng)術(shù)前影像學(xué)檢查不能確定膽囊腺肌癥是否癌變時(shí)，特別是膽囊壁厚度>10 mm時(shí)，建議盡早手術(shù)。 3．膽道感染：膽道系統(tǒng)慢性感染會(huì)增加膽囊癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。常見致病菌有沙門菌和幽門螺桿菌，發(fā)病機(jī)制可能與細(xì)菌導(dǎo)致的持續(xù)炎癥誘導(dǎo)膽汁酸和代謝物降解有關(guān)[9]。 4．肥胖與糖尿病：肥胖癥引起的代謝綜合征可增加膽囊癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病是形成膽囊結(jié)石的危險(xiǎn)因素，糖尿病與結(jié)石協(xié)同作用會(huì)促進(jìn)膽囊癌的發(fā)生[10]。 5．年齡和性別：膽囊癌發(fā)病率隨年齡增長呈上升趨勢。女性膽囊癌發(fā)病率是男性的2~6倍。月經(jīng)初潮早、更年期晚、多胎懷孕和生育的女性，膽囊癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，可能與雌激素促進(jìn)膽汁淤積、結(jié)石形成有關(guān)[11]。 6．原發(fā)性硬化性膽管炎：原發(fā)性硬化性膽管炎合并膽囊結(jié)石、膽囊炎、膽囊息肉的患者，膽囊癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。 7．遺傳學(xué)和基因突變：有膽囊癌家族史者，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加；有膽囊結(jié)石家族史者，膽囊癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)亦增加[13]。 8．吸煙：吸煙是膽囊癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與劑量、吸煙時(shí)間呈線性正相關(guān)[14]。 9．化學(xué)暴露：膽囊癌患者外周血中黃曲霉毒素、重金屬（鎳、鎘、鉻等）水平高于健康人群，可能與細(xì)菌釋放β-葡糖醛酸酶或化學(xué)性游離毒素直接接觸膽囊黏膜，誘導(dǎo)癌變發(fā)生有關(guān)[15]。 對伴有膽囊癌危險(xiǎn)因素的膽囊良性疾病患者，應(yīng)擇期行膽囊切除術(shù)，"保膽取石"是不規(guī)范的治療方法。若不手術(shù)者，應(yīng)每3個(gè)月到大型醫(yī)院肝膽胰外科或普通外科就診，行超聲和腫瘤標(biāo)志物等檢查，進(jìn)行密切隨訪。 二、膽囊癌TNM分期、病理學(xué)類型及臨床分型 （一）膽囊癌TNM分期 AJCC和UICC聯(lián)合發(fā)布的TNM分期系統(tǒng)（表1）提供了膽囊癌臨床病理學(xué)診斷的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對膽囊癌的局部浸潤深度、鄰近器官侵犯程度、門靜脈和肝動(dòng)脈受累情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等臨床病理學(xué)因素給予了全面評估，有助于評估膽囊癌的可切除性、選擇治療方法及判斷預(yù)后[16]。 第8版AJCC癌癥分期系統(tǒng)主要更新內(nèi)容包括：（1）對T2期膽囊癌進(jìn)行細(xì)分，將腹腔側(cè)腫瘤分期定義為T2a期，肝臟側(cè)為T2b期。（2）按轉(zhuǎn)移陽性淋巴結(jié)數(shù)目劃分N分期，1~3枚淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移定義為N1期，≥4枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移定義為N2期；為了準(zhǔn)確判斷N分期，建議最少檢出淋巴結(jié)數(shù)目為6枚。 （二）膽囊癌大體和組織病理學(xué)分型 1．大體類型：可分為三種[17,18,19]。（1）浸潤型：最多見，占75%~80%，可分為局部浸潤型和彌漫浸潤型。局部浸潤型：亦稱內(nèi)生型，表現(xiàn)為膽囊壁局限性增厚和僵硬；彌漫浸潤型：表現(xiàn)為膽囊壁彌漫性增厚和僵硬，呈浸潤性灰白色腫塊，生長迅速，易侵犯周圍組織及器官，如肝臟、膽管及結(jié)腸肝曲等。（2）腔內(nèi)生長型：亦稱外生型，約占15%；腫瘤可呈息肉狀、菜花樣或結(jié)節(jié)狀突入膽囊腔內(nèi)，外周浸潤少。（3）混合型：表現(xiàn)為膽囊壁增厚、僵硬及萎縮，可侵犯周圍組織及器官，同時(shí)向膽囊腔內(nèi)生長形成腫塊。 2．膽囊癌組織病理學(xué)分型：根據(jù)WHO 2010年版膽囊癌病理學(xué)類型（表2），最常見的病理學(xué)類型為腺癌。其他還包括腺鱗癌、鱗狀細(xì)胞癌、未分化癌、神經(jīng)內(nèi)分泌來源腫瘤及間葉組織來源腫瘤等。部分腫瘤雖屬良性病變，但其生物學(xué)行為介于良性和惡性之間，術(shù)后需密切隨訪[20]。 （三）膽囊癌的臨床分型 膽囊癌起源于膽囊底部、體部、頸部的比例分別為60%、30%、10%。不同腫瘤部位的進(jìn)展期膽囊癌，其腫瘤侵犯的器官及組織結(jié)構(gòu)存在差異，預(yù)后也存在差異，手術(shù)方式和范圍應(yīng)根據(jù)腫瘤部位進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整[21]。一項(xiàng)國際多中心的研究結(jié)果表明，T2期肝臟側(cè)的腫瘤（T2h）較腹腔側(cè)的腫瘤（T2p）更易發(fā)生血管侵犯（51%比19%）、神經(jīng)浸潤（33%比8%）及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（40%比17%），3年和5年累積生存率分別為52.1%、73.7%和42.6%、64.7%[22]。 中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)膽道外科學(xué)組提出的膽囊癌的臨床分型中，建議T2期及以上膽囊癌根據(jù)腫瘤起源部位及侵犯方向分為4型（圖1）。（1）Ⅰ型：腹腔型；T2期腫瘤位于腹腔游離側(cè)，未浸透漿膜，T3期及以上腫瘤穿透漿膜，可侵犯鄰近器官或結(jié)構(gòu)；（2）Ⅱ型：肝臟型；T2期腫瘤位于肝臟側(cè)，T3期穿透漿膜，侵犯肝臟，未侵犯鄰近器官或結(jié)構(gòu)；（3）Ⅲ型：肝門型；T2期包括頸部及膽囊管癌，T3期及以上腫瘤穿透漿膜，可侵犯膽管和（或）肝門血管結(jié)構(gòu)；（4）Ⅳ型：混合型；T2期腫瘤為彌漫性浸潤，未浸透漿膜，T3期及以上腫瘤穿透漿膜，既可侵犯肝臟，同時(shí)可侵犯一個(gè)或以上鄰近器官或結(jié)構(gòu)[23]。 全國多中心回顧性研究結(jié)果顯示，膽囊癌的不同臨床分型與T分期、N分期、血管侵犯及神經(jīng)浸潤等腫瘤生物學(xué)行為相關(guān)；不同臨床分型患者根治性切除術(shù)后中位生存時(shí)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在1 059例根治性切除患者中，腹腔型患者的中位生存時(shí)間為48個(gè)月，肝臟型為21個(gè)月，肝門型為16個(gè)月，混合型為11個(gè)月[23]。 三、診斷依據(jù) （一）臨床表現(xiàn) 膽囊癌無特異性臨床癥狀，常被膽囊炎、膽囊結(jié)石及其并發(fā)癥所掩蓋，如腹部不適、食欲下降或體重減輕。一旦出現(xiàn)明顯臨床癥狀，多屬中晚期，可表現(xiàn)為黃疸、發(fā)熱及腹痛等。體檢可發(fā)現(xiàn)黃疸及右上腹包塊等。 （二）腫瘤標(biāo)志物檢查 血清CA19-9和（或）癌胚抗原升高是最常用的診斷膽囊癌的腫瘤標(biāo)志物，其他還有CA125、CA724、CA153等。合并梗阻性黃疸時(shí)，CA19-9的診斷特異性低。 （三）影像學(xué)檢查 1．超聲檢查：超聲檢查是膽囊疾病初步篩查及動(dòng)態(tài)隨訪觀察的首選檢查方法。 2．內(nèi)鏡超聲：內(nèi)鏡超聲檢查可精確顯示膽囊腔內(nèi)腫塊、浸潤囊壁結(jié)構(gòu)及深度，以及肝臟、膽道受侵犯的情況。內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)胞學(xué)穿刺病理活檢可鑒別病變性質(zhì)[24]。 3．多層螺旋CT檢查：診斷準(zhǔn)確率為83.0%~93.3%，可顯示膽囊壁被侵犯程度、毗鄰器官是否受累及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[25]。 4．MRI檢查：準(zhǔn)確率為84.9%~90.4%。磁共振胰膽管成像可清晰顯示胰膽管解剖關(guān)系，顯示膽管梗阻的靈敏度為91%~100%，準(zhǔn)確度>90%。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI聯(lián)合血管成像可明確腫瘤大小、肝臟侵犯程度、血管侵犯、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等[26]。 5．正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）檢查：PET檢查對膽囊癌靈敏度高，可發(fā)現(xiàn)膽囊癌早期病變，檢出最大徑≤1.0 cm的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移病灶[27]。當(dāng)CT或MRI檢查有可疑發(fā)現(xiàn)時(shí)，建議行PET-CT檢查[28]。 （四）鑒別診斷 需與黃色肉芽腫性膽囊炎、肝癌侵犯膽囊、肝門膽管癌與萎縮性膽囊炎等疾病相鑒別。 四、膽囊癌術(shù)前與術(shù)中評估 膽囊癌病情評估內(nèi)容包括T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況；術(shù)中再次評估分期及可切除性，旨在為選擇合適的治療策略提供依據(jù)。 （一）術(shù)前評估 1．T分期評估：T1期膽囊癌通過術(shù)前影像學(xué)分期較困難，其分期主要依靠術(shù)中快速冰凍切片及術(shù)后病理學(xué)檢查；T2、T3和T4期膽囊癌可通過多層螺旋CT和MRI等術(shù)前影像學(xué)檢查進(jìn)行臨床分期[29,30]。三維可視化技術(shù)有助于準(zhǔn)確地評估膽囊癌的可切除性、制定合理的手術(shù)規(guī)劃[31]。 2．淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估：超聲檢查，尤其是CT、MRI檢查，可較好地顯示肝門區(qū)、胰頭周圍、腹膜后、腸系膜根部的淋巴結(jié)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影像學(xué)特征：淋巴結(jié)最小徑≥5 mm、強(qiáng)化、融合分葉或毛刺狀、淋巴結(jié)內(nèi)部壞死等[29,30]。 3．遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移評估：進(jìn)展期膽囊癌易出現(xiàn)腹腔種植和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)前可結(jié)合增強(qiáng)CT、MRI或PET-CT等檢查進(jìn)行評估。 （二）術(shù)中再次分期評估 可根據(jù)術(shù)中超聲、診斷性腹腔鏡探查、剖腹探查結(jié)合可疑轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)快速冰凍切片、淋巴結(jié)活檢等進(jìn)行評估。術(shù)中應(yīng)常規(guī)行腹主動(dòng)脈旁（16組）淋巴結(jié)的病理學(xué)檢查，16組淋巴結(jié)陽性可作為放棄根治術(shù)的依據(jù)。對于術(shù)前評估為T3期及以上分期的膽囊癌，因有較高概率存在腹膜和肝臟遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，建議先行腹腔鏡探查，以避免不必要的開腹手術(shù)。 （三）膽囊癌可切除性評估 應(yīng)根據(jù)患者一般狀況、肝臟和其他重要器官功能及腫瘤分期等情況進(jìn)行綜合評估。需要聯(lián)合大范圍肝切除者，術(shù)前應(yīng)量化評估肝臟儲備功能和肝體積，進(jìn)而確定患者必需功能性肝體積和安全肝切除量。合并黃疸患者，手術(shù)預(yù)留肝臟體積需>肝體積的40%。 膽囊癌根治性切除的條件包括：（1）R0切除為目標(biāo)的膽囊及鄰近器官癌灶切除和區(qū)域性淋巴結(jié)清掃；（2）剩余肝臟功能可代償，可保存或重建其脈管結(jié)構(gòu)；（3）患者可耐受手術(shù)創(chuàng)傷。 五、膽囊癌外科治療 根治性切除手術(shù)是唯一可能治愈膽囊癌的方法。膽囊癌的外科治療建議在具有經(jīng)驗(yàn)豐富的肝膽胰外科醫(yī)師和病理科醫(yī)師的醫(yī)療中心完成。 （一）肝臟切除范圍 Tis或T1a期：可行單純膽囊切除術(shù)[32]。無證據(jù)表明聯(lián)合肝切除可改善預(yù)后。 T1b和T2a期：聯(lián)合肝臟切除是否獲益尚不明確[33,34]。鑒于肝臟楔形切除未明顯增加手術(shù)難度及并發(fā)癥，在獲得確切循證醫(yī)學(xué)證據(jù)之前推薦聯(lián)合距膽囊床2 cm以上的肝組織楔形切除。 T2b期：T2b期膽囊癌合并血管、神經(jīng)侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例高，聯(lián)合肝切除可延長總體生存時(shí)間[34,35]。肝切除的手術(shù)切除范圍可為肝楔形切除或肝臟4b+5段切除，二者優(yōu)劣尚不能確定。 T3期：對于肝床受累2021年01月28日4404
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