“醫(yī)生，患有多發(fā)性硬化/視神經(jīng)脊髓炎能打疫苗嗎？社區(qū)總是催促我接種新冠疫苗，還說不接種影響出行呢！如果不能接種，邱醫(yī)生您給出個證明吧！”疫情早期，因為循證醫(yī)學證據(jù)不充分，我們給出的建議是盡量避免接種疫苗(但無力出具證明)。回過頭來看，這個建議也應該與時俱進了。新冠爆發(fā)至今已兩年余，神經(jīng)免疫疾病與疫苗接種之間的相關(guān)性研究也越來越深入，該共識基于此背景發(fā)布，由此可知，疾病不同時期、不同的治療藥物都會影響疫苗接種后適應性免疫反應、中和抗體的產(chǎn)生，進而對接種人群、時機做出具體指導。誠然，共識也并非金科玉律，只能代表當前認知，但仍能對多發(fā)性硬化/視神經(jīng)脊髓炎譜病患者的疫苗接種提供指導性意見。下載并認真閱讀后，與大家分享。

昨天早晨查房，一位來自東北的一位老師，也是一個MS患者，在住院經(jīng)過3天的評估和用藥后讓她下午出院。以下是我們的對話：她說：就這么出院了？我：是啊，你可以出院了。她：就這么簡單？我：你還想要多復雜？她：我得病時我們當?shù)蒯t(yī)生說這個病無藥可治。好歹腫瘤還有藥能治，我這個病咋就沒有藥能治療呢？我當時以為人生就沒希望了呢！后來在網(wǎng)上找到你，從東北到上海來看病，經(jīng)過治療，人好起來了，現(xiàn)在感覺自己就是個正常人，沒啥不舒服的了。和當?shù)蒯t(yī)生說的以及網(wǎng)上查的不一樣啊，有點不相信?。∥遥耗愕牟≡谠\斷明確后，選擇合適的治療方案非常重要。盡管發(fā)病當時有點重，可經(jīng)過急性期的治療癥狀基本緩解。緩解期給你選擇了合適的預防復發(fā)方案，用藥簡單，用藥間期除了可能使用對癥的藥物外，不需要使用特殊藥物，我們自身免疫病的很多病人都可以達到這樣的一個狀態(tài)啊。她：那我是不是就算“治愈”了呢？我：“治愈”還不能說，免疫系統(tǒng)要陪伴我們終身，所以免疫性疾病是個終身的疾病，但只要早期診斷明確，治療方案選擇得當，自身免疫病的病人疾病可以得到很好的控制，生活質(zhì)量明顯提高，大部分病人可以像正常人一樣生活，上學、結(jié)婚、生育，該干嘛干嘛！看著她還難以置信的樣子，我逗她：難道不想出院？她：想！想！那我就買下午回（）東北的機票！我：好！我給你交個任務吧，你把自己的診療經(jīng)歷和心得寫下來，分享給病友們，這樣可以鼓勵到更多的患者，增強他們對待疾病的信心。她：我盡量我：不是盡量，是一定！她：好的，趙醫(yī)生，我們保持聯(lián)系！

每年5月的最后一個星期三，是“世界多發(fā)性硬化日”，以喚起全世界對該疾病的關(guān)注。今年的主題是“連接，我們一起連接”，旨在加強多發(fā)性硬化患者之間、患者與社會之間的連接，幫助他們獲得更多的理解和關(guān)愛。不知道大家有沒有看過《她比煙花寂寞》這部影片，講的是20世紀天才大提琴家杰奎琳·杜普蕾的故事。她的音樂生涯如煙花般絢爛，她的一生卻比煙花寂寞。28歲的她被診斷為多發(fā)性硬化，與病魔頑強搏斗的十多年后，永別舞臺，卒于盛年?！端葻熁拍穭≌彰磕?月的最后一個星期三，是“世界多發(fā)性硬化日”，以喚起全世界對該疾病的關(guān)注。該疾病日由國際多發(fā)性硬化聯(lián)盟(MSIF)于2009年設立，今年的主題是“連接，我們一起連接”，旨在加強多發(fā)性硬化患者之間、患者與社會之間的連接，幫助他們獲得更多的理解和關(guān)愛。多發(fā)性硬化（MS）是一種常見的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘為特征的免疫介導性疾病，因其病灶在病理表現(xiàn)上為多發(fā)的“硬化斑塊”故而得名。中國每年發(fā)病率為0.235/10萬人，女性多見，女:男約1.4~2.3:1，好發(fā)于青壯年。隨著疾病的進展，癥狀反復發(fā)作會影響患者的運動、感覺、視覺、認知等功能，導致殘疾的發(fā)生。1868年，讓·馬丁·夏科特（JeanMartinCharcot）首次提出了多發(fā)性硬化的概念，自此已有150年的歷史。髓鞘是包裹在神經(jīng)纖維外的細胞膜，通俗一點講有點類似于包裹在電線外的絕緣膠（電線漆皮），它可以保護神經(jīng)纖維并保證神經(jīng)沖動的傳導。當髓鞘受到破壞時，即發(fā)生脫髓鞘改變，髓鞘神經(jīng)纖維就不能有效傳導沖動，出現(xiàn)一系列癥狀。正常的神經(jīng)類似于一條外面包裹絕緣體（髓鞘）的電線，異常的神經(jīng)類似于包裹電線的絕緣體（髓鞘）受損MS的病因尚不明確，可能與種族、環(huán)境、病毒感染、遺傳等多種因素有關(guān)。MS發(fā)病率存在種族差異，歐洲及北美的高加索人種發(fā)病率較高，高緯度地區(qū)的居民患病率也要高于低緯度地區(qū)。感染性疾病是其發(fā)病的可能誘因，其中EB病毒感染相關(guān)性最高。MS的發(fā)病可能還與遺傳有關(guān)。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100多個可能與MS有關(guān)的基因，但并不是每個有這些基因的人都會患病。得了多發(fā)性硬化會有什么不適？MS可急性或隱匿起病，癥狀輕重不一，臨床表現(xiàn)無特異性，主要與受累部位有關(guān)。感覺障礙是最常見的表現(xiàn)之一，見于半數(shù)以上患者，可有感覺異常，如麻刺感、蟻走感、針刺感、燒灼感。50％的患者首發(fā)癥狀為一個或多個肢體無力，不對稱癱瘓較常見。30％-40％患者有共濟運動障礙、步態(tài)失衡、斷續(xù)性或爆發(fā)式言語。約50%的MS患者稱有排便障礙，多達75%的患者存在膀胱功能障礙，其中便秘（＞30%）較大便失禁（＜15%）更為常見。此外，部分患者可出現(xiàn)記憶力減退、注意力缺陷以及一些精神癥狀?；颊呖赡芤虿≈職垼瑖乐卣邥オ毩⑿凶吣芰?，甚至危及生命。MS為終身性疾病，但并非不治之癥，一旦發(fā)現(xiàn)有MS的早期癥狀，應及時到神經(jīng)內(nèi)科就診，做到早期診斷、早期治療，降低致殘率，獲得良好預后。MS的治療主要包括急性發(fā)作期治療、緩解期預防復發(fā)和對癥治療以及康復治療。急性期以減輕惡化期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥為主要目標，緩解期治療以控制疾病進展為主要目標。對伴有肢體、語言、吞咽等功能障礙的患者，應早期進行功能康復鍛煉。多發(fā)性硬化的治療不容忽視，通過規(guī)范的治療達到減少復發(fā)、控制疾病進展的目的上海仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科為首批國家綜合卒中中心、國家綜合癲癇中心、國家神經(jīng)免疫與感染疾病研究分中心、國家周圍神經(jīng)病規(guī)范診治中心及上海市腦卒中救治中心。神經(jīng)免疫性疾病是仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的優(yōu)勢與特色，科室近年來開展了多項治療多發(fā)性硬化等神經(jīng)免疫性疾病的新技術(shù)和方法，為眾多神經(jīng)免疫性疾病的患者帶來福音。

創(chuàng)?邱偉佘泓達?中華神經(jīng)科雜志?文章來源：中華神經(jīng)科雜志,2021,54(9):871-875作者：邱偉佘泓達摘要多發(fā)性硬化（MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種慢性炎性疾病，以脫髓鞘和軸突變性為特征。文中主要從MS的臨床診斷、分型及用藥的現(xiàn)狀和進展做一述評。當前我國對MS認識不足，確診率低，誤診率高，治療不規(guī)范。為更好地認識和應對MS，文中提出要重視MS的分型分治。多發(fā)性硬化（multiplesclerosis，MS）是累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS）的一種自身免疫性脫髓鞘疾病，以多發(fā)性炎性脫髓鞘、軸索變性和膠質(zhì)瘢痕形成為主要病理學特點［1］，通常影響20~40歲人群，是年輕人致殘的主要原因［2］。與北美、西歐等地區(qū)的國家相比，我國屬于低發(fā)病率地區(qū)，MS的患病率約為3/100000［3］。但當前我國仍存在對MS認識不足、確診率低、誤診率高、治療不規(guī)范等問題。因此，為更好地認識和應對MS，本文提出要重視MS的分型分治。一、重視MS的分型（一）臨床分型臨床上，MS主要分為4型：復發(fā)緩解型MS（relapsingremittingmultiplesclerosis，RRMS）、繼發(fā)進展型MS（secondaryprogressivemultiplesclerosis，SPMS）、原發(fā)進展型MS（primaryprogressivemultiplesclerosis，PPMS）以及其他類型［4］，其中80%~85%的MS患者屬于RRMS。約50%的RRMS患者在患病0~15年后疾病不再有復發(fā)緩解，呈緩慢進行性加重過程，即進展為SPMS。與SPMS同屬繼發(fā)性MS（progressivemultiplesclerosis，PMS），PPMS在MS患者中約占10%，病程大于1年，疾病呈緩慢進行性加重，無緩解復發(fā)過程。（二）病理改變局灶性斑塊（focalplaques）是各型MS的共同病理特征，病理上為毛細血管后小靜脈周圍的脫髓鞘區(qū)域。根據(jù)MS病灶的活動程度，可分為活動性和非活動性斑塊。在MS的早期階段，如臨床孤立綜合征（clinicallyisolatedsyndrome，CIS）和RRMS，斑塊是活動性脫髓鞘性的，有大量淋巴細胞浸潤，同時伴有活化的小膠質(zhì)細胞、巨噬細胞和星形細胞。而PPMS和SPMS主要以非活動性病變?yōu)樘卣鳎邏K的邊界清楚，細胞少，軸突密度降低，僅在斑塊外周白質(zhì)有活化的小膠質(zhì)細胞，淋巴細胞的密度也低于活動性斑塊。根據(jù)累及的部位，可將斑塊分為白質(zhì)斑塊和灰質(zhì)斑塊。白質(zhì)中典型的斑塊包括慢性活動性斑塊（chronicactiveplaques，CAP）和慢性擴張性病灶（slowexpandinglesions，SEL）。CAP的特征是病灶邊緣巨噬細胞浸潤及病灶中心的少量巨噬細胞，常見于病史較長的MS患者或者SPMS患者。而SEL主要出現(xiàn)在SPMS患者中，其特征是伴有脫髓鞘的無炎性活動的斑塊中心，邊緣有活化的小膠質(zhì)細胞和少量含有髓鞘碎片的巨噬細胞，軸索則相對保留。此外還有一種類型為看似正常白質(zhì)（normalappearingwhitematter），其特征是磁共振成像（magneticresonanceimage，MRI）上彌散的炎癥和神經(jīng)軸索損害信號，在RRMS、SPMS和PPMS中均可見。灰質(zhì)斑塊在PPMS和SPMS中普遍存在，甚至在MS疾病早期就可能出現(xiàn)，可累及皮質(zhì)、腦神經(jīng)核團和脊髓灰質(zhì)。在皮質(zhì)的斑塊中可見不同程度的軸索橫斷，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的凋亡和丟失［5］。（三）重視MS疾病進展的評估MS是連續(xù)的疾病譜，需要用動態(tài)的眼光看待，除了需要認識各臨床分型的特點和背后可能存在病理類型，還應重視MS病情演變的規(guī)律。1.重視CIS向MS轉(zhuǎn)變的評估：CIS是MS的早期階段，根據(jù)最新共識［4］，寡克隆區(qū)帶陽性同時伴有符合MS時空分布MRI表現(xiàn)的CIS可診斷為MS。MRI作為MS患者常規(guī)輔助檢查具有重要的參考意義，當CIS伴有與MS相似的MRI腦損傷時，該個體在幾年內(nèi)有60%~80%的概率會出現(xiàn)第2次神經(jīng)系統(tǒng)事件，并被診斷為MS。當CIS不伴有MRI病灶時，該個體在幾年內(nèi)診斷MS的概率約為20%［6］。DeLury等［7］比較了多種MRI標志物，最后發(fā)現(xiàn)脊髓和幕下的病灶、T2病灶容積和數(shù)目是CIS快速出現(xiàn)殘疾的預測因子。除了影像標志物，體液標志物也可能是CIS向MS轉(zhuǎn)變的重要預測工具。神經(jīng)絲輕鏈（neurofilamentlightchain，NfL）是MS神經(jīng)元與軸突損傷的分子標志物。許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NfL可以預測CIS向MS轉(zhuǎn)化、提示未來MS風險增高［8,?9］。另外，幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1（chitinase3-like1，CHI3L1）是糖水解酶家族18中的一員，可由炎性的CNS巨噬細胞和星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生［10］，據(jù)報道也可以提示CIS向MS轉(zhuǎn)變［11,?12,?13］。另一個標志物是膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP），它屬于Ⅲ型中間絲狀蛋白，是星形膠質(zhì)細胞活化的標志物［14］，可能是CIS患者活動性炎癥的生物標志物［15］。最后，C-X-C基序趨化因子13（C-X-Cmotifchemokine13，CXCL13）又稱為B細胞趨化因子1，可能參與MS的免疫過程，可以用于預測CIS向MS轉(zhuǎn)變［16］。需留意上述4種標志物并非MS獨有，在神經(jīng)變性疾病、炎性疾病等情況下也會升高。2.重視RRMS向SPMS轉(zhuǎn)變的評估：RRMS一旦演變?yōu)镾PMS，病情將難以逆轉(zhuǎn)，因此對于RRMS向SPMS轉(zhuǎn)化的早期識別和密切監(jiān)測非常重要。與CIS類似，影像學和體液生物標志物可以幫助我們識別RRMS的病情進展。目前有許多用于預測MS進展的新型MRI標志物，如MRI檢測的全腦萎縮（MRI-detectedwholebrainatrophy）、側(cè)腦室容量改變（ventricularvolumechange）、頸髓萎縮（cervicalspinalcordatrophy）、灰質(zhì)擴散改變（graymatterdiffusionchange）、病灶磁化傳遞率（lesionmagnetizationtransferratiochange）等［17］。其中萎縮性病變體積（atrophiedlesionvolume）是一項最新提出的MRI標志物，顯示被腦脊液取代的病灶，代表活動性炎癥和神經(jīng)變性的終末階段，是RRMS向SPMS轉(zhuǎn)變的潛在標志［18］。但是，以上影像學標志物仍需進行更多的臨床驗證方可真正投入應用。上文所提到的NfL、GFAP、CHI3L1在RRMS階段仍扮演著重要的角色，CXCL13可能也有一些提示作用。既往多項研究顯示，MS各亞型NfL水平（腦脊液或血清）均高于健康對照組，尤其在SPMS和PPMS中［19,?20,?21,?22］。我們知道，MS神經(jīng)退行性病變和脫髓鞘是兩個相對獨立的病理過程，MS神經(jīng)退行性病變在疾病早期即可出現(xiàn)，而血清NfL能夠在MS早期反映炎癥引起的神經(jīng)退行性變并且能夠預測遲發(fā)性腦容量損失［23］。血清GFAP也可以作為MS病程進展的參考，研究提示SPMS患者的血清GFAP水平更高，并且與擴展的殘疾狀態(tài)量表得分相關(guān)［24］。與GFAP同為膠質(zhì)細胞活化的指標，CHI3L1水平也與MS進展相關(guān)［25］。二、重視MS不同分型的相應治療MS的治療總體上分為急性期和緩解期治療。急性期治療，無論其分型情況，目前共識［4］主要推薦的一線治療是大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊，這在臨床上已基本普及。疾病修飾治療（diseasemodifyingtherapies，DMTs）是緩解期推薦的治療方法，也是目前MS治療方面關(guān)注的熱點。根據(jù)藥物作用機理DMTs大致可分為5個類型：以干擾素為代表的炎性介質(zhì)調(diào)節(jié)劑，以芬戈莫德、西尼莫德、那他珠單抗為代表的免疫細胞遷移抑制劑，以克拉屈濱、奧瑞珠單抗、利妥昔單抗為代表的細胞耗竭/誘導治療策略，以醋酸格拉默（glatirameracetate）為代表的免疫耐受療法和以特立氟胺和富馬酸二甲酯為代表的細胞內(nèi)反應調(diào)節(jié)劑。我國已先后批準了干擾素β、特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德上市。下面將根據(jù)最新研究和我國共識［4］對RRMS、PMS和CIS3個分型所對應的DMTs做介紹，其他更多DMTs討論請參考國內(nèi)共識［4］等資料。（一）RRMS緩解期的DMTs總的來說，RRMS的DMTs藥物選擇最豐富。國內(nèi)最先上市的2個藥物——干擾素β和特立氟胺在國內(nèi)共識［4］中有詳細介紹。國內(nèi)近期上市的2種DMTs為芬戈莫德和西尼莫德，它們同屬于鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphat，S1P）受體調(diào)節(jié)劑，可介導外周S1P受體下調(diào)，進而抑制淋巴細胞從淋巴結(jié)流出，最終阻止自身反應性淋巴細胞浸潤CNS［26,?27］。Ⅲ期TRANSFORMS研究［28］結(jié)果顯示，與干擾素β-1a相比，芬戈莫德0.50mg/d和1.25mg/d治療1年后年復發(fā)率分別相對下降了38%和52%。隨后1年［29］和4.5年［30］的TRANSFORMS延期研究也進一步證實了芬戈莫德的療效。西尼莫德是第2代S1P受體調(diào)節(jié)劑，是以芬戈莫德作為先導化合物優(yōu)化而成。在2期BOLD研究［31］中，2mg西尼莫德治療6個月后，年復發(fā)率比安慰劑組明顯下降，而且證實其對影像學的改善是呈劑量依賴的。而在BOLD延期24個月的研究［31］中，西尼莫德仍能持續(xù)延緩MS復發(fā)。阿侖單抗是第一個被用于治療及人源化的單克隆抗體（monoclonalantibodies，McAb），它能靶向作用于淋巴細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞，表達豐富的CD52分子，與CD52結(jié)合后阿侖單抗可通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用和補體依賴的細胞毒性作用使淋巴細胞快速減少，從而減輕炎性反應［32］。2項Ⅲ期臨床研究已證實阿侖單抗和干擾素β-1a相比，可明顯降低復發(fā)和殘疾進展的風險，目前該藥已收錄入國內(nèi)指南。那他珠單抗是一種人源化IgG4McAb，能靶向作用于T細胞膜表面的細胞黏附分子α4整合素，在內(nèi)皮細胞表面阻斷α4整合素與其伴侶分子血管細胞黏附分子-1的結(jié)合，從而防止T細胞黏附到內(nèi)皮細胞上，阻止白細胞穿過血腦屏障向CNS遷移，最終減輕CNS的炎性反應［32］。AFFIRM試驗［33］和SENTINEL試驗［34］結(jié)果表明，與安慰劑相比，那他珠單抗作為單一治療或與干擾素β-1a聯(lián)合治療，顯著降低了年復發(fā)率和殘疾進展比例，并緩解了MRI上病灶的進展。但是那他珠單抗治療與機會性感染和由JC病毒感染引起的進行性多灶性白質(zhì)腦?。╬rogressivemultifocalleukoencephalopathy）的風險增加有關(guān)，這可能影響了其在臨床上的運用。奧瑞珠單抗是一種靶向CD20的人源化McAb。CD20是一種表達于前B細胞、未成熟、過渡期、成熟以及記憶B細胞表面的跨膜蛋白，抗CD20單抗可選擇性地耗竭表達CD20的B細胞，并保留B細胞重建和體液免疫能力［35］。因此奧瑞珠單抗可通過消耗CD20+B細胞，從而抑制B細胞介導的MS病理免疫過程［36］。在3期OPERAⅠ和Ⅱ期臨床研究［37］中，奧瑞珠單抗與干擾素β-1a相比可顯著降低年復發(fā)率和殘疾進展比例。（二）PMS的DMTs全球獲批被用于SPMS治療的藥物包括特立氟胺、米托蒽醌、阿侖單抗和西尼莫德，前三者已被證實具有延緩SPMS殘疾進展的作用，并納入我國共識［4］。而西尼莫德的Ⅲ期延長研究發(fā)現(xiàn)［38］，西尼莫德與安慰劑相比可顯著降低3個月和6個月明確的殘疾進展（confirmeddisabilityprogression，CDP），并可顯著減少SPMS患者全腦和灰質(zhì)萎縮。奧瑞珠單抗是目前唯一獲批用于PPMS治療的藥物。奧瑞珠單抗Ⅲ期ORATORIO臨床研究［39］納入了732例PPMS的患者，發(fā)現(xiàn)奧瑞珠單抗組與安慰劑組相比出現(xiàn)12周和24周CDP的比例明顯降低。（三）CIS向MS轉(zhuǎn)化的合理干預CIS是否需要積極給予DMTs尚未達成廣泛共識，因為涉及療效、預后、不良反應和患者經(jīng)濟負擔等多方面因素的考量。作為經(jīng)典的DMTs，干擾素和醋酸格拉默在治療CIS上的研究較為充分，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局所推薦，而克拉屈濱和特立氟胺等新型藥物都顯示有一定療效。對于有可能發(fā)展為MS的高危CIS（MRI病灶高度提示MS但不滿足MS標準），國內(nèi)獲批的口服DMTs藥物中，只有特立氟胺和西尼莫德具有適應證。其他DMTs在CIS的應用，還需要未來更多高質(zhì)量研究支撐。三、小結(jié)MS是CNS脫髓鞘疾病中的經(jīng)典疾病之一，臨床上也是比較棘手的疾病。雖然MS分型及其相應區(qū)分治療用藥的理念有了一定進展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，還需要不斷地在實踐中總結(jié)經(jīng)驗。

1.控制碳水化合物減少糖（包括果糖）的攝入，不喝甜飲料。到節(jié)日才碰甜點、巧克力等。2.食物多樣，谷類為主可以增加膳食纖維與飽腹感。全谷富含膳食纖維，消化較慢，延緩饑餓，預防便秘，保持體重。常吃全谷可預防慢性病。隨著年齡增長而發(fā)胖的危險性較小，患心臟病、糖尿病、腸癌等疾病的風險也會下降。3.蔬菜這樣吃五顏六色值得推薦的蔬菜花椰菜、卷心菜等十字花科蔬菜，富含活化ms腸道免疫細胞的物質(zhì)。4.蛋白質(zhì)的要求選植物蛋白豐富的食物（豆腐、堅果等）；選擇肉類、家禽和瘦肉；一周吃5~6次以上，魚、肉類控制在2次左右；避免香腸、罐頭的肉類等加工肉類。5.低嘌呤、低脂肪控制海鮮、啤酒；減少動物性脂肪如：奶油、煉乳、豬油等攝入，用不粘鍋烹飪；選用蒸、煮、燉等方法，減少烹調(diào)用油；烹調(diào)油選用葵花籽油、亞麻籽油、橄欖油等。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘（包括多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系病、ADEM，等）、自身免疫性腦炎、感染性腦炎，是神經(jīng)免疫與感染亞?？漆t(yī)生最常面對的疾病。三者可能共存、先后發(fā)生，在某一階段又有可能以某一種為主。其早期臨床表現(xiàn)雖不特異，但也有各自相對獨特的特征，如：多發(fā)性硬化易出現(xiàn)大小便障礙、腦脊液寡克隆帶陽性；視神經(jīng)脊髓炎譜系病多血AQP4抗體陽性、易伴發(fā)系統(tǒng)性免疫疾病；自身免疫性腦炎多有血和/或腦脊液神經(jīng)元抗體陽性，易伴發(fā)腫瘤，等。了解、理清他們之間的關(guān)系，于患者有助于早期自我識別、減少就診彎路，得到高效診療。借2月22日世界腦炎日、2月28日世界罕見病日之際，將這3種臨床常見自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)、診斷思路、治療原則做一歸納，以科普，希望能有助于醫(yī)患之間更有效的溝通、診療。

一些非神經(jīng)科醫(yī)生或神經(jīng)科非免疫專業(yè)醫(yī)生說起多發(fā)性硬化時，稱其為不死的癌癥，聞聽此言讓筆者心驚。將一種可治可防的病與癌癥相提并論，體現(xiàn)出很多醫(yī)務人員對此病認識不足，醫(yī)務人員尚且如此，可想而知普通人的認識只會更加局限，也更加容易被誤導！筆者將“多發(fā)性硬化＋不死的癌癥”作為關(guān)鍵詞在某度引擎進行搜索，相關(guān)詞條竟然高達90100個！而這又將會給患者造成多大的心理負擔呢？！大眾對多發(fā)性硬化認識的本就不足，如若再將之與癌癥相提并論，不讓患者多想都不可能！筆者就以下幾個最容易存在誤解的方面進行解讀釋疑。多發(fā)性硬化呈全球性分布，其發(fā)病率與地區(qū)的緯度有密切的關(guān)系，離赤道愈遠，發(fā)病率愈高，我國屬低發(fā)病區(qū)。此外，人種差異對多發(fā)性硬化發(fā)病有一定影響，白種人患病率顯著高于非洲黑人和亞洲人。總的來說，高發(fā)病區(qū)（＞30-60/10萬人）包括北歐、美國北部、加拿大南部、新西蘭等地，中等發(fā)病區(qū)（5-10/10萬人）包括美國南部、南歐和中東地區(qū)，低發(fā)病區(qū)（＜5/10萬人）包括亞洲、非洲等地，赤道地區(qū)發(fā)病率小于1/10萬人。敲黑板，我們國家屬于低發(fā)病區(qū)！那么多發(fā)性硬化中＂多發(fā)＂二字到底是何含義呢？是對疾病特征的描述，指空間多發(fā)和時間多發(fā)?？臻g多發(fā)指病灶不單一，可分別或同時發(fā)生于大腦、小腦、腦干、脊髓等處；時間多發(fā)指病程波動，尤以復發(fā)緩解型最為鮮明，患病的前10-15年內(nèi)，發(fā)病后經(jīng)治療或不治療，癥狀亦可緩解，之后可再次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀，如此循環(huán)往復。敲黑板，如果不進行規(guī)律的疾病修飾治療，約50%的復發(fā)緩解型患者在患病10~15年后疾病不再有復發(fā)緩解，呈緩慢進行性加重過程。答案是肯定的！多發(fā)性硬化患者急性期，如果有客觀神經(jīng)缺損證據(jù)的功能殘疾癥狀，如視力下降、運動障礙和小腦/腦干癥狀等，考慮選擇激素、丙球或血漿置換。糖皮質(zhì)激素是最常用的藥物，研究證實，激素治療期內(nèi)能促進急性發(fā)病的多發(fā)性硬化患者神經(jīng)功能恢復，但延長激素用藥時間對神經(jīng)功能恢復無長期獲益。因此，激素使用原則為大劑量、短療程，不需長期口服激素（敲黑板），且使用激素過程中也會伴以補鈣、補鉀、護胃等治療措施。這對那些擔心應用激素后發(fā)胖的患者可謂是一個不幸中的好消息。那么，癥狀改善了，僅僅停用激素就可以了嗎？答案當然是否定的！緩解期仍然需要進行規(guī)律的疾病修飾治療，國內(nèi)目前可選擇使用的藥物有特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德、富馬酸二甲酯及奧法妥木單抗，建議閱讀筆者之前撰寫的科普文章“多發(fā)性硬化當前可選擇的治療藥物——中國患者已不再無藥可用”。尤其是最新獲批上市的全人源化CD20單克隆抗體——奧法妥木單抗，可顯著降低復發(fā)風險及殘疾加重。這些藥物的使用，大大降低了年復發(fā)率，抑制了殘疾進展，改善了神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀，這使很多患者覺得自己的工作生活并未受到影響，甚而相當一部分人患者忘了自己是個病人。一旦確診多發(fā)性硬化，家人、朋友甚至醫(yī)生可能會建議你停止工作，遠離工作的壓力、煩擾，專心養(yǎng)病。但研究顯示，經(jīng)過治療即使沒有遺留任何神經(jīng)殘障的多發(fā)性硬化患者停止工作或失業(yè)后，80％的患者認為其社會生活受到了影響。據(jù)美國國家多發(fā)性硬化協(xié)會統(tǒng)計，近30％的多發(fā)性硬化患者在患病20年后仍能保持全職工作。當前，神經(jīng)免疫疾病藥物研發(fā)領(lǐng)域方興未艾，國外已有近20種疾病修飾治療藥物陸續(xù)獲批上市，未來將會有越來越多的高效、精準藥物問世?；疾『笙裾Ｈ巳阂粯娱L期工作、生活必將成為常態(tài)?，F(xiàn)階段，我們建議患者根據(jù)自身狀況，客觀選擇力所能及的工作，以實現(xiàn)自我價值，成就人生理想。反之，如果草率放棄工作，不僅影響個體的社會屬性，而且自身價值的不能實現(xiàn)可能導致悲觀厭世、性格轉(zhuǎn)變。多發(fā)性硬化本身并不影響生育功能，但藥物或疾病活動可能對妊娠及胎兒產(chǎn)生潛在影響。多數(shù)研究表明，女性在妊娠期復發(fā)的風險相對較低，產(chǎn)后3個月復發(fā)風險有所增加，之后恢復至妊娠前水平，且妊娠不增加流產(chǎn)、死胎、胎兒畸形和夭折的風險。有研究顯示，超過40%的輕癥多發(fā)性硬化女性患者在懷孕前或產(chǎn)后不需要任何治療。關(guān)于妊娠期間使用疾病修飾治療藥物的安全性的信息有限。一般來說，建議在受孕前停藥，以最大限度地減少對胎兒的傷害。在懷孕前非?；钴S的女性患者停止芬戈莫德等藥物可能會增加妊娠期疾病的活動，建議在決定妊娠前與醫(yī)生及家人溝通，制定周密的妊娠計劃，包括疾病活動的評估、妊娠期治療藥物的選擇等，必要時推遲妊娠。筆者所在團隊已對數(shù)例有生育意愿的育齡期女性孕前使用利妥昔單抗，以幫助其平穩(wěn)度過妊娠期?？梢悦鞔_的說，多發(fā)性硬化不是單純意義上的遺傳性疾病，與遺傳易感性、病毒感染、自身免疫反應及環(huán)境均相關(guān)。而遺傳易感性是由多個微效基因共同決定的，這些基因間可能存在相互作用。流行病學資料顯示，多發(fā)性硬化的遺傳易感性與環(huán)境及民族有關(guān)。亞洲本就屬于多發(fā)性硬化低發(fā)病區(qū)，遺傳易感性的影響幾可忽略不記了。筆者在臨床工作中也尚未見到家族性多發(fā)性硬化，僅見于歐美等國的相關(guān)文獻報道。所以，有生育需求的男/女患者盡可放寬心。像腦血管病等慢性疾病一樣，多發(fā)性硬化或可導致一定的壽命損失，但預期壽命與健康人群相差不多。神經(jīng)免疫基礎與藥物研發(fā)領(lǐng)域日新月異，復發(fā)性多發(fā)性硬化(包括復發(fā)緩解型及繼發(fā)進展型)患者可選藥物越來越多，效果越來約好。我們相信，治療原發(fā)進展型多發(fā)性硬化的藥物也將陸續(xù)涌現(xiàn)。隨著國內(nèi)接受疾病修飾治療的患病人群的增加，多發(fā)性硬化患者的生存質(zhì)量必將進一步提升，預期壽命必將持續(xù)延長。為讓多發(fā)性硬化患者及家屬對疾病本身有正確清醒的認識，進而消除誤解、擺正心態(tài)、樹立信心、積極面對，筆者特撰寫此文，有不足或不合理之處，煩請批評指正。

1.2017年Mc Donald診斷標準三個變化（與2010比較）： 1)不再區(qū)分有癥狀或無癥狀病灶的價值 2)皮層病灶作為空間多發(fā)證據(jù)（>3TMR) 3)CSF寡克隆帶作為時間多發(fā)證據(jù) 2.影像孤立綜合征（CIS）：51%進展為MS 高危因素： 1)

從某種程度上講，每個疾病的發(fā)生都有促成其發(fā)生的溫床，也許錯過一些重要事件節(jié)點，疾病的轉(zhuǎn)歸可能就會不同！以前的文章曾提到，多發(fā)性硬化從遺傳學角度來講存在一些易感基因，也就是說在某些特定誘因或環(huán)境下，可使得易感人群更容易發(fā)病。從以往的研究和觀察來看，多發(fā)性硬化的發(fā)生可能是存在一些環(huán)境因素的。緯度越高，也就是距離赤道越遠，發(fā)病率越高；肥胖，尤其是青少年期的肥胖；吸煙，而更可能受害的是二手煙；病毒感染后（但不是感染病毒就會得的！） 有些意思的是，兒童期（10~15歲）以前移民的 MS患者的患病率與當?shù)叵嗨?，而以后移民的患病率與出生地的相似，所以說一方水土養(yǎng)一方人。另外，亞洲大多數(shù)國家的 MS發(fā)病率較低，但經(jīng)濟較發(fā)達的日本患病率較高。而且，近年來社會經(jīng)濟發(fā)展快的國家患病率逐漸增加，可能與工業(yè)化、污染、職業(yè)暴露于有機溶劑、飲食以及母乳喂養(yǎng)習慣改變、吸煙以及減少日照有關(guān)。嘗試改變生活模式，以及盡力避免上述的一些環(huán)境誘因是可能對多發(fā)性硬化的病程發(fā)展有幫助的！

多發(fā)性硬化有些可能相關(guān)的遺傳因素，使得少數(shù)人群對多發(fā)性硬化易感（也就是說相對普通人群更容易得?。?，相關(guān)的研究證據(jù)主要有：西方白色人種較常見，而亞洲國家較少；有 MS家族史比沒有家族史的危險性高20~50倍。女性患者一級親屬危險性高，但MS家庭收養(yǎng)的孩子 MS的發(fā)病率并不增高。這些均提示遺傳因素可能影響 MS的易感性。 另外，一些免疫應答基因也影響MS的發(fā)病率，如白介素受體基因、人類白細胞抗原（HLA）基因等。但是目前研究表明MS并非簡單的孟德爾遺傳方式或伴性遺傳方式，也就是說不是我們常規(guī)理解中的遺傳病。所以也不要太擔心家長會傳給子女。