遺傳性共濟失調(diào)（hereditaryataxia，HA）是一大類以共濟失調(diào)為主要特征的神經(jīng)遺傳性疾病。主要病變部位為小腦、腦干、脊髓及其傳導纖維，亦可累及大腦皮質(zhì)、基底核、丘腦、腦神經(jīng)、脊神經(jīng)、自主神經(jīng)等。HA具有高度的臨床異質(zhì)性，從嬰兒期到成年期均可發(fā)病，臨床表現(xiàn)以共濟運動障礙為主，伴有錐體束、錐體外系癥狀以及周圍神經(jīng)病等神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，也可累及心臟、內(nèi)分泌、骨骼、皮膚、視網(wǎng)膜等神經(jīng)系統(tǒng)以外的器官系統(tǒng)。遺傳方式包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳和線粒體遺傳，散發(fā)病例亦不少見，提示HA具有高度遺傳異質(zhì)性。核苷酸重復序列異常擴增突變，特別是三核苷酸重復序列異常擴增突變是HA的主要病因之一；基因組錯義/無義突變、插入/缺失突變、剪切位點突變等是HA的另一類主要病因，但仍有部分患者未找到致病基因及其變異。目前大部分HA尚無對因治療方法，臨床上多以對癥治療為主，結(jié)合康復治療、護理照料；少部分HA亞型經(jīng)特殊治療后癥狀可顯著改善。近10年來，HA的診療研究取得了較大進展。為更好地提升臨床醫(yī)師對HA的規(guī)范化診治水平，我們對2015版《遺傳性共濟失調(diào)診斷與治療專家共識》進行了更新和完善，并基于循證醫(yī)學證據(jù)制訂了推薦意見。本專家共識的推薦等級和證據(jù)級別標準參考了《中國肝豆狀核變性診治指南2021》。分子分型HA遺傳異質(zhì)性大，根據(jù)遺傳方式可將HA分為以下4種。一、常染色體顯性小腦性共濟失調(diào)（autosomaldominantcerebellarataxia，ADCA）ADCA患者一般在30-50歲隱襲起病，病情緩慢進展，也有兒童期、青少年期及老年期起病者。1.脊髓小腦性共濟失調(diào)（spinocerebellarataxia，SCA）：是最常見的ADCA，目前已發(fā)現(xiàn)的SCA亞型（基因型）已超過50種，小腦性共濟失調(diào)和小腦、腦干、脊髓變性萎縮是其共同特征，不同亞型其他臨床癥狀和體征有所差異。脊髓小腦性共濟失調(diào)3型/馬查多?約瑟夫病（spinocerebellarataxiatype3/Machado?Josephdisease，SCA3/MJD）是最常見的SCA亞型，約占中國SCA患者的2/3，其次為SCA2、SCA1亞型，其他亞型少見。SCA的遺傳病因包括：（1）致病基因編碼區(qū)內(nèi)CAG三核苷酸重復序列異常擴增突變，如包括SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7、SCA17、SCA51以及齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮（dentatorubral?pallidoluysianatrophy，DRPLA）在內(nèi)的8種多聚谷氨酰胺（polyglutamine，polyQ）病；（2）致病基因非編碼區(qū)內(nèi)三/多核苷酸重復序列異常擴增突變，如SCA8、SCA10、SCA27B、SCA31、SCA36、SCA37、伴神經(jīng)病變和前庭反射消失的小腦性共濟失調(diào)綜合征（cerebellarataxiawithneuropathyandvestibularareflexiasyndrome，CANVAS）等；（3）其他突變（點突變、插入/缺失突變等），如SCA5、SCA13、SCA14、SCA15、SCA19、SCA28等。在部分由于動態(tài)突變（dynamicmutation）導致的SCA患者中，異常擴增的重復序列拷貝數(shù)在代間傳遞過程中可能會出現(xiàn)進一步擴增，導致子代SCA患者發(fā)病年齡提前且癥狀加重的現(xiàn)象，稱為遺傳早現(xiàn)（anticipation）；也有少部分患者的異常擴增重復序列拷貝數(shù)在代間傳遞過程中出現(xiàn)縮減；內(nèi)含子區(qū)動態(tài)突變患者的遺傳早現(xiàn)不常見。2.發(fā)作性共濟失調(diào)（episodicataxia，EA）：是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)離子通道病，目前已鑒定了9個亞型（基因型），主要特征為反復發(fā)作性的小腦功能障礙。EA在中國較為罕見，僅見零星報道。二、常染色體隱性小腦性共濟失調(diào)（autosomalrecessivecerebellarataxia，ARCA）ARCA患者多于兒童期、青少年期起病，也可見成年期起病患者。目前已發(fā)現(xiàn)的ARCA亞型（基因型）超過百余種，代表性疾病如下。1.常染色體隱性遺傳性痙攣性共濟失調(diào)Charlevoix?Saguenay型（autosomalrecessivespastic?ataxiaofCharlevoix?Saguenay，ARSACS）：由SACS基因突變所致，以進行性小腦性共濟失調(diào)、雙下肢痙攣和周圍神經(jīng)病為主要表現(xiàn)，多于兒童期發(fā)病。2.共濟失調(diào)毛細血管擴張癥（ataxiatelangiectasia，AT）：由ATM基因突變所致，以進行性小腦共濟失調(diào)、球結(jié)膜與皮膚的毛細血管擴張和反復呼吸道感染等為特征，多于兒童期發(fā)病。3.共濟失調(diào)伴眼動失用癥（ataxiawithoculomotorapraxia，AOA）：包括AOA1-AOA4共4種亞型（基因型），分別由APTX、SETX、PIK3R5及PNKP基因突變所致，典型臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟失調(diào)、錐體外系癥狀、眼動失用及周圍神經(jīng)病等，多于兒童期、青少年期發(fā)病。4.共濟失調(diào)伴維生素E缺乏癥（ataxiawithvitaminEdeficiency，AVED）：由α-TTP基因突變所致，臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟失調(diào)、腱反射減弱或消失、深感覺障礙、錐體束征、周圍神經(jīng)病及骨骼畸形、視網(wǎng)膜色素變性等，通常在20歲之前發(fā)病，早期補充維生素E可顯著改善共濟失調(diào)等癥狀。5.腦腱黃瘤?。╟erebrotendinousxanthomatoses，CTX）：由CYP27A1基因突變所致，典型臨床表現(xiàn)包括小腦性共濟失調(diào)、早發(fā)性動脈粥樣硬化、腱黃瘤、白內(nèi)障、慢性腹瀉、錐體束征、周圍神經(jīng)病等，發(fā)病年齡從嬰幼兒期到成年期不等。6.弗里德賴希共濟失調(diào)（Friedreichataxia，F(xiàn)RDA）：主要由致病基因FXN內(nèi)含子區(qū)GAA三核苷酸重復序列異常擴增突變所致，少數(shù)由點突變導致。FRDA主要病變部位涉及小腦、脊髓、周圍神經(jīng)等神經(jīng)系統(tǒng)和心血管、內(nèi)分泌、骨骼等器官系統(tǒng)，發(fā)病年齡常小于25歲。FRDA是歐洲ARCA人群中最常見的亞型，但在中國未見基因確診的病例報道。三、X連鎖遺傳性共濟失調(diào)常見的是脆性X相關性震顫/共濟失調(diào)綜合征（fragileX?associatedtremorataxiasyndrome，F(xiàn)XTAS）。FXTAS是一種晚發(fā)性神經(jīng)退行性疾病，由X染色體上FMR1基因5′UTR區(qū)的CGG三核苷酸重復序列異常擴增突變所致（CGG重復數(shù)目在55-200個），主要臨床特征為意向性震顫、小腦性共濟失調(diào)和認知障礙，發(fā)病年齡通常>50歲。四、線粒體遺傳性共濟失調(diào)線粒體遺傳性共濟失調(diào)由線粒體DNA突變所致，呈母系遺傳；主要包括線粒體基因突變導致的Leigh綜合征、肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維（myoclonicepilepsywithraggedredfibers，MERRF）綜合征、卡恩斯?塞爾綜合征（Kearns?Sayresyndrome，KSS）及神經(jīng)病、共濟失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性（neuropathy，ataxia，andretinitispigmentosa）綜合征等。臨床表現(xiàn)HA臨床異質(zhì)性大，主要表現(xiàn)可分為神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀體征及其他系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)及皮膚系統(tǒng)受累的癥狀體征兩大類。一、神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)（一）運動障礙1.小腦性共濟失調(diào)：（1）姿勢及步態(tài)異常：行走不穩(wěn)是大多數(shù)HA患者的首發(fā)表現(xiàn)，也是最常見的癥狀，表現(xiàn)為站立不穩(wěn)，行走時呈兩腿分開呈寬基底或醉酒步態(tài)，步態(tài)蹣跚易跌倒，隨著疾病進展可出現(xiàn)起坐不穩(wěn)或不能，直至臥床。（2）精細運動障礙：為上肢共濟失調(diào)的代表癥狀，表現(xiàn)為寫字及持筷等動作不協(xié)調(diào)。（3）眼球震顫及眼動障礙：眼震可表現(xiàn)為水平性、垂直性、旋轉(zhuǎn)性或混合性等；眼球運動障礙具體可表現(xiàn)為方波急跳（squarewavejerk）、平滑追蹤異常（abnormalsmoothpursuit）、慢眼動（slowsaccade）、核上性凝視麻痹（supranucleargazepalsy）、眼動失用（oculomotorapraxia）、眼撲動（ocularflutter）、視性眼陣攣（opsoclonus）等。（4）言語障礙：表現(xiàn)為發(fā)音生硬、聲音強弱不等，呈爆發(fā)性語言；言語緩慢、單調(diào)而含糊或時斷時續(xù)，呈訥吃語言或吟詩樣語言。（5）吞咽障礙：表現(xiàn)為飲水嗆咳、吞咽困難。（6）震顫：以意向性震顫為主，也可表現(xiàn)為姿勢性或靜止性震顫。2.錐體束征：表現(xiàn)為軀干及四肢肌張力增高、腱反射亢進、髕/踝陣攣、巴賓斯基征陽性等，可出現(xiàn)痙攣性步態(tài)；常見于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA7、AVED等亞型患者。3.錐體外系表現(xiàn)：表現(xiàn)為帕金森樣癥狀、手足徐動癥、肌張力障礙、肌痙攣、舞蹈樣動作等；常見于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA8、SCA17、DRPLA、AOA等亞型患者。4.周圍神經(jīng)?。罕憩F(xiàn)為四肢肌萎縮、肌無力、肌束震顫、肌纖維顫搐等；常見于SCA2、SCA12、SCA36等亞型患者等。5.其他運動障礙：如眼外肌麻痹、復視、面肌痙攣、肌陣攣等。（二）非運動障礙1.認知功能障礙：表現(xiàn)為注意力、記憶力受損，任務執(zhí)行功能下降等；多見于SCA17、DRPLA、CTX等亞型患者。2.精神行為異常：表現(xiàn)為焦慮、抑郁、睡眠障礙、沖動及強迫行為等。3.癲癇：多見于SCA10、DRPLA等亞型患者。4.視神經(jīng)及視網(wǎng)膜病變：表現(xiàn)為原發(fā)性視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性等；多見于SCA7、FRDA等亞型患者。5.聽力障礙及嗅覺異常：多見于SCA36、FRDA、雷夫敘姆病（Refsumdisease，RD）等亞型患者。6.自主神經(jīng)病：表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能紊亂、排尿、排便障礙等；多見于CANVAS患者。7.感覺障礙：表現(xiàn)為感覺減退、感覺缺失、感覺異常、疼痛等；多見于SCA8、SCA23、SCA25、SCA46等亞型患者。二、其他系統(tǒng)臨床表現(xiàn)1.心血管系統(tǒng)病變：表現(xiàn)為心肌肥厚及心律失常如房室傳導阻滯等；常見于FRDA患者。2.內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)病變：糖耐量異常、血糖升高或糖尿病等多見于FRDA、AT等患者；脂代謝異常可見于CTX、RD、FRDA及脊髓小腦性共濟失調(diào)伴軸索性神經(jīng)病變1型（spinocerebellarataxiawithaxonalneuropathytype1，SCAN1）等患者；維生素E水平異?？梢娪贏VED等患者。3.骨骼畸形：表現(xiàn)為脊柱側(cè)彎或后側(cè)凸、弓形足等，常見于FRDA等患者。4.皮膚病變：球結(jié)膜和耳、面、頸部等易暴露于日光的皮膚區(qū)域毛細血管擴張等，常見于AT等患者；個別SCAR10患者可見鞏膜和球結(jié)膜毛細血管擴張和彎曲；魚鱗病，可見于RD等患者；紅斑角皮癥，常見于SCA34等患者。輔助檢查一、實驗室生化檢查多無明顯異常，某些HA亞型患者可存在特征性生化指標異常，如血白蛋白降低可見于AOA1患者；血甲胎蛋白升高及免疫球蛋白降低可見于AT患者，另外血甲胎蛋白升高還可見于AOA2患者；血維生素E水平降低可見于AVED患者；血植烷酸水平升高可見于RD患者；血膽固烷醇水平升高可見于CTX患者；血膽固醇水平升高可見于AOA1、AOA2及SCAN1患者；肌肉輔酶Q10（coenzymeQ10）水平降低可見于原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥、AOA1、SCAR9、SCAR10等患者；糖耐量異常、血糖升高可見于FRDA患者等。二、神經(jīng)影像學檢查結(jié)構(gòu)磁共振成像（structuralmagneticresonanceimaging，sMRI）是評估HA患者腦萎縮情況的首選檢查（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)），可見小腦、腦干、脊髓等部位萎縮；此外，腦白質(zhì)病變常見于DRPLA、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等患者。SPECT、PET可發(fā)現(xiàn)某些HA患者大腦代謝紊亂。三、神經(jīng)電生理檢查部分HA亞型患者存在神經(jīng)傳導檢查（nerveconductionstudies）、視覺誘發(fā)電位（visualevoked?potential，VEP）、腦干聽覺誘發(fā)電位（brainstemauditoryevokedpotential，BAEP）、體感誘發(fā)電位（somatosensoryevokedpotential，SSEP）、運動誘發(fā)電位（motorevokedpotential）、腦電圖（electroencephalogram）的異常，特別是眼震電圖可發(fā)現(xiàn)亞臨床表現(xiàn)；其中VEP、BAEP、SSEP異常多見于SCA1、SCA2和SCA3/MJD（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）；SCA17可有BAEP及SSEP異常；EA2、SCA10、DRPLA可存在腦電圖異常。四、神經(jīng)量表評估檢查評估SCA患者的共濟失調(diào)癥狀嚴重程度可采用共濟失調(diào)等級量表（ScalefortheAssessmentandRatingofAtaxia，SARA）及國際合作共濟失調(diào)評估量表（InternationalCooperativeAtaxiaRatingScale，ICARS）（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。根據(jù)SARA評分是否小于3分，可將SCA患者分為共濟失調(diào)前期（pre?ataxicstage）及共濟失調(diào)期（ataxicstage）。其中，共濟失調(diào)前期是指攜帶SCA致病基因但尚未出現(xiàn)步態(tài)異常等小腦性共濟失調(diào)相關癥狀的疾病階段，包括無癥狀期及臨床前期，臨床前期患者可能有肌肉痙攣等非特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或輕度肢體協(xié)調(diào)障礙，但SARA評分小于3分。評估非共濟失調(diào)癥狀嚴重程度可采用非共濟失調(diào)癥狀量表（InventoryofNon?AtaxiaSigns，INAS）；評估FRDA患者的共濟失調(diào)癥狀可采用弗里德賴希共濟失調(diào)評定量表（Friedreich′sAtaxiaRatingScale，F(xiàn)ARS）（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）；其他量表，如日常生活量表等。五、生化標志物1.神經(jīng)絲輕鏈（neurofilamentlightchain，NfL）：血和腦脊液NfL水平在SCA1、SCA2、SCA3/MJD、AT等多種HA亞型中升高。多項研究發(fā)現(xiàn)血NfL水平在SCA3/MJD及AT中與疾病嚴重程度相關，表明其可作為評估疾病進展的生物標志物（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。2.含polyQ的ataxin?3蛋白：SCA3/MJD患者血及尿液中可檢測到該蛋白，可作為評估SCA3/MJD患者發(fā)病年齡及疾病嚴重程度的生物標志物（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。六、影像標志物sMRI研究結(jié)果顯示，小腦、腦橋的體積變化可作為評估SCA3/MJD疾病進展的標志物（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）；齒狀核體積變化可作為評估FRDA疾病嚴重程度的標志物（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。彌散張量成像（diffusiontensorimaging，DTI）研究結(jié)果顯示SCA1、SCA2、SCA3/MJD及FRDA中存在腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)受損，其中SCA3/MJD患者小腦及腦干的各向異性指數(shù)（fractionalanisotropy，F(xiàn)A）降低，且與疾病嚴重程度相關（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。磁共振波譜（magneticresonancespectroscopy，MRS）研究結(jié)果顯示N?乙酰天冬氨酸（N?acetylaspartate，NAA）可作為SCA及FRDA神經(jīng)退行性變的標志物（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。視網(wǎng)膜成像研究結(jié)果顯示SCA3/MJD患者視乳頭周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（peripapillaryretinalnervefiberlayer，pRNFL）、神經(jīng)節(jié)細胞層、內(nèi)叢狀層及黃斑變薄，且pRNFL厚度變化與疾病嚴重程度相關（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。七、基因檢測及流程基因檢測是確定HA致病基因的“金標準”。基因檢測策略的選擇主要依據(jù)流行病學、患者臨床特征及家族史。如有明確的家族致病基因或具有高度提示某種亞型的表型（如SCA7的視力障礙、EA的發(fā)作性共濟失調(diào)、FRDA的脊柱側(cè)彎及肥厚型心肌病等），優(yōu)先檢測目標基因；若不符合上述特點或目標基因檢測陰性，則首先通過毛細管電泳、多重引物PCR及Sanger測序等技術檢測三/多核苷酸重復序列異常擴增突變相關致病基因（ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7、ATXN8/ATXN8OS、ATXN10、PPP2R2B、TBP、ATN1、RFC1、FMR1、FXN、FGF14、THAP11等）；若仍無陽性發(fā)現(xiàn)，再通過全外顯子測序（whole?exomesequencing，WES）、全基因組測序（wholegenomesequencing，WGS）、長讀長測序（long?readsequencing，LRS）等技術進行檢測。推薦的HA基因檢測流程見圖1。推薦意見：（1）對于臨床考慮為HA的患者，應完善基因檢測明確診斷（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）；（2）HA患者常規(guī)血液生化檢驗一般正常，但由于部分亞型患者可存在特征性生化指標改變，建議根據(jù)臨床特點完善相關生化檢驗；（3）sMRI是HA患者輔助診斷的首選影像學檢查（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）；（4）神經(jīng)量表如SARA、ICRAS、INAS等有助于評估患者疾病嚴重程度（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）；（5）血液NfL水平有助于評估部分HA亞型的疾病進展（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。診斷HA的基本診斷策略如下。一、HA相關臨床表現(xiàn)確認患者的主要臨床特征是緩慢發(fā)生（少數(shù)為急性發(fā)作或間歇性發(fā)作）、進行性、對稱性的共濟失調(diào)。二、遺傳家族史收集家族史資料，根據(jù)有無家族史確定其是家族性還是散發(fā)性共濟失調(diào)；家族性進一步確定遺傳方式是AD、AR還是X連鎖。對于家族史不詳?shù)牟±枰懦鼳D模式；大部分ARCA可能沒有近親婚配及同胞患病，可結(jié)合發(fā)病年齡和病程特點判斷。三、輔助檢查排除非遺傳性病因，檢查有無特征性生化指標異常，完善HA相關神經(jīng)影像學及電生理檢查。四、基因檢測及家系篩查明確HA相關致病基因及致病突變。鑒別診斷一、其他遺傳性因素所致的共濟失調(diào)1.遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP）復雜型：HSP是一組以皮質(zhì)脊髓束進行性變性為特征的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病，其特征性臨床表現(xiàn)為下肢痙攣和無力；HSP復雜型除上述痙攣性截癱典型表現(xiàn)外，也可出現(xiàn)共濟失調(diào)癥狀；HSP致病基因檢測呈陽性，可與HA鑒別；特別是與SCA3/MJD、AR?SACS鑒別。2.亨廷頓病（Huntington′sdisease）：亨廷頓病是由HTT基因突變引起的常染色體顯性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病，臨床主要表現(xiàn)為舞蹈樣不自主運動、精神癥狀和認知功能障礙“三聯(lián)征”。亨廷頓病可表現(xiàn)為步態(tài)異常，在舞蹈樣動作不明顯時，需與SCA鑒別，如SCA17和DRPLA也可有肢體不自主動作、認知功能障礙及精神異常，需特別注意與亨廷頓病鑒別。二、非遺傳性共濟失調(diào)1.非遺傳性神經(jīng)退行性共濟失調(diào)：主要包括多系統(tǒng)萎縮（multiplesystematrophy，MSA）、散發(fā)性成年起病型共濟失調(diào)（sporadicadultonsetataxia，SAOA），其中MSA小腦型（MSA?C型）是鑒別的重點。該病以自主神經(jīng)功能障礙和小腦性共濟失調(diào)為主要表現(xiàn)，癥狀進展較為迅速，肛門括約肌肌電圖多呈陽性，膀胱殘余尿檢查多異常，HA致病基因突變檢測呈陰性。2.獲得性共濟失調(diào)：獲得性共濟失調(diào)指有明確病因?qū)е碌墓矟д{(diào)，多數(shù)可以進行治療，主要包括以下8種類型（表1）。可根據(jù)病因、前驅(qū)癥狀、是否存在家族史等因素予以鑒別。治療一、治療原則HA迄今尚缺乏有效的治療方法，臨床上仍以經(jīng)驗性對癥治療為主，結(jié)合康復治療、照料護理，主要目標是減輕癥狀、緩解疾病進展、維持日常生活能力。近年來開展了多項藥物臨床試驗，發(fā)現(xiàn)了一些潛在的治療方法，但多數(shù)藥物仍缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)。二、藥物治療盡管缺乏特效治療方法，但是針對不同的臨床表型給予對癥治療，可幫助改善患者癥狀。（一）運動障礙的治療1.共濟失調(diào)癥狀：目前尚無明確、公認的藥物可改善HA患者的共濟失調(diào)癥狀。國內(nèi)外大部分藥物均處于臨床試驗階段，如曲魯唑治療可改善SCA3的f?SARA評分；利魯唑可改善FRDA及部分SCA亞型的SARA或ICARS評分，但對SCA2無效；坦度螺酮可改善SCA1、SCA3及SCA6的ICARS評分；丙戊酸鈉可改善SCA3患者的SARA評分。此外，他替瑞林僅在日本上市用于治療SCA，Omaveloxolone近期已于國外上市用于治療成人和16歲及以上青少年FRDA。2.錐體外系癥狀：左旋多巴（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）、苯海索（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）可改善肌強直、震顫等癥狀。3.痙攣癥狀：巴氯芬可改善肌痙攣癥狀（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）；伴神經(jīng)損傷后疼痛的患者，加巴噴丁、普瑞巴林（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）等可緩解癥狀。4.肌張力障礙：局部注射A型肉毒毒素有效（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。5.癲癇和肌陣攣：抗癲癇發(fā)作藥物及苯二氮?類藥物，如左乙拉西坦、托吡酯、卡馬西平、丙戊酸和氯硝西泮等可實現(xiàn)有效控制。（二）認知功能及精神障礙的治療1.認知功能障礙：目前尚無有效的藥物治療。對于中、重度認知功能障礙的患者，可選用多奈哌齊和美金剛等。2.精神障礙：伴發(fā)抑郁癥狀、強迫癥狀、易激惹等精神障礙的患者，排除器質(zhì)性原因后建議去精神?？凭驮\。（三）營養(yǎng)保護治療1.神經(jīng)元保護：艾地苯醌、輔酶Q10、丁苯酞等神經(jīng)營養(yǎng)藥物可能在一定程度上起到提高神經(jīng)元活性、延緩疾病進展的作用，尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。2.維生素類：補充B族維生素、維生素C、維生素E等，可能通過改善細胞代謝等，在一定程度上維持神經(jīng)元正常功能，尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。（四）其他1.EA亞型的治療：EA1的首選治療是卡馬西平（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)），還可通過拉莫三嗪等抗癲癇藥物或苯二氮?類藥物予以控制；EA2的首選治療是乙酰唑胺（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)），且該藥對部分EA1、EA3、EA5、EA6等亞型患者同樣有效，但對EA4和EA8無效。對于服用乙酰唑胺無效或乙酰唑胺過敏的EA2患者，可選用4-氨基吡啶（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。此外，避免精神緊張、疲勞、過度運動等誘因和適當鍛煉可減少EA患者發(fā)作頻率。2.某些特殊型ARCA的治療：補充維生素E可延緩AVED進展、改善共濟失調(diào)癥狀（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）；輔酶Q10口服治療對原發(fā)性輔酶Q10缺乏癥導致的共濟失調(diào)有效（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）；低植烷酸飲食用于RD患者的一般治療，有助于延緩疾病進程（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）；鵝脫氧膽酸對CTX患者治療有效（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。三、非藥物治療（一）理療、康復及功能鍛煉在疾病早期階段及時進行物理康復治療，對延長行走能力、保持平衡、改善上肢精細運動、改善語言和吞咽功能等都有一定作用。可根據(jù)患者的年齡和疾病嚴重程度進行個體化處理，以提升康復效果，如步態(tài)不穩(wěn)者可通過平衡功能鍛煉予以改善，構(gòu)音障礙者可通過言語訓練矯正發(fā)音。（二）神經(jīng)調(diào)控及手術治療1.經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱電刺激均為無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術，可部分改善患者的共濟失調(diào)癥狀（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。2.FRDA伴骨骼畸形可行矯形手術（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）。推薦意見：（1）目前尚無針對HA患者共濟失調(diào)癥狀的特效藥物，利魯唑、坦度螺酮、他替瑞林等藥物可能有效；（2）HA患者的非共濟失調(diào)癥狀根據(jù)個體表現(xiàn)不同以對癥治療為主（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）；（3）系統(tǒng)規(guī)范的物理治療方案，有助于改善患者的運動及協(xié)調(diào)能力（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）。遺傳咨詢HA預后差，因此預防重點在于明確診斷、遺傳咨詢和生殖干預，在遺傳咨詢過程中強調(diào)多學科合作。近親婚育會增加ARCA的發(fā)生風險，應避免近親婚育。對于有生育需求的患者，胚胎植入前進行遺傳學檢測或產(chǎn)前診斷是目前有效控制疾病遺傳鏈條的最佳手段，建議咨詢生殖與遺傳?？漆t(yī)師。對于患者的后代及其他家系成員，應在符合倫理要求的情況下進行基因檢測。參考文獻中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)遺傳學組.中國遺傳性共濟失調(diào)診治專家共識2024[J].中華神經(jīng)科雜志,2024,57(4):315-325.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20230906-00124.

觀點摘要-中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)外科副主任宋健教授：遺傳性脊髓小腦共濟失調(diào)是一組由基因變異引起的以脊髓和小腦損害為主要臨床表現(xiàn)的常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病。2018年5月被納入中國第一批罕見病目錄。目前尚無能有效阻止或減緩SCA進展的治療方法。全國約有數(shù)以萬計的家庭正在遭受著SCA帶來的痛苦?；颊甙l(fā)病時大多在20-40歲之間，正是建設家庭打拼事業(yè)的黃金時期。有時，一家?guī)状硕急徊∧Юp身。許多病友生活在農(nóng)村，沒有良好的醫(yī)療條件，被長期誤診。2019年10月份，經(jīng)過倫理審查，我們在國內(nèi)率先開展了遺傳性脊髓小腦共濟失調(diào)的脊髓電刺激（SCS）手術，目前這一組患者長期隨訪的有效率令人鼓舞，尤其是遠程的可程控SCS的臨床應用，能夠造福更多患者。詳見神外前沿報道https://mp.weixin.qq.com/s/L6ZvgiXFMmn7WcA2uwRLtg

概念：共濟失調(diào)指肌力沒有出現(xiàn)減退情況下出現(xiàn)的運動協(xié)調(diào)障礙，即肢體運動的幅度及協(xié)調(diào)發(fā)生紊亂，以及無法維持軀體的姿勢和平衡，具有較高的致殘率與病死率［1-2］。共濟失調(diào)可分為感覺性、前庭性、小腦性及大腦性四種共濟失調(diào)類型，小腦性共濟失調(diào)可由多種疾病引起，表現(xiàn)為步態(tài)、平衡、四肢和眼球運動不協(xié)調(diào)等多種癥狀［3］，嚴重影響著患者的生活。根據(jù)病因的不同,可分為遺傳性小腦共濟失調(diào)和獲得性小腦共濟失調(diào)。而繼發(fā)性小腦性共濟失調(diào)是非遺傳型的原因造成。包括特發(fā)性小腦共濟失調(diào)和有明確病因的獲得性共濟失調(diào)。中醫(yī)學并無小腦性共濟失調(diào)的病名，根據(jù)其臨床特點，可將其歸入“痿證”“顫證”等范疇，近年來亦有醫(yī)家認為可將其歸入“骨繇”“風痱”范疇［4］。所歸中醫(yī)疾病雖然不一，但本病病位在腦已是共識。病因病機：獲得性共濟失調(diào)的病因包括感染、乙醇中毒、維生素缺乏、多種代謝疾病、線粒體腦肌病、多發(fā)性硬化、血管疾病、朊蛋白病、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤、卵巢、乳腺、或肺臟隱伏的惡性腫瘤導致的副癌綜合征。這些病因可能造成小腦的損壞，導致浦肯野細胞精確計時功能損害，主要病理改變均位于小腦半球，包括小腦浦肯野細胞的喪失，顆粒層變薄，齒狀核神經(jīng)元脫失半膠質(zhì)細胞變性，從而產(chǎn)生共濟失調(diào)。浦肯野細胞是小腦皮層神經(jīng)元環(huán)路中的主神經(jīng)元和唯一的傳出神經(jīng)元[5]，它整合了來自小腦兩大傳入系統(tǒng)苔狀纖維和爬行纖維的感覺和運動信息,并將小腦皮層最終的感覺-運動整合信息傳送至小腦核團和前庭核團，諸多研究報道浦肯野細胞形態(tài)和功能異常在小腦共濟失調(diào)中發(fā)揮關鍵作用。絕大多數(shù)小腦皮層中的浦肯野細胞的軸突并不離開小腦,而是投射到小腦核團，每個小腦半球深部有三個主要核團,由外向內(nèi)依次為齒狀核、間位核和頂核，由小腦核團病變所引起構(gòu)音障礙、辨距不良、吞咽困難等小腦共濟失調(diào)癥狀往往比小腦皮層損傷更加嚴重。因此,小腦核團神經(jīng)元才是小腦真正的傳出神經(jīng)元。提示小腦核團神經(jīng)元的功能活動異常在小腦共濟失調(diào)的神經(jīng)機制中發(fā)揮重要作用。小腦的神經(jīng)傳入與共濟失調(diào)，小腦皮層和核團均接受來自苔狀纖維和爬行纖維這兩大小腦傳入系統(tǒng)的神經(jīng)傳入，小腦還接受來自其他腦區(qū)的第三類傳入,特別是單胺能神經(jīng)傳入,而基礎研究亦發(fā)現(xiàn),這些的功能異常與共濟失調(diào)的病理機制密切相關。小腦膠質(zhì)細胞與共濟失調(diào)小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要免疫細胞，小腦中小膠質(zhì)細胞過度激活所引起的神經(jīng)炎癥反應是介導小腦共濟失調(diào)的重要病理機制，是衰老和多種類型共濟失調(diào)中浦肯野細胞喪失和小腦環(huán)路功能障礙的重要原因。在中醫(yī)理論中運動的靈活、協(xié)調(diào)與腎精是否充沛密切相關。腎為先天之本，腎藏精，主命火，機體的整個發(fā)育生長都是腎的精氣起決定作用?！端貑栰`蘭秘典論篇》曰:“腎者，作強之官，伎巧出焉”，正說明在十二官的功能中，動作的靈活協(xié)調(diào)責之于腎。因此，無論腎精先天稟賦不足還是后天耗損過度都可以導致髓海不足，造成伎巧功能的失常。另外由于脾居中土，主灌溉四方，從后天功能上對其余四臟有扶助作用。腎精不足時，腎氣功能亦不足，若脾胃氣虛又無力扶助，則伎巧能力亦會減弱。小腦性共濟失調(diào)以平衡運動障礙為主，病變在腦，腎精虧虛，髓海失養(yǎng)，神氣不足，筋不達百節(jié)而失運動之功。臨床表現(xiàn)：小腦是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最大的運動結(jié)構(gòu),負責維持軀體平衡、調(diào)節(jié)肌肉張力、協(xié)調(diào)隨意運動,并參與運動學習[6].因此,小腦共濟失調(diào)患者的典型臨床癥狀和診斷體征包括姿勢失衡、步態(tài)紊亂、肢體運動障礙、眼球運動失調(diào)以及言語溝通不暢等[7],而對姿勢和步態(tài)的評估是小腦共濟失調(diào)臨床診斷的關鍵。小腦共濟失調(diào)患者常表現(xiàn)為姿勢不穩(wěn)和蹣跚的寬基步態(tài)；肢體輪替運動障礙，輪替運動笨拙、緩慢和節(jié)律不均,并傾向于將多關節(jié)運動分解成更簡單、更準確的單關節(jié)運動；辨距不良，對運動目標的距離判斷不準確,常過度觸碰目標；部分患者在保持姿勢(姿勢性震顫)和運動(運動性震顫)時出現(xiàn)3~7Hz的肢體非自主性震顫,特別是在運動終末出現(xiàn)意向性震顫[8]。此外,小腦共濟失調(diào)患者,特別是小腦中線(蚓部)病變患者,常表現(xiàn)出眼動異常[9]，包括凝視誘發(fā)性眼球震顫、下跳性眼球震顫和平滑追蹤受損。部分小腦共濟失調(diào)患者還會出現(xiàn)構(gòu)音障礙,表現(xiàn)為講話含糊不清、用詞不準確以及音節(jié)停頓延長。上述臨床癥狀的發(fā)生與不同類型小腦共濟失調(diào)導致的小腦神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路不同的結(jié)構(gòu)和功能異常密切相關.診斷：小腦性共濟失調(diào)的診斷繼發(fā)性小腦性共濟失調(diào)的診斷標準通常包括以下幾個方面：1.?病史和體格檢查：醫(yī)生會詢問患者的病史，包括既往疾病、手術史、藥物使用史等，并進行神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，以評估患者的共濟失調(diào)癥狀。2.?神經(jīng)影像學檢查：如CT掃描、MRI等，可以幫助醫(yī)生排除其他可能引起共濟失調(diào)的病因，如顱內(nèi)腫瘤、腦出血等。3.?實驗室檢查：如血液檢查、腦脊液檢查等，可以幫助醫(yī)生確定是否存在其他疾病或感染，如多發(fā)性硬化癥、萊姆病等。4.?運動功能評估：如步態(tài)分析、平衡測試等，可以評估患者的運動功能和協(xié)調(diào)能力。5.?眼動測試：如電子眼震圖(ENG)和視動性眼震(VNG)等，可以評估患者的眼球運動和協(xié)調(diào)能力。6.電生理檢查：如腦電圖(EEG)和肌電圖(EMG)等，可以評估患者的神經(jīng)肌肉功能。綜合以上檢查結(jié)果，可以確定患者是否患有繼發(fā)性小腦性共濟失調(diào)，并進一步確定其病因和治療方案。治療：治療小腦共濟失調(diào)的目標是提升患者的運動相關能力和生活質(zhì)量。最理想的治療方法是對小腦疾病進行針對性的病因治療,但其僅能用于治療發(fā)病機制簡單且明確的小腦共濟失調(diào)類型,如由維生素缺乏所引起的小腦共濟失調(diào)就可以通過補充體內(nèi)缺乏物質(zhì)來有效緩解甚至完全治愈。然而，小腦共濟失調(diào)的分型眾多,且神經(jīng)機制十分復雜.但考慮到小腦神經(jīng)元功能活動的異常是各類共濟失調(diào)發(fā)生發(fā)展的共同神經(jīng)機制，目前常用的臨床治療藥物主要集中于調(diào)控小腦神經(jīng)元的發(fā)放頻率上。神經(jīng)遞質(zhì)1.?膽堿能系統(tǒng)：膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿是1977年最早用于治療共濟失調(diào)的藥物。2.?5-HT系統(tǒng)：5-HT是小腦的神經(jīng)遞質(zhì)之一。丁螺環(huán)酮是5-HT1A受體激動劑，可以部分改善共濟失調(diào)癥狀3.?環(huán)絲氨酸和右旋絲氨酸乙酯作用于NMDA受體的甘氨酸位點，是部分變構(gòu)激動劑，對軀干共濟失調(diào)和構(gòu)音障礙療效更佳。4.?加巴噴丁：皮質(zhì)小腦萎縮的主要特征是小腦前蚓部浦肯野細胞丟失，組織中GABA濃度降低。加巴噴丁與小腦皮質(zhì)浦肯野細胞電壓依賴的P/Q鈣通道的α2-δ亞單位結(jié)合，刺激突觸前GABA釋放。Gazulla報道的開放性研究顯示，加巴噴丁900~1600mg·d-1治療4周，有效減輕小腦癥狀。5.?其他①.艾地苯醌（idebenone）治療Friedreich共濟失調(diào)已在多個研究中得到證實。Artuch報道[48]的一年開放性研究顯示，每天5mg·kg-1艾地苯醌對于早期Friedreich患者療效明顯，且減緩疾病進展。②.甲狀腺素促釋放激素（thyrotropinreleasinghormone,TRH）能改善共濟失調(diào)小鼠的癥狀，雙盲對照臨床試驗顯示，明顯改善共濟失調(diào)表現(xiàn)。③.拉莫三嗪(lamotrigine)是新型抗癲藥物，通過阻滯鈉通道發(fā)揮抗癲作用，同時也可減少谷氨酸的釋放，有神經(jīng)保護作用。開放性研究表明，拉莫三嗪能改善SCA3患者行走異常，并可減少突變蛋白ataxin-3的合成。6.?具有治療前途的方法①.減少蛋白積聚②?泛素-蛋白酶體通路③.轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)④?.胰島素樣生長因子-1?5.RNA干擾。這些方法作用于導致神經(jīng)元損害的多個環(huán)節(jié)，包括蛋白質(zhì)聚集、清除、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、鈣調(diào)節(jié)和凋亡通路，它們既獨立存在，又相互影響，同時干預多環(huán)節(jié)是有效的治療策略。小腦共濟失調(diào)的治療方法是以藥物治療為主，輔以高壓氧、中醫(yī)、康復等治療。7.?在目前無法找到對因治療小腦性共濟失調(diào)的有效方法的前提下，立體定向神經(jīng)干細胞移植手術越來越受到醫(yī)學界的注目，神經(jīng)干細胞移植能有效改善小腦共濟失調(diào)的共同病理變化小腦萎縮，從而達到臨床緩解病情，改善癥狀的目的。但是神經(jīng)干細胞移植治療小腦共濟失調(diào)仍有許多有待解決的問題。預后：獲得性小腦性共濟失調(diào)是一種由多種原因引起的小腦功能障礙，其預后因病因、病情嚴重程度和治療效果等因素而異。一般來說，它的預后與以下因素有關：病因：不同病因引起的預后也不同。例如，感染性通常在治療后可以完全恢復，而自身免疫性則可能需要長期治療和管理。病情嚴重程度：輕度患者通?？梢酝耆謴?，而重度患者可能需要長期康復治療才能改善癥狀。治療效果：及時、有效的治療可以顯著改善預后。例如，對于代謝性引起，及時糾正代謝異?？梢苑乐共∏檫M一步惡化?？偟膩碚f，獲得性小腦性共濟失調(diào)的預后是不確定的，但通過積極的治療和管理，可以顯著改善患者的生活質(zhì)量和癥狀。?參考文獻：［1］張琳琳，陳宥伊．石學敏院士針刺治療小腦性共濟失調(diào)1例報道［J］．新中醫(yī)，2014，46(4):253-254．［2］王慧，倪金迪，李響，等．急性共濟失調(diào)的診斷和治療［J］．中國臨床神經(jīng)科學，2016，24(1):52-55．［3］DongY,ChenS,LiuZJ,etal.Cerebellarataxia［J］．InheritedNeurologicalDisorders，2017:1-33．［4］孫怡，楊任民，韓景獻．實用中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)病學［Ｍ］．北京：人民衛(wèi)生出版社，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