小王（化名）28歲，25歲時(shí)她與先生走進(jìn)了婚姻殿堂，由于小王知道自己患有多囊以及胰島素抵抗，所以自從結(jié)婚后，兩人便開始備孕。1第一次生化妊娠患有多囊的小王，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)生的孕前調(diào)理下，在26歲就懷上了，然而懷孕對于她來說并沒有很順利，很不幸這次懷孕生化妊娠了。2第二次生化妊娠小王得知此消息后感到非常難過，好在小王的心態(tài)很快調(diào)整好了，于是決定繼續(xù)備孕，然而27歲再次遭遇生化妊娠。2019年5月，小王來到了我的診室，經(jīng)過詳細(xì)問診后，發(fā)現(xiàn)她主要的問題是：?·?2次生化妊娠病史?·?多囊卵巢綜合征?·?胰島素抵抗看著她焦慮的神情，我先安慰和鼓勵(lì)她：“你不要著急，你還年輕，目前看沒發(fā)現(xiàn)有大的問題。你有多囊和胰島素抵抗，也在備孕前做了對癥處理；另外你也做了宮腔鏡檢查沒有發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)該還有其它問題才導(dǎo)致連續(xù)的生化妊娠。我們一步一步來，先完善一些必要的檢查，再根據(jù)結(jié)果制定治療方案再備孕，懷上后我們定期觀察，及時(shí)處理。我們一起努力，好吧？”小王聽后同意我的建議，我仔細(xì)查看了小王過往的檢查，認(rèn)為暫不需要復(fù)查的就不復(fù)查，只是補(bǔ)充了必要的檢查，有的檢查在備孕期及孕后復(fù)查，補(bǔ)充檢查結(jié)果如下：·封閉抗體特異性抗體：低下（-53.7%、-95.1%）?·β2糖蛋白IgM?：27.23(+)?·葉酸代謝：CT?·維生素D：7.4ng/mL（↓）?·D-D：0.55mg/L?其它磷脂抗體及抗ANA抗體等均陰性。隨后為她制定了孕前治療方案：??二甲雙胍0.5gBid；??阿司匹林25mg?Bid；??控制體重（飲食與運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)）；??期間皰疹病毒IgM陽性，建議避孕一段時(shí)間。之后的半年期間，小王都有在遵從我給她的診療建議，特別是飲食、運(yùn)動(dòng)方面的指導(dǎo)。半年后小王再次就診，這次來復(fù)診主要是計(jì)劃備孕。復(fù)查關(guān)鍵指標(biāo)，結(jié)果示：·LAC：1.23↑·β2糖蛋白IgM：66.46(+)·D-D：0.3?，其它磷脂抗體及抗ANA抗體等均正常；·超聲：內(nèi)膜8mm，卵泡15x14x14mm。宮腔、肌層及雙附件均未見異常?？吹接猩L卵泡，小王想這個(gè)月就試試，因小王患有PCOS，于是進(jìn)行促排+監(jiān)測排卵+指導(dǎo)同房。由于狼瘡抗凝物標(biāo)準(zhǔn)化比值偏高和β2糖蛋白IgM持續(xù)高，同時(shí)給予以下對癥治療方案：??給予HMG75u×2天，2天后復(fù)查卵泡24×23×14mm，給予HCG10000IU；??排卵后加低分子肝素1支qd+阿司匹林25mgBid；??地屈孕酮黃體支持；??羥氯喹0.2gBid。小王當(dāng)月未孕，后因?yàn)楣ぷ骷凹彝サ氖掠桑瑐湓杏?jì)劃擱置了一段時(shí)間。2020年9月18日，很久沒見的小王又來到了門診，看到小王，面帶微笑但又夾雜一絲擔(dān)憂，拿出兩張報(bào)告給我：B-HCG（9月14日）：193;??????B-HCG（9月16日孕5周）：441。我替她感到開心，接著仔細(xì)翻閱她的病歷和檢查報(bào)告，了解了她近期的情況，告知她：“你末次月經(jīng)2020年8月13日，現(xiàn)在孕5周+2天。按照你現(xiàn)在的孕周來說，目前HCG水平相對是比較低的，但還是有翻倍，可能因?yàn)榕咛ブ脖容^晚、發(fā)育慢，而且也不排除宮外孕的可能，我們繼續(xù)觀察看看。其次，因?yàn)槟阒安榈揭恍┊惓?，如磷脂抗體陽性，這次孕前沒有復(fù)查和用藥，不清楚是否仍然存在異常，所以這次需要復(fù)查一下相關(guān)指標(biāo)，指導(dǎo)后續(xù)的用藥方案?！痹谙嚓P(guān)檢查結(jié)果出來之后，鑒于小王之前有過兩次生化妊娠和磷脂抗體持續(xù)陽性，所以現(xiàn)在給予針對性地用上藥物治療，根據(jù)復(fù)查結(jié)果再調(diào)整治療，治療方案和建議如下：??阿司匹林?25mgBid；??環(huán)孢素50mg?q8h；??低分子肝素1支qd；??地屈孕酮10mgBid；??復(fù)查APS抗體和ANA抗體、D-D、血小板聚集率；??定期復(fù)診、不適隨診。2020年9月21日（孕5周+5天）前來復(fù)查，結(jié)果示：·B-HCG：5950;P:22.3nmol/L;E2:1649pmol/L·LAC：1.0;HCY:8.1；D-D:0.28；血小板聚集率正常?！こ暎簩m內(nèi)孕囊9x8x6mm，隱見卵黃囊。根據(jù)本次的檢驗(yàn)結(jié)果，向小王詳細(xì)解釋道：“B超顯示孕囊是在宮內(nèi)的，排除了宮外孕，代表現(xiàn)在是安全的。另外HCG水平翻倍還可以，但孕囊偏小，寶寶發(fā)育還是有點(diǎn)慢。孕前異常指標(biāo)復(fù)查顯示基本正常。上次HCG水平很低，可能存在絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞功能下降，經(jīng)過這幾天的用藥，HCG水平漲起來了，證明我們的用藥是有效的。我們調(diào)整一下用藥繼續(xù)治療和觀察，希望寶寶發(fā)育能趕上來。你要保持心情舒暢，不要擔(dān)心，現(xiàn)在還可以的?！敝委煼桨溉缦拢??阿司匹林、環(huán)孢素同前；??地屈孕酮10mgTid；??黃體酮40mg?im；??低分子肝素1支qd；??維生素D3；??葉酸。小王聽從建議每周都按時(shí)回來復(fù)診：2020年9月27日(孕6+4周)B-HCG：14548；P：23.4nmol/L；E2：1849pmol/L；ACA?(-)、β2糖蛋白；IgM/A/G?(-)。2020年10月4日(孕7+4周)B-HCG：20829；P：3.3ng/mL；E2：498pg/mL凝血四項(xiàng)、肝功能、血常規(guī)均正常；超聲:孕囊小（直徑10~15mm）、胚芽5mm，見胎心，下方見低回聲團(tuán)17×13mm，另見液性暗區(qū)5mm。根據(jù)以上的化驗(yàn)報(bào)告，發(fā)現(xiàn)除了HCG水平和孕酮水平很低、HCG翻倍和數(shù)值都很不理想之外，其它指標(biāo)都正常。但是10月4日的B超報(bào)告發(fā)現(xiàn)了異常，再次告知小王：“相對于孕周，孕囊還是偏小，但好的現(xiàn)象是已經(jīng)看到胎芽、胎心了。結(jié)合HCG水平的動(dòng)態(tài)變化，以及宮內(nèi)下段有異?；芈暭吧僭S宮腔積液，目前看來預(yù)后是比較差的，保住的希望比較小。一方面，不排除胚胎染色體異常的情況，且有過2次生化妊娠，早期妊娠丟失，胚胎異常的比例最高；另一方面，就考慮滋養(yǎng)細(xì)胞功能確實(shí)比較差，導(dǎo)致胚胎胎盤發(fā)育不良。”小王聽后瞬間變得很沮喪，用有些哀求的眼神看著我：“杜教授，現(xiàn)在已經(jīng)看到胎心了，會不會還是有希望的。這是我第一次感受到一個(gè)小生命在我身體里，我不想輕易放棄，想再繼續(xù)治療，可以嗎？”我很心疼，非常理解她，不忍地對她說：“我特別理解你的心情，你不要太緊張，我們可以再繼續(xù)試試，盡量保，也說不定就會好起來，但如果確實(shí)是胚胎染色體的原因，那也真沒辦法了。即使最后結(jié)果不好，也不要太擔(dān)心，我們下次再好好調(diào)理備孕，肯定是有機(jī)會的?！毙⊥跣睦镱D時(shí)踏實(shí)、安心了很多：“杜教授，這次我真的很想保住，我們再試試，即使結(jié)局不好，我也不會怪您的，謝謝您。”針對本次的復(fù)查結(jié)果，用藥方案不變，叮囑小王按時(shí)復(fù)查，繼續(xù)觀察。2020年10月12日(孕8+5周)B-HCG:38732；P:9.79ng/mL；超聲：宮內(nèi)胚囊25×20×15mm，胚芽長13mm，見胎心。宮腔另一無回聲24×16×15mm，形態(tài)不規(guī)則，回聲不均。2020年10月19日(孕9+5周)凝血四項(xiàng)、肝功能、血常規(guī)均正常；超聲：宮內(nèi)胚囊26×24×21mm，胚芽長23mm，見胎心。宮腔下段無回聲42×34×27mm，內(nèi)見絮狀回聲。宮腔分離21mm，見絮狀回聲。10月19日復(fù)查，情況仍然不是很好，繼續(xù)告知小王：“B超提示胚芽生長的速度還可以，但孕8周多HCG水平還不到4萬，宮腔下段無回聲區(qū)又增大且出現(xiàn)宮腔分離，提示滋養(yǎng)細(xì)胞功能不足、胎盤血管重塑不良，結(jié)合早期多次的磷脂抗體異常，存在免疫炎癥微環(huán)境，情況不穩(wěn)定，你最近要特別注意陰道出血情況，需密切觀察哦。”聽到解釋后，小王表示近期沒有陰道出血等不適，且保胎欲望非常強(qiáng)烈，對目前的治療也是很有信心，希望繼續(xù)用藥觀察?？紤]小王磷脂抗體曾2次陽性，目前凝血功能正常，因低分子肝素除了抗凝，也有一定的抗炎作用，緩解胎盤局部炎癥反應(yīng)對滋養(yǎng)細(xì)胞功能的進(jìn)一步損傷，于是把低分子肝素改成隔天1支。具體方案調(diào)整如下：??阿司匹林25mgBid；??環(huán)孢素50mgBid；??地屈孕酮10mgTid；??低分子肝素?1支qod；??不適隨診。10月21日小王發(fā)信息給我：前一天在家突然陰道出血較多，當(dāng)時(shí)非常緊張，不過沒有持續(xù)出血，在穩(wěn)定后就趕緊去附近醫(yī)院做了B超檢查，提示胎心胎芽都在，很正常，宮腔無回聲區(qū)居然縮小了，而且今天也沒有什么出血，只有褐色分泌物。10月28日小王如約門診復(fù)診，結(jié)果令我和小王都非常驚喜，B超提示宮腔積液已明顯好轉(zhuǎn)，胚胎發(fā)育正常，復(fù)查相關(guān)指標(biāo)也基本正常，檢查結(jié)果如下：2020年10月28日(孕11周)·B-HCG:72291；P：7.3?ng/mL；·D-D：0.25；LAC：1.12；ANA、ACA、β2糖蛋白抗體均正常。繼續(xù)調(diào)整治療方案如下：??停環(huán)孢素；??阿司匹林和地屈孕酮繼續(xù)。2020年11月7日小王再次復(fù)查B超，本次結(jié)果顯示宮腔下段無回聲區(qū)以及宮腔分離已消失，檢查結(jié)果如下：?·超聲：(孕12+3周)：宮內(nèi)頭臀長56.7mm，見胎心。我發(fā)自內(nèi)心地為小王感到開心，：“這次檢查結(jié)果挺好的，之前的問題都已經(jīng)消失了，現(xiàn)在你可以停藥啦，接著就是去產(chǎn)科建檔，恭喜你順利度過了孕早期，寶寶很頑強(qiáng)！這幾個(gè)月一直挺替你擔(dān)心的，但看到你的堅(jiān)持和信任，我也不能泄氣，盡力想辦法幫助你。也謝謝你的信任，你是一位厲害的媽媽！”小王也非常開心和激動(dòng)，不停地對我說謝謝，我深知這份來之不易的畢業(yè)證對小王來說飽含多少辛酸和堅(jiān)持。孕中期、晚期，小王都不敢有任何的怠慢，每次產(chǎn)檢都準(zhǔn)時(shí)去做檢查，生怕有些許差錯(cuò)，好在都順順利利度過了孕中晚期。2021年4月30日，孕37+周，羊水少，剖宮產(chǎn)一男嬰，6斤，現(xiàn)小天使發(fā)育情況一切都挺好的。小王喜獲好孕的2個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)環(huán)孢素在保胎過程中的作用我們團(tuán)隊(duì)通過20多年的潛心研究，發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素不僅是一個(gè)免疫抑制劑，圍著床期低劑量使用可以改善胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞功能，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞??、侵襲和遷移，促進(jìn)HCG分泌，有利于胚胎著床與發(fā)育。而且經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)只要在確保療效和母胎安全的雙重保障下，在排除或治療了其它病因，適合備孕或移植時(shí)，環(huán)孢素A使用方案為：圍著床期、小劑量、短療程。但是在用藥的過程中，有以下幾點(diǎn)需注意：?1??需檢測血常規(guī)、肝腎功能、乙肝、丙肝、艾滋、梅毒、惡性腫瘤、心電圖、免疫缺陷病等；?2??禁止使用環(huán)孢素的患者：免疫功能低下者如HIV患者、惡性腫瘤患者、嚴(yán)重肝腎功能不良者；?3??用藥期間需要監(jiān)測HCG、孕酮以及環(huán)孢素A的血藥濃度（能低不能高），濃度過高需減量（安全第一），濃度低不用加藥，因?yàn)檠芯匡@示低濃度即是有效的；?4??HCG水平達(dá)到一定高度，或者HCG雖然不高但B超顯示胎心胎芽良好，都可停藥。這也是讓小王密切監(jiān)測HCG、血常規(guī)、肝腎功能、凝血四項(xiàng)的原因之一。溫馨提示不可對著某個(gè)指標(biāo)自己用藥，治療用藥時(shí)需要專業(yè)醫(yī)生判斷：適應(yīng)癥、禁忌癥、使用時(shí)機(jī)、劑量、與其他疾病同時(shí)存在的情況下如何斟酌衡量等，都需要醫(yī)生專業(yè)判斷，始終以保障母嬰安全為前提。什么是“滋養(yǎng)細(xì)胞功能低下”？小王孕前發(fā)現(xiàn)磷脂抗體陽性，已進(jìn)行了孕前處理和孕后對癥治療，孕后多次復(fù)查指標(biāo)都正常。但相對于孕周，HCG水平的數(shù)值和翻倍都一直比較差，到孕8~9周都不到4萬，除了考慮胚胎染色體異常可能性之外，考慮存在胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞功能下降，從而導(dǎo)致胎盤形成和功能不足而導(dǎo)致小王早期孕期一系列不良情況。胎盤作為妊娠期胎兒與母體進(jìn)行營養(yǎng)物質(zhì)和氣體交換的場所，是提供并維持胚胎最優(yōu)的生長環(huán)境。胎盤在母-胎免疫耐受的建立和維持中發(fā)揮重要作用。胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞對子宮內(nèi)膜的侵潤和對子宮螺旋動(dòng)脈的改建是成功妊娠得以維持的重要因素，參與胎盤血管重塑和正常功能的發(fā)揮。我們課題組研究顯示：妊娠建立和維持的過程中，胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞是胎盤的主要組成細(xì)胞，也是唯一與母體接觸的胎兒成分，參與胎盤發(fā)育的同時(shí)，介導(dǎo)?宮局部免疫細(xì)胞亞群的來源、功能性分化，誘導(dǎo)?-胎免疫耐受，在妊娠的適應(yīng)性過程中發(fā)揮主導(dǎo)作?。通過我們團(tuán)隊(duì)在李大金教授的帶領(lǐng)下，20多年聚焦于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生機(jī)制和干預(yù)措施的基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)：滋養(yǎng)細(xì)胞功能促進(jìn)劑—選擇性免疫抑制劑環(huán)孢素A（CsA），能雙向調(diào)節(jié)母-胎界面，維持正常妊娠。