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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）武漢市第六醫(yī)院腫瘤一科|新面貌?新征程大病灶放射治療新技術(shù)朗格漢斯組織細(xì)胞型組織細(xì)胞增多癥（LCH）的放射治療一、概述朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（Langerhanscellhistiocytosis,LCH）是一種較罕見和具有多樣性的樹突狀細(xì)胞的腫瘤性疾病。是兒童組織細(xì)胞病最常見的類型，常伴隨酸性細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、多核巨細(xì)胞的聚集。1865年ThomasSmith首先描述這一疾病。1985年組織細(xì)胞協(xié)會(huì)將其更名為朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。該病好發(fā)于兒童，但也不乏成人病例報(bào)道?？衫奂叭砀鱾€(gè)臟器，以骨骼、皮膚、垂體和肺多見。15歲以下兒童的發(fā)病率在2%~10%，男女比例相當(dāng)，中位年齡在30個(gè)月左右。研究發(fā)現(xiàn)約1%的病例有LCH家族病史。高危因素包括：患者本人或家族中有甲狀腺疾病史，圍生期感染，父母有金屬、礦塵、木質(zhì)粉塵等職業(yè)接觸史，不同種族的差別和較低的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位。目前發(fā)現(xiàn)約50%LCH患者的病變組織存在著BRAFV600E突變，在BRAF野生型患者中，33%~50%可以發(fā)現(xiàn)MAP2K1（編碼MEK1的基因）突變或絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路中其他基因突變（如ARAF和ERBB3等）。BRAFV600E突變可發(fā)生在造血細(xì)胞的不同發(fā)育階段，這也會(huì)影響LCH的臨床表現(xiàn)和分型。例如，如果突變發(fā)生在骨髓干細(xì)胞階段，臨床多表現(xiàn)為多系統(tǒng)高危型，而僅發(fā)生于朗格漢斯細(xì)胞階段時(shí)，則多表現(xiàn)為單系統(tǒng)低危型。因此，目前認(rèn)為LCH是一種以MAPK信號(hào)通路激活為主要特征的克隆性血液系統(tǒng)腫瘤，屬于炎性髓系腫瘤。二、病理學(xué)表現(xiàn)國際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)制定了兒童組織細(xì)胞增生癥的分類系統(tǒng)，主要類型分為3類（表30-1）。LCH病灶大體上觀察成肉芽腫樣，略呈黃色，光鏡下可見朗格漢斯細(xì)胞。表達(dá)CD1a抗原，有助于朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥，CD1a抗原表達(dá)也可見于皮質(zhì)胸腺細(xì)胞中，交織網(wǎng)狀細(xì)胞罕見CDla表達(dá)。皮病性淋巴結(jié)炎中的CDla反應(yīng)細(xì)胞即是浸潤的朗格漢斯細(xì)胞。正常朗格漢斯細(xì)胞存在于表皮中，骨髓起源的前體細(xì)胞(CD34陽性)可能在粒細(xì)胞-巨細(xì)胞集落刺激因子和腫瘤壞死因子作用下成熟和分化，經(jīng)抗原刺激后，由表皮經(jīng)傳入淋巴管遷移至區(qū)域淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)，提呈抗原至CD4陽性T細(xì)胞。LCH中的朗格漢斯細(xì)胞高表達(dá)淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原3和白細(xì)胞黏附分子1，提示病理朗格漢斯細(xì)胞與正常朗格漢斯細(xì)胞并不一致，朗格漢斯細(xì)胞具有特征性的超微結(jié)構(gòu)（細(xì)胞器）-電子可見的Birbeck顆粒，Birbeck顆粒有時(shí)如同棒狀，在電子顯微鏡下可通過測量其直徑來確定是否為Birbeck顆粒。LCH可存在BRAFV600E突變，其突變與吸煙明顯相關(guān)，成人吸煙LCH多與吸煙有關(guān)，已有研究發(fā)表在某些惡性腫瘤（如淋巴瘤）的淋巴結(jié)中具有LCH的組織病理學(xué)特點(diǎn)，這些表現(xiàn)可能是整個(gè)疾病過程中的伴隨改變，并不具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。三、臨床表現(xiàn)LCH的好發(fā)部位依次是骨（80%）、皮膚（33%）、垂體（25%）、肝（15%）、脾（15%）、造血系統(tǒng)（15%）、肺（15%）、淋巴結(jié)（5%～10%），以及不包括垂體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（2%～4%）。臨床表現(xiàn)因病變累及部位、范圍和程度而異。1.單系統(tǒng)LCH侵襲指病變只侵犯一個(gè)部位或器官，包括骨、皮膚和指甲、口腔、淋巴結(jié)、垂體、甲狀腺及胸腺等。臨床表現(xiàn)如下。（1）骨受侵1）顱頂骨受侵是兒童最常見的骨受侵部位，伴有疼痛或無癥狀，往往伴隨周圍軟組織腫脹，腫物向內(nèi)可侵及硬腦膜。2）股骨、肋骨、肱骨和椎骨是其他常見的骨受侵部位，椎骨受侵可見于任何節(jié)段的椎體，頸椎最常見，椎體受侵常伴有其他部位骨受侵，椎骨受侵可導(dǎo)致椎體壓縮性骨折，椎骨病變可侵犯鄰近軟組織，引起疼痛和神經(jīng)癥狀，這種情況下MRI檢查很重要。3）其他骨眶骨受侵伴軟組織形成可迫眼球外凸，顴骨、前或中顱窩骨受侵(顳骨、眶骨、蝶骨、骨、顴弓等)向顱內(nèi)侵犯可引起尿崩癥，需要積極治療。（2）皮膚和指甲：嬰兒皮膚受侵可表現(xiàn)為全身皮疹，全身皮疹可以為單系統(tǒng)受侵的唯一表現(xiàn)或多系統(tǒng)受侵表現(xiàn)之一。對(duì)于廣泛的皮疹、伴有疼痛、潰瘍形成或出血的皮疹也需要積極治療。可表現(xiàn)為腹股溝、腹壁背部、胸壁等處紅色丘疹。頭皮的脂溢性皮疹往往被當(dāng)作大塊的頭皮屑，耳后潰瘍性病變、頭皮、乳腺皮膚、外生殖器、肛周等處病變易誤診為真菌或細(xì)菌感染，皮膚水皰形成易誤認(rèn)為帶狀皰疹。（3）口腔：表現(xiàn)為牙齦過度增生，軟腭、頰黏膜和舌等處潰瘍形成。牙齒松動(dòng)或脫落，口腔表現(xiàn)可以先于其他部位出現(xiàn)。（4）淋巴結(jié)和胸腺：頸部淋巴結(jié)受侵最常見，質(zhì)軟到硬的結(jié)節(jié)可融合成塊，胸腺增大或縱隔淋巴結(jié)受侵類似于炎癥過程，可引起哮喘，縱隔受侵可出現(xiàn)呼吸困難、上腔靜脈壓迫綜合征，出現(xiàn)咳嗽和氣促癥狀。（5）垂體：可侵犯垂體后葉和垂體柄引起中樞性尿崩癥，垂體前葉受侵出現(xiàn)生長遲緩，青春期前或延后，下丘腦受侵可引起肥胖。（6）甲狀腺：侵犯甲狀腺可引起甲狀腺增大，甲狀腺功能減退或呼吸迫癥狀。2.LCH多系統(tǒng)受侵指病變侵犯多個(gè)器官或系統(tǒng)，包括骨、胃腸道系統(tǒng)（肝、脾）、肺、骨髓、內(nèi)分泌系統(tǒng)、眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、皮膚和淋巴結(jié)等。臨床表現(xiàn)如下。（1）骨和其他器官受侵：LCH可表現(xiàn)為多處骨受侵（定義為單系統(tǒng)多處骨受侵）或者骨受侵伴隨其他器官或系統(tǒng)累及（定義為包含骨的多系統(tǒng)受侵），包含骨的多系統(tǒng)LCH易出現(xiàn)顳骨、乳突骨、巖骨、眼眶、顴弓等處骨受侵，易于出現(xiàn)尿崩癥。（2）消化系統(tǒng)：肝臟是高危器官，肝脾受侵會(huì)影響預(yù)后，主要表現(xiàn)為圍繞膽道和門脈系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞激活和淋巴細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致膽管或小血管的硬化閉塞和膽汁淤積，經(jīng)皮肝穿刺有時(shí)難以找到浸潤的LCH細(xì)胞。肝受侵可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、堿性磷酸酶升高低蛋白血癥、腹水、膽紅素升高、凝血因子缺乏等，超聲、CT或肝MRI可見到膽道或門靜脈的異常。如果已出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能院礙，肝移植可能是唯一治療方法。脾受侵引起脾大、脾功能亢進(jìn)和全血細(xì)胞減少，脾巨大時(shí)可引起呼吸困難。（3）肺:因?yàn)槲鼰熓欠蜭CH的主要病因，兒童肺LC日較成人少見。肺LCH表現(xiàn)為肺囊性或結(jié)節(jié)性改變，可對(duì)稱性出現(xiàn)在雙肺的中上野，肋膈角很少受侵，在高分CT上表現(xiàn)很典型，囊性病變?nèi)诤峡尚纬煞未蟀?，自發(fā)性氣胸有時(shí)是肺LCH的首要表現(xiàn)、肺彌散受限可引起肺動(dòng)脈高壓。（4）骨髓:兒童LCH骨髓受侵往往伴有彌漫性全身病變，合并肝、脾、淋巴結(jié)、皮膚等處侵犯、伴有血小板明顯下降、貧血和(或)中性粒細(xì)胞減少。骨髓中可見巨噬細(xì)胞活化增生。通過敏感性免疫組織化學(xué)或流式細(xì)胞儀技術(shù)可檢測到早期骨髓受侵。LCH的細(xì)胞因子微環(huán)境引起巨噬細(xì)胞活化，導(dǎo)致全血細(xì)胞下降和高鐵蛋白血癥。（5）內(nèi)分泌系統(tǒng):尿崩癥是LCH常見內(nèi)分泌失調(diào)表現(xiàn)，MRI掃描表現(xiàn)為垂體結(jié)節(jié)狀改變、垂體柄增厚或12垂體高信號(hào)消失。約4%的LCH病例就診時(shí)伴有尿崩癥，約50%的尿崩癥病例就診后10年內(nèi)出現(xiàn)垂體前葉功能受損，表現(xiàn)為閉經(jīng)、垂體功能低下、生長激素缺乏、腎上腺功能減退和促性腺激素異常等。（6）眼:較少見，可導(dǎo)致失明，往往伴有其他部位受侵，眼LCH對(duì)常規(guī)化療反應(yīng)差。（7）CNS:表現(xiàn)為下丘腦-垂體區(qū)域、脈絡(luò)膜叢、腦灰質(zhì)或腦白質(zhì)區(qū)域的占位，活檢可查見活化的LCH病灶(CDla陽性的LCH細(xì)胞和CD8陽性的淋巴細(xì)胞)，垂體腫瘤較大時(shí)(＞6.5mm)可出現(xiàn)垂體前葉功能受損和視神經(jīng)退行性變，LCH相關(guān)CNS神經(jīng)變性綜合征是一種慢性的中樞神經(jīng)退行性變表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)性發(fā)音障礙、共濟(jì)失調(diào)、辨距困難及偶發(fā)精神行為異常。四、診斷和分期LCH的診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查。病理檢查是確診本病最可靠的依據(jù)，尤其是免疫組織化學(xué)CD1a和（或）CD207陽性是診斷本病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，電鏡下找到具有Birbeck顆粒的組織細(xì)胞與CD207陽性意義相同。BRAFV600E突變有助于LCH的診斷。若臨床和影像學(xué)高度懷疑LCH，但病變位于特殊部位，如垂體、單個(gè)椎體及齒突等，為明確診斷行活檢術(shù)要權(quán)衡利弊，若不能明確診斷則需要臨床密切觀察隨診至少6個(gè)月，根據(jù)病情及時(shí)重新評(píng)估做活檢的必要性以及除外其他惡性腫瘤。目前在臨床上采用較為廣泛的分期法為Greenberger分期（表30-2）。LCH病變侵犯范圍較廣或生物學(xué)行為千差萬別，從自發(fā)緩解即可危及患者生命安全，從數(shù)年不變到數(shù)月致命，為便于指導(dǎo)臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和推薦臨床治療策略，國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)制定了指導(dǎo)臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和治療的LCH風(fēng)險(xiǎn)分組方案（表30-3）。注：a.可以伴或不伴BM受累，符合以下3條中的2條及以上：1.貧血：Hb＜100g/L。嬰兒Hb＜90g/L（除外缺鐵性貧血）；2.白細(xì)胞下降：＜4.0×109/L；Ⅲ.血小板下降：＜100×109/L。骨髓受累：骨髓涂片中組織細(xì)胞CD1a或Langerin陽性為明確的骨髓受累。骨髓低增生，噬血細(xì)胞增多、骨髓病態(tài)造血和(或)骨髓纖維化被認(rèn)為是繼發(fā)的現(xiàn)象;b.脾受累：左鎖骨中線肋下＞2cm；c.肝受累：右鎖骨中線肋下＞3cm和（或）肝功能不良，其中包括低蛋白（＜55g/L）、低白細(xì)胞（＜25g/L）和（或）組織病理診斷。五、臨床治療顱骨、乳突、眶骨區(qū)域的LCH由于存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵風(fēng)險(xiǎn)建議6～12個(gè)月的長春堿+潑尼松治療。顳骨、乳突、眶骨以外的局限性顱骨病變可通過手術(shù)切除。下頜骨手術(shù)可能影響恒牙生長也不再使用，腹股溝和生殖器部位由于化療有效也不再使用手術(shù)。放療在兒童LCH治療中使用越來越少，即使低劑量放療，也只用于單發(fā)椎體受侵或病灶壓迫脊髓或壓迫視神經(jīng)化療無效時(shí)使用。（一）外科治療LCH的病例可以在輕微的機(jī)械刺激后完全消退。而不可切除的局部骨病灶可用小的研磨針獲取組織標(biāo)本并進(jìn)入骨髓腔作刮除治療。在寰椎、樞椎或股骨頸因可能造成骨結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定，引起嚴(yán)重后果，不能行刮除術(shù)，牙槽局部的刮除術(shù)可能有效。刮除術(shù)的相對(duì)禁忌證包括可能產(chǎn)生功能障礙、嚴(yán)重的畸形殘缺和毀容。（二）化療對(duì)于單發(fā)骨（除外CNS危險(xiǎn)部位）受累或單純皮膚受累患者，可先不給予化療，每3個(gè)月評(píng)估，根據(jù)評(píng)估情況酌情給予繼續(xù)觀察或開始化療。對(duì)于脊柱受累（如頸椎、胸椎、腰椎）的患者易出現(xiàn)脊髓損傷，建議佩戴相關(guān)支具并限制活動(dòng)，若合并脊髓受壓則需化療。（三）放射治療LCH發(fā)病多為兒童，而兒童正處于生長發(fā)育期，射線對(duì)其影響較大，因此LCH的放射治療方案應(yīng)個(gè)體化。射線對(duì)患兒的影響不應(yīng)大于其本身對(duì)患兒的危害。目前兒童LCH局部照射的推薦劑量為700～1000cGy，分次劑量依據(jù)患兒年齡和生長發(fā)育情況選擇每次100～200cGy。LCH病灶多較表淺，因此單野電子線或電子束與高能X線混合照射應(yīng)用較多。深在病灶可考慮適形放療或調(diào)強(qiáng)適形放療，射野以病灶并外放1～2cm為宜，并可根據(jù)病灶所在部位及與重要器官關(guān)系作適當(dāng)調(diào)整。Kotecha通過放射治療治療了69例兒童病例，169個(gè)病灶，主要為骨受侵病灶，中位放射劑量為10Gy，中位隨訪6年，局部控制率為91.4%，癥狀穩(wěn)定或緩解率為90.4%。盡管LCH并不多見，但有關(guān)LCH的臨床和基礎(chǔ)研究卻在不斷進(jìn)展，兒童LCH的認(rèn)識(shí)越來越深入，兒童LCH的治療也越來越規(guī)范，放療技術(shù)在發(fā)展，放射損傷風(fēng)險(xiǎn)在下降，放療在LCH的局部治療中仍有用武之地，放療聯(lián)合其他治療方法緩解LCH患者的痛苦，提高腫瘤控制率。六、預(yù)后及隨訪單一骨病灶的LCH患者的生存率幾乎達(dá)100%，無器官功能障礙的多系統(tǒng)病變的生存率為82%～96%，有器官功能障礙的多系統(tǒng)病變的生存率為33%～54%。患兒在化療第6、12、25、52周、停藥后3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年和3年均需行病情評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果酌情調(diào)整治療方案以及了解疾病復(fù)發(fā)情況。未治療的單一皮膚受累LCH患者應(yīng)進(jìn)行特別的密切監(jiān)測（每次2～4周：所有患者均應(yīng)定期隨訪，單一皮膚受累的LCH患者應(yīng)在完全好轉(zhuǎn)后，每6個(gè)月隨訪一次，持續(xù)5年；對(duì)于有器官功能障礙的多系統(tǒng)病變的患者，在好轉(zhuǎn)后前兩年，應(yīng)該每3～6個(gè)月隨訪一次，在隨訪的前2年，最常見的部位是骨、皮膚、中耳和下丘腦，在2年以后每6個(gè)月到1年隨訪1次，隨訪時(shí)間至少大于10年。03月31日
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吳珺主任醫(yī)師 北京大學(xué)首鋼醫(yī)院 兒科 2歲的樂樂平時(shí)身體一直很健康，但是最近他的右下巴長了一個(gè)大包塊，媽媽很擔(dān)心地帶他來到北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科看病。接診樂樂的是有著三十多年臨床經(jīng)驗(yàn)的張樂萍主任。在給孩子做了初步的查體和抽血檢查后，張主任認(rèn)為孩子還需要進(jìn)一步完善全身多系統(tǒng)的檢查，對(duì)包塊還需要進(jìn)行外科手術(shù)活檢明確性質(zhì)，除了要考慮一些血液?。喝绨籽 ⑺柘等饬龅?，寶寶還有可能得的是一種罕見疾?。豪矢駶h斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。張主任建議樂樂媽媽先帶孩子去小兒外科就診，通過手術(shù)活檢取出病變組織做病理檢查，可以盡早確診疾病。 樂樂母子離開診室后，陪同張主任出診的研究生醫(yī)師小王，很疑惑地問：“張老師，剛才那個(gè)孩子您為什么考慮是朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（langerhans cell histiocytosis，LCH，以下簡稱LCH）呢？畢竟這種疾病在兒童中發(fā)病率每年只有百萬分之幾，太少見了?！睆堉魅螞]有直接回答，笑瞇瞇地反問小王：“你先和我說說，LCH是一種什么疾病吧？”在教學(xué)醫(yī)院，及時(shí)根據(jù)典型臨床案例進(jìn)行教學(xué)是每一個(gè)教授與生俱來的本領(lǐng)2020年07月02日2588
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魏博主治醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 口腔頜面外科 朗格漢斯細(xì)胞病亦稱朗格漢斯細(xì)胞肉芽腫，為原發(fā)于骨組織的非腫瘤性疾病。但由于其臨床表現(xiàn)及可致死性，常被作為類腫瘤病看待，病因至今仍不明。臨床表現(xiàn)：臨床上最常見的朗格漢斯細(xì)胞病是骨嗜酸性肉芽腫。本病多發(fā)生于嬰幼兒及青年人：勒-雪病多見于2歲以下；韓-薛-柯病多見于2-4歲；骨嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫則多見于兒童及青年人。1，勒-雪病病程進(jìn)展最快，早期均有發(fā)熱，晚期可持續(xù)呈波浪形，皮疹及皮下出血，肝、脾腫大，進(jìn)行性貧血，局部腫塊可呈急性炎癥樣變，預(yù)后極差，可在數(shù)月內(nèi)死亡。2，韓-薛-柯發(fā)病較緩，多因顱骨腫塊、牙松動(dòng)脫落而就診，可伴低熱、貧血、煩渴、多尿。預(yù)后較差，但比勒-雪病進(jìn)展慢。3，嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫發(fā)病最慢，主要侵犯骨骼，可為單發(fā)，亦可為多發(fā)，以顱骨、肋骨多見，下頜骨以為好發(fā)部位，10%-20%的病例可以受侵犯。局部可有腫脹及疼痛，血常規(guī)可有嗜酸粒細(xì)胞增多。X線攝片顯示局限性骨質(zhì)破壞，呈圓形或卵圓形，邊緣清楚，無死骨形成。骨嗜酸性肉芽腫病例可出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，但從不侵犯內(nèi)臟。4，按傳統(tǒng)的分類，朗格漢斯細(xì)胞病分為3型。（1）急性播散型：亦稱勒-雪病。為全身播散型，主要侵犯皮膚、內(nèi)臟和骨髓。（2）慢性播散型：亦稱韓-薛-柯病。亦可侵及骨、皮膚及內(nèi)臟，但病程較緩慢。（3）局限型：亦稱骨嗜酸性肉芽腫。主要侵犯骨骼，不侵犯內(nèi)臟。診斷要點(diǎn)：根據(jù)發(fā)病年齡、臨床癥狀大多可以鑒別朗格漢斯細(xì)胞病的3種類型，但最后確診仍須借助病理檢查。1，勒-雪病應(yīng)與來自淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)的惡性腫瘤，特別是惡性淋巴瘤相鑒別。后者很少早期侵犯內(nèi)臟，且發(fā)熱等癥狀亦相對(duì)較輕。此外勒-雪病的表現(xiàn)酷似急性感染，應(yīng)注意從血常規(guī)檢查、病灶檢查以及試用抗生素治療以資鑒別診斷。2，韓-薛-柯病及骨嗜酸性肉芽腫病例多無全身急性癥狀，常因腫塊及牙松動(dòng)而就診于口腔科，X線攝片檢查顱骨、頜骨有助于診斷。3，牙源性腫瘤：朗格漢斯細(xì)胞病的X線征象沒有特異性，多成囊性病變，邊緣不整，牙根可以吸收，?？烧`診為牙源性腫瘤。值得注意的是常侵犯牙槽突致牙松動(dòng)，X線攝片表現(xiàn)有時(shí)可被誤診為牙周炎或根尖周肉芽腫。骨嗜酸性肉芽腫病例的周圍血中不一定有嗜酸性粒細(xì)胞增加，即使增加也不會(huì)很高，這一點(diǎn)與嗜酸性增生性淋巴肉芽腫周圍血中嗜酸粒細(xì)胞增高明顯有所不同。治療措施：對(duì)骨嗜酸性肉芽腫應(yīng)以局部病灶手術(shù)刮治和輔以低劑量放療為主；對(duì)孤立的小型病損也可先試用放療。對(duì)多發(fā)性骨嗜酸性肉芽腫還可輔以化療，包括潑尼松治療。對(duì)韓-薛-柯及勒-雪病應(yīng)以綜合化療為主，必要時(shí)也可輔以局部放療，但療效較差，僅起緩解病情的作用。解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院） 口腔科魏博醫(yī)師2019年05月04日4580
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朱永生主任醫(yī)師 (langerhans cell histiocytosis, LCH)(一)LCH的定義兒童組織細(xì)胞增生癥（langerhans cell histiocytosis, LCH）系指單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)和樹突狀細(xì)胞系統(tǒng)增生的一組疾病。兒童期各種組織細(xì)胞增生癥均以類似細(xì)胞呈局限或廣泛的反應(yīng)性或腫瘤性增生為特征。LCH病人增生的細(xì)胞為郎格罕細(xì)胞。1953年Lichtenstein首先建議將本癥命名為組織細(xì)胞增生癥X。1973年Zelof等報(bào)道，組織細(xì)胞增生癥X的損害是由郎格罕細(xì)胞異常增生和播散所致，故將其稱為郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。(二)臨床表現(xiàn)兒童各時(shí)期皆可患病，發(fā)病高峰為1～4歲。兒童發(fā)病率約每年1～2/20萬，男性略高。據(jù)病損范圍可將本病分為：(1)勒-雪病，發(fā)熱、皮疹、肝脾腫大、呼吸道癥狀、中耳炎、貧血、腹瀉等。(2)韓-薛-柯?。还琴|(zhì)缺損、突眼、尿崩、皮疹。(3)骨嗜酸性肉芽腫：主要是骨損害。以扁平骨為主，可伴有發(fā)熱、貧血等。(4)混合型：相當(dāng)于勒雪病和韓-薛-柯病的聯(lián)合表現(xiàn)。(5)單一器官損害型，只有單一器官受損，如肝、脾、淋巴結(jié)、皮膚、等而不伴有其他器官的損害。1.骨骼病變：幾乎所有局限或廣泛型LCH病人均有骨損害，早期表現(xiàn)為痛性腫脹。顱骨最易受累，其次為上肢長骨、扁平骨(肋骨、骨盆、脊椎)。X線攝片可清楚顯示單發(fā)或多發(fā)邊緣不規(guī)則的溶骨性缺損。1994年Kelly等［2］報(bào)道，鑒于郎格罕細(xì)胞表面載有CDla抗原，由靜脈給予用111銦標(biāo)記的抗CDla抗原的鼠單克隆抗體可行LCH免疫定位，并已證實(shí)抗CD1單克隆抗體 nAI/34能被送到LCH病人疾病的活動(dòng)部位，尤其骨病，此一進(jìn)展已引起關(guān)注。2.皮膚：LCH常以皮膚損害為首發(fā)或唯一癥狀，表現(xiàn)為鱗屑狀、紅斑樣、脂溢性棕紅色丘疹。3.淋巴結(jié)：以頸部淋巴結(jié)受累最為常見，可達(dá)巨塊程度。4.骨髓：正常骨髓組織可見其他樹突狀細(xì)胞，但無郎格罕細(xì)胞。LCH病人骨髓功能障礙可致全血細(xì)胞減少，伴肝脾明顯腫大，預(yù)后不良。5.肝臟和脾臟：LCH病人肝腫大可由LCH損害或肝門淋巴結(jié)腫大導(dǎo)致阻塞性病變引起，肝腫大也可由枯否細(xì)胞肥大和增生(表明細(xì)胞免疫系統(tǒng)普遍激活)引起，而無直接LCH損害或阻塞性肝病。肝功不良表現(xiàn)為低蛋白血癥、腹水、高膽紅素血癥、凝血酶原時(shí)間延長。病理檢查示輕度膽汁淤積至較嚴(yán)重肝門區(qū)組織細(xì)胞浸潤伴肝細(xì)胞損害和膽管受累，最終可進(jìn)展為硬化性膽管炎、嚴(yán)重纖維化、膽汁性肝硬化和肝衰竭。組織細(xì)胞學(xué)檢查肝門浸潤區(qū)可找到CDla+郎格罕細(xì)胞，此為LCH的重要標(biāo)志，但Birbeck顆粒極少見。脾腫大可能是導(dǎo)致一種或多種血細(xì)胞減少的原因之一。6.肺臟：肺部LCH可發(fā)生于任何年齡，表現(xiàn)為咳嗽、呼吸急促或困難、青紫、發(fā)熱和體重下降。胸部X線片示彌漫性小結(jié)樣病變。肺內(nèi)囊狀結(jié)構(gòu)不斷增加，形成“蜂窩狀肺”，晚期形成肺大泡，甚至自發(fā)性氣胸。終末期形成肺氣腫及肺間質(zhì)纖維化不斷擴(kuò)展。電鏡檢查氣管肺泡灌洗液可見郎格罕細(xì)胞。Auerswald等［4］報(bào)道所有經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的LCH病人，洗滌CD+1細(xì)胞均＞5%(正常應(yīng)＜1%)。7.胃腸道：胃腸受累表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉及蛋白丟失性腸病。腹部X線片可見小腸和大腸有交替性節(jié)段性擴(kuò)張和狹窄改變，但確診需經(jīng)內(nèi)窺鏡活檢。8.胸腺：胸部X線攝片可示胸腺明顯增大。9.內(nèi)分泌腺：DI是LCH最常見的內(nèi)分泌病。常見于顱骨受累病人，經(jīng)限水試驗(yàn)和尿精氨酸加壓素測定可確診。增強(qiáng)的磁共振成像(MRI)可顯示下丘腦—垂體柄區(qū)增厚(＞2.5 mm)，或T1加權(quán)像缺乏垂體后方“高信號(hào)”的征像。但I(xiàn)mura等報(bào)道未患LCH的特發(fā)性DI成人亦有相同表現(xiàn)。Maghnie等發(fā)現(xiàn)下丘腦垂體區(qū)供血異常，表現(xiàn)為垂體后葉加強(qiáng)＞20 s，垂體前葉加強(qiáng)＞30 s。發(fā)生生長遲緩者＜1%，大多由垂體前葉受累、生長激素缺乏、吸收障礙及皮質(zhì)類固醇治療等多種因素引起。但長期隨訪病情緩解的患兒，多數(shù)身高與對(duì)照組無顯著差異。10.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：顱內(nèi)高壓或驚厥等急性表現(xiàn)罕見。但可在病后數(shù)年發(fā)生進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、眼球震顫、反射亢進(jìn)、輪替運(yùn)動(dòng)障礙、吞咽困難、視力模糊或顱神經(jīng)受損。MRI示受累區(qū)T1加權(quán)像上的高信號(hào)［1］，有助于早期診斷和隨訪。病損一般呈對(duì)稱性，常首發(fā)于小腦，進(jìn)而累及腦室旁白質(zhì)?；顧z示組織細(xì)胞浸潤伴黃色瘤改變，這些組織細(xì)胞大多與通常的巨噬細(xì)胞相似，少數(shù)呈典型的郎格罕細(xì)胞表現(xiàn)。(三)診斷步驟 1987年組織細(xì)胞學(xué)會(huì)寫作組(WGHS)為兒童組織細(xì)胞增生癥分類，擬訂了診斷兒童LCH及其他組織細(xì)胞性疾病的形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和臨床標(biāo)準(zhǔn)。WGHS將LCH診斷的可信程度分為3級(jí)：(1)擬診：普通病理形態(tài)學(xué)特征。(2)診斷：普通病理形態(tài)學(xué)特征加下述染色陽性≥2項(xiàng)者，①三磷酸腺苷酶；②S-100蛋白；③α-D甘露糖苷酶；④花生植物血凝素。(3)確診：普通病理形態(tài)學(xué)特征，加：①電子顯微鏡示病損細(xì)胞中有Birbeck顆粒，或②損傷細(xì)胞CDla抗原(T6)染色陽性。(四)治療LCH病人的治療取決于病變范圍和受累器官的數(shù)量。單純皮損首選局部用類固醇，若無效可給小劑量全身化療。單純骨損害可能于數(shù)月至幾年自行緩解。若疼痛劇烈或有骨生長障礙、骨折、聽力喪失或恒齒脫落等傷殘或畸形危險(xiǎn)時(shí)，可在病損局部用皮質(zhì)類固醇，或刮除受累骨局部病灶以促進(jìn)愈合。若無效可給小劑量放療，150 cGy/d，4d。僅淋巴結(jié)受累通常無需治療，大多數(shù)可自行緩解。大多主張對(duì)廣泛型LCH行全身化療。已證實(shí)環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、足葉乙甙（VP-16）、長春新堿等，加用或不用皮質(zhì)激素對(duì)50%～60%的病人有效。2-氯脫氧腺苷已被成功地用于對(duì)常規(guī)化療耐藥的LCH病人，此藥可發(fā)揮特有的細(xì)胞毒性作用，并控制有免疫介導(dǎo)作用的細(xì)胞因子的釋放。有DI癥狀者可用1-去氨-8-D精氨酸加壓素治療。(五)隨訪和后遺癥本病晚期后遺癥發(fā)生率約33%～50%。包括智力問題、神經(jīng)癥狀、內(nèi)分泌異常、需矯形手術(shù)的傷殘。尚未證實(shí)延長治療能否防止這些后遺癥的發(fā)生，但DI可能例外。McLelland等報(bào)道僅接受對(duì)癥治療的病人中DI的發(fā)病率為36%，較Gadner等報(bào)道的106例患兒DI發(fā)病率(15%)明顯增高。后者給所有病人用多種藥物，并維持治療2年。除6例確診時(shí)即有DI外，其余100例患兒中僅10例(10%)后來發(fā)生此并發(fā)癥。(六)基礎(chǔ)研究的進(jìn)展雖然本病病因不明，但在以下3個(gè)方面有一定進(jìn)展。(1)LCH是腫瘤性抑或反應(yīng)性克隆病?過去一直認(rèn)為LCH是反應(yīng)性增生。最近有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)若干型LCH細(xì)胞呈克隆性增殖。并設(shè)想LCH屬腫瘤性克隆病，因細(xì)胞突變導(dǎo)致骨髓和其他器官中郎格罕細(xì)胞或其前體呈克隆性增殖。但少數(shù)附著于病損的祖代細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子的應(yīng)答，可使組織細(xì)胞呈非腫瘤性克隆性增殖。因此，“克隆性”未必指惡性過程，克隆細(xì)胞已發(fā)現(xiàn)于數(shù)種非惡性疾病。(2)LCH是細(xì)胞因子介導(dǎo)性疾病。已發(fā)現(xiàn)LCH病人受累組織中某些細(xì)胞因子水平增高。另有研究表明粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和腫瘤壞死因子-α能共同作用，促使造血干細(xì)胞(CD34前體細(xì)胞)產(chǎn)生郎格罕細(xì)胞(20%含Birbeck顆粒)。故可推斷，LCH的郎格罕細(xì)胞增殖與該兩種因子受到刺激有關(guān)。(3)也有提出LCH可能是感染了能引起郎格罕細(xì)胞增殖的病毒(如人類皰疹病毒-6)后的反應(yīng)過程。本院我和我的團(tuán)隊(duì)二十多年來已成功治愈數(shù)十例此病患者，最大已結(jié)婚生子。歡迎此病患者咨詢。2011年09月27日9799
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王寧玲主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 兒科 朗格漢細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(LCH)既往命名為組織細(xì)胞增生癥X，是一組病因不明的朗格細(xì)胞組織細(xì)胞增生為主要病理改變的疾病，傳統(tǒng)分為L-S , HSC , EGB三種臨床類型。目前公認(rèn)LCH是一種克隆增殖性疾病。1986年國際組織細(xì)胞協(xié)作組將其統(tǒng)一命名為朗格細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥。、發(fā)病率低可見于任何年齡，但主要發(fā)生于1—3歲嬰幼兒。本病臨床表現(xiàn)差異極大，可累及全身各器官系統(tǒng)。取決于患者年齡、病變數(shù)目和部位，以及受累器官功能異常的程度等因素。 骨骼病變是LCH最常見的表現(xiàn)之一，尤其是造血旺盛的扁平骨。顱骨中以蝶鞍和眶骨病變常見。典型的X線變化是邊緣不規(guī)則的溶骨性損害，可引起臨近軟組織的腫脹。皮膚損害：皮疹是LCH常見的臨床表現(xiàn)和重要的診斷依據(jù)。皮疹多見于軀干、頭皮、發(fā)際、耳后和皮膚皺褶處，四肢少見，類型多樣。肝脾腫大多見于多臟器損害患者，常伴有肝功能損害；淋巴結(jié)腫大以頸部、腹部和縱膈淋巴結(jié)腫大最多見；骨髓受損時(shí)臨床可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少。骨髓中一般無LC細(xì)胞，即使骨髓中LC細(xì)胞比例增高，也不能作為診斷依據(jù)。肺部病變可見于任何年齡，可引起咳嗽、氣急和呼吸困難。典型X現(xiàn)變化為廣泛肺間質(zhì)受累、肺紋增多、呈網(wǎng)狀或網(wǎng)點(diǎn)狀陰影。胃腸道病變，相對(duì)少見。中樞和內(nèi)分泌系統(tǒng)病變分為4種：下丘腦-垂體系統(tǒng)病變——尿崩癥；占位性病變；小腦綜合癥和混合型。2010年03月06日10914
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