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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內分泌科 如何應對“Graves病甲亢”藥物治療易復發(fā)？ 引 言 “Graves病甲亢”是臨床常見的內分泌病，目前在我國，大多數(shù)Graves病甲亢仍首選抗甲狀腺藥物（ATD）治療，其優(yōu)點是方便無創(chuàng)、療效較為肯定、不會導致永久性甲減，缺點是長期緩解率僅40%-50%，療程較長，停藥后復發(fā)率高，偶爾還會引起比較嚴重的藥物不良反應。正因為如此，人們一直在探索甲亢復發(fā)的危險因素和應對復發(fā)的措施，為此筆者參考文獻，試對Graves病甲亢常見的復發(fā)因素及應對方法做一總結，以饗讀者。一、常見復發(fā)因素及應對方法01年齡和性別臨床觀察，年齡越小，特別是18歲以下處于生長發(fā)育階段的兒童和青少年患者，GD癥狀越難控制，復發(fā)率越高；從性別上看雖然甲亢女性多見，但男性比女性更容易復發(fā)，尤其有家族史者癥狀較難控制且易復發(fā)。應對方法：（1）兒童、青少年患者，一般采用ATD治療，但療程比成年患者要長，復發(fā)者還可予第二次藥物治療。青春期以后甲狀腺明顯腫大者可考慮手術治療，少數(shù)腫大不明顯的患者在監(jiān)測染色體畸變情況下，也可考慮同位素治療，但因有發(fā)生癌變可能，仍宜慎用。老年患者多采用抗甲狀腺藥物治療，也可首選放射性碘131治療。（2）針對男性甲亢患者易復發(fā)的特點，可首選放射性碘131治療或經一個療程口服藥物正規(guī)治療，再復發(fā)者，選用放射性碘或手術治療。02甲狀腺腫大程度盡管甲狀腺腫大程度與甲亢病情輕重無相關性，但是甲狀腺腫大越明顯，尤其是III度腫大患者，甲亢癥狀較難控制，即使控制良好者停藥后也極易復發(fā)。應對方法：I度腫大者，多采用藥物治療；I-II度腫大患者，可采用放射性碘131治療；III度腫大或伴明顯壓迫癥狀者，多采用手術治療。03精神因素及其他應激反應精神創(chuàng)傷等應激是Graves病發(fā)病的重要誘因，過度悲哀、恐懼等對治療中及停藥后患者均可誘發(fā)癥狀加重或重現(xiàn)。過度勞累、嚴重感染、妊娠、外傷、車禍等應激反應及學習緊張、工作壓力過大、經常熬夜反等均可成為甲亢復發(fā)的誘因。應對方法：日常生活中注意勞逸結合、避免過度運動；適當休息、保證良好睡眠；要注意放松心態(tài)、調節(jié)情緒，維持愉悅心情。04高碘飲食碘是合成甲狀腺激素的原料，高碘飲食也是促使甲亢復發(fā)的重要因素。碘化食鹽是為防治碘缺乏性疾病而采取的一項重要措施，但在全民普及碘化食鹽減少該病的同時，卻可引起甲亢的發(fā)病率增高，并可降低其治療效果，增加復發(fā)率。研究發(fā)現(xiàn)碘缺乏地區(qū)，用ATD治療甲亢時癥狀比富碘地區(qū)容易控制，停藥后甲亢也不易復發(fā)。Graves病人停藥后補碘者比不補碘者更容易引起復發(fā)，而且富碘地區(qū)Graves病術后復發(fā)率比正常碘區(qū)要高。應對方法：甲亢患病應禁用加碘鹽，禁食海帶、紫菜、蝦皮等海產品，禁用胺碘酮、華素片等富含碘的藥物。05反復感染感冒、腹瀉、扁桃體炎等造成自身免疫功能紊亂，導致甲亢復發(fā)。應對方法：增強體質，注意預防感冒、清潔飲水及注意食物健康衛(wèi)生。06抗甲狀腺藥物（ATD）使用不規(guī)范抗甲狀腺藥物的治療分為控制期（初治期）、減量期和維持期三個階段。Graves病甲亢易復發(fā)，與這三個治療階段抗甲狀腺藥物使用不規(guī)范有很大關系。常見的錯誤包括初治期藥物用量不足、減量期藥物減量不當、維持期用藥時間太短或劑量太小，均可能導致甲亢重現(xiàn)。應對方法：（1）控制階段：給足劑量，根據(jù)患者病情輕重給予甲巰咪唑（MMI）20-30毫克/日，或者丙基硫氧嘧啶（PTU）100-150毫克/次，3次/日，一般1-2周后起效，經過4-8周可使甲亢癥狀緩解，F(xiàn)T3、FT4恢復正常，之后進入減量階段；（2）減量階段：一般每2-3周減一次，每次減MMI 5-10毫克（或PTU50-100毫克），經過2-3個月，當病人病情控制良好，每日MMI為用量為2.5-10毫克或PTU用量為25-100毫克時，即可轉入維持階段；（3）維持階段：至少要持續(xù)1.5-2年甚至更長的時間，據(jù)報道，長期連續(xù)MMI治療≥5年Graves病甲亢緩解率最高。因此，對于Graves病引起的甲亢，長期MMI治療已成為臨床管理和ATD停藥后更好地控制甲亢的一種選擇，且低劑量長期維持治療安全性高，主要不良事件發(fā)生非常罕見。需要注意的是，在用藥的任何階段，尤其當病人遭受感染或精神刺激時，需加大藥量，待病情穩(wěn)定后再如上述一樣逐漸減量。（4）停藥階段：Graves病停藥不僅要求療程要夠，還要具備無甲亢的臨床表現(xiàn)，甲狀腺明顯縮小，并且兩次復查TRAb均為陰性。目前認為，只要TRAb陽性，就必須延長療程繼續(xù)藥物治療，直至轉陰后再根據(jù)病情停藥，否則極易復發(fā)。二、甲亢復發(fā)患者如何再進行藥物治療？甲亢復發(fā)繼續(xù)接受ATD治療時，一般要求維持劑量要增加，如甲硫咪唑維持量10-15mg/d，丙基硫氧嘧啶維持量100-200mg/d，并適當延長療程，治療過程中仍然要注意定期監(jiān)測TRAb，規(guī)律予抗甲狀腺藥物治療，抗體滴度若不下降，不要著急停藥，待繼續(xù)治療后復查TRAb轉陰后再根據(jù)患者病情停藥。三、如何預防與處置 抗甲狀腺藥物的副作用？臨床上ATD不良反應總體發(fā)生率大約在5%，主要是白細胞減少，其次是肝臟損害和藥物性皮疹，少數(shù)病人甚至會因為嚴重粒細胞缺乏、剝脫性皮炎而危及生命。臨床常用的抗甲狀腺藥物是甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶，兩者都可引起白細胞減少及肝功異常，相比而言，甲巰咪唑主要引起膽汁淤積性黃疸，且有劑量依賴性的特點；而丙硫氧嘧啶主要為肝細胞損害，無劑量依賴性（有點類似于過敏反應），偶而還可引起致命性的急性肝壞死和抗中性粒細胞胞漿抗體（ANAC）相關性血管炎。ATD的不良反應是臨床醫(yī)生必需高度重視的一個問題，它不僅關乎用藥安全和臨床療效，同時也是臨床上甲亢復發(fā)的一個重要因素，許多病人就是因為擔心藥物的副作用而不恰當?shù)販p停藥物、縮短療程而導致甲亢久治不愈或愈后復發(fā)。為了有效防范抗甲狀腺藥物的副作用，臨床上應注意以下幾點：01合理選擇藥物從安全性上考慮，除了妊娠早期甲亢以及甲亢危象病人以外，選擇副作用相對較小、安全性相對較高的甲巰咪唑。02密切檢測血常規(guī)及肝功能在用藥之前以及用藥過程中均應密切監(jiān)測血常規(guī)及肝功，因為Graves甲亢由于自身免疫紊亂本身就可以導致肝臟損害及白細胞減少，通過將用藥前后的化驗指標進行對比，有助于鑒別化驗結果的異常究竟是藥物引起還是甲亢本身所致。肝毒性是PTU最嚴重的不良反應。研究表明，相比于MMI / CMZ，PTU治療甲亢肝損傷風險和轉氨酶水平升高的風險更大?？傮w而言，PTU誘發(fā)的肝衰竭可能是特異的，難以預測，并且有或無肝損傷的患者在初診時的年齡、PTU劑量、T4和T3水平方面均未觀察到差異。因此患者需要長期保持密切的檢測。03酌情妥善處理藥物副作用輕微的不良反應包括：白細胞略微減少或輕度肝功能異常、皮疹、瘙癢、胃腸道不適等，多為一過性，可以采取升白細胞、保肝、抗過敏等對癥治療，必要時還可以加用糖皮質激素或更換抗甲狀腺藥物，一般不需要停藥。嚴重的不良反應包括粒細胞缺乏癥、急性肝壞死、剝脫性皮炎、抗中性粒細胞漿抗體（ANCA）陽性小血管炎等，這類病人必須立即停用抗甲狀腺藥物，采取積極的搶救措施。待病情穩(wěn)定后，改用放射性碘131或手術治療?？傊?，Graves甲亢只要能做到積極處理復發(fā)誘因，規(guī)范使用抗甲狀腺藥物，有效防范抗甲狀腺藥物的副作用，臨床治愈就不再困難。2020年11月09日
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王曙主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 內分泌科 甲亢是甲狀腺功能亢進癥（hyperthyroidism）的簡稱，是指由于多種病因導致甲狀腺激素分泌過多，引起以神經、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合征。是一種十分常見的內分泌疾病。臨床上甲亢患者主要表現(xiàn)為：心慌、怕熱多汗、疲乏無力、食欲亢進、體重銳減、大便次數(shù)增多或腹瀉、情緒易激動、焦慮煩躁、失眠緊張、思想不集中、伸舌或雙手向前平舉時有細微震顫，女性可有月經稀少甚至閉經，男性可有陽痿等。甲亢中以Graves病甲亢最為常見，占85%左右。Graves病甲亢的病因尚不明確，可能是由于遺傳、感染、免疫等多種因素導致抗TSH受體抗體（TRAb）的產生而使甲狀腺激素合成過多，超過甲狀腺濾泡的儲存能力時，“溢”入血中，血中的甲狀腺激素水平就會升高而導致甲亢。其他激素生產過多引起甲亢的疾病還包括毒性多結節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺自主高功能腺瘤、垂體性甲亢等。值得注意的是，臨床上有一部分病人出現(xiàn)甲亢癥狀，但其病因是由于甲狀腺濾泡被炎癥（例如：亞急性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎等）破壞，濾泡內儲存的甲狀腺激素過量釋放而導致的一過性甲亢，稱破壞性甲狀腺毒癥。因此，在出現(xiàn)甲亢癥狀后我們應檢查：①甲狀腺功能：以明確是不是甲亢。T3、T4、FT3、FT4升高而TSH明顯下降明確甲亢；②抗體檢測：以明確哪一種甲亢。TRAb屬興奮性抗體，是Graves病的致病抗體，該抗體升高可診斷Graves?。籘POAb、TGAb屬破壞性抗體，會破壞甲狀腺濾泡，導致甲狀腺激素過量釋放的一過性甲亢。（這二個抗體高，代表著有橋本的因素，確診橋本甲炎需要穿刺。）如興奮性、破壞性抗體都存在的話，以TRAb為主，仍是Graves甲亢。③甲狀腺超聲：明確甲狀腺有無腫大及結節(jié)；④甲狀腺131I吸收率： Graves病時131I攝取率增高，橋本甲狀腺炎時131I攝取率降低。初發(fā)甲亢時，在無法測TRAb情況下，131I吸收率升高可明確是甲狀腺激素合成過多的Graves甲亢。另外對有結節(jié)的甲亢患者，同位素ECT掃描能排除高功能腺瘤引起的甲亢。明確診斷為Graves甲亢后，除了藥物治療外，日常生活方式及飲食對于疾病的轉歸也起到至關重要的作用，因此，我們將Graves病甲亢患者的注意事項總結為以下四點。一、絕對忌碘碘是制造甲狀腺激素的主要原料，攝入過多的碘后可導致甲亢病情加重或遷延不愈。絕對忌碘我們應該做到①禁忌食用所有海產品，盡量食用無碘鹽。正常人每日攝入的碘量為150微克/天，而甲亢患者應小于50微克/天。我們將含碘食物分為三個等級。第一類每百克含碘數(shù)千至數(shù)萬微克以上，包括：海帶（昆布）、紫菜（海藻）、苔條、海蜇等；第二類每百克含碘數(shù)百上千微克以上，包括：海蟹、海中的貝殼類等。第三類每百克含碘數(shù)十至數(shù)百微克以上，包括：海魚、海蝦等；而碘鹽的含碘量每克鹽一般含20-30微克左右。所以，所有海產品相對甲亢患者都是高碘食品，含碘鹽也要盡量避免。②減少在外就餐機會。飯店中使用的食鹽通常為加碘鹽，而且同一個炒鍋，我們無法保證上一位客人點的就不是海鮮，在烹飪過程中難免有大量的碘混入食物中。③避免使用含碘的藥品及化妝品。藥品方面包括：抗心律失常藥物胺碘酮；增強CT所需造影劑；消毒所用的碘酒；含碘維生素片(包括善存、金施爾康等)；化妝品等方面包括：含海藻成分的洗面奶、洗發(fā)精、面膜、足浴粉等。④避免至沿海城市旅游。沿海城市特產就是海鮮，在旅游就餐過程中無法避免大量碘的攝入，甚至可以說連海風中都會有很多碘成分?？傊?，在生活中,(吃的、用的、玩的方面)要盡量注意避免碘的過量攝入，做到“絕對忌碘”。懷孕后發(fā)生了甲亢，只要TRAb是陽性的，就要絕對忌碘。Graves病甲亢就是拼命吸碘，拼命生產甲狀腺激素，導致激素過量，所以就不能再補充碘（原料）。胎兒甲狀腺尚未發(fā)育，真正需要的是母體的FT4（成品），只要母體甲功正常，F(xiàn)t4充足，胎兒就不會缺碘。即使后期由于甲亢藥物作用，甲亢母親的甲狀腺激素水平下降了，應該補充的也是優(yōu)甲樂等（L-T4），是成品，而不是補充原料碘。在飲食方面甲亢患者還應注意：①刺激性食物（如：辛辣食物、咖啡、濃茶等）：甲亢病人本身即可有心慌、怕熱、精神興奮、失眠等交感興奮癥狀，刺激性食物可導致上述癥狀的加重，在甲狀腺功能完全控制以前應避免食用。另外，某些感冒藥，如泰諾。百服寧等，說明書上都寫到“甲亢患者慎用”，那是因為這類藥物中含有偽麻黃堿，可導致心率加快，甲功控制后即可服用。②鈣：高代謝是甲亢的特點之一，因此，對于伴有骨質疏松的中老年患者應注意補充鈣及維生素D。③維生素：甲亢患者極容易引起維生素的缺乏，加之甲亢本身以及甲亢治療中抗甲狀腺藥物的應用，引起白細胞減少，也需要增加維生素的補充。二、避免感染甲亢病人白細胞總數(shù)及粒細胞偏低，容易導致感染。若發(fā)生感染，會使已控制的甲亢復發(fā)或加重，甚至出現(xiàn)甲亢危象。研究表明，感染會升高TRAb，導致甲亢病程延長。因此，要學會預防各種感染，而一旦發(fā)現(xiàn)感染征兆，則應及早治療，不建議靠自己抵抗力去抗。三、注意休息甲亢患者不宜經常熬夜及進行長跑、游泳、爬山等劇烈活動；病情重者，則宜靜養(yǎng)，甚至臥床休息。此外，由于部分甲亢病人可伴有突眼，使眼外肌麻痹，容易視力疲勞，眼球膨脹。在長時間看書、報，尤其是看電視后，?？筛杏X眼球脹痛，所以，本病患者應注意減少眼部的刺激和視力疲勞。四、遵醫(yī)囑用藥目前，抗甲狀腺藥物仍是Graves甲亢的基礎治療，它不破壞甲狀腺濾泡結構，安全有效，藥物作用可逆，不會造成永久性甲減。但藥物治療是一個長期的過程，平均治療時間為兩年，特別是在開始發(fā)病的半年內需要定期隨訪調整藥物劑量，且一部分患者可能出現(xiàn)肝功能損傷及白細胞下降，因此在甲亢發(fā)病初期需要勤查血常規(guī)、肝功能了解有無藥物副作用。這就需要患者的充分配合，做到正規(guī)治療，遵醫(yī)囑服藥，才能達到預期的治療效果。本文系王曙醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經授權請勿轉載。2011年05月13日57145
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