羅特西普——MDS治療新選擇華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科張敏一、什么是MDS？骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組起源于造血干細胞，以血細胞發(fā)育異常和難治性血細胞質(zhì)/量異常為特征，且高風(fēng)險向急性髓系白血病(AML)轉(zhuǎn)化的、高度異質(zhì)性惡性血液病。二、MDS臨床表現(xiàn)是什么？MDS主要表現(xiàn)為病態(tài)造血或者無效造血：（1）成熟紅細胞減少表現(xiàn)為不同程度的貧血；（2）成熟白細胞減少則表現(xiàn)為患者抵抗力下降、容易感染；（3）血小板減少表現(xiàn)為皮膚瘀點瘀斑、牙齦出血及臟器出血。雖然MDS的不同亞型間臨床表現(xiàn)有所差別，但是幾乎所有患者都會有不同程度的貧血，表現(xiàn)為乏力、心慌、困倦、活動能力下降等。總而言之，MDS的臨床表現(xiàn)沒有明顯特異性。三、MDS的傳統(tǒng)治療手段？（1）對癥支持治療：成分輸血、抗感染、祛鐵治療；（2）促造血治療：可考慮用刺激因子如重組人促紅素EPO（EPO水平低于500）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF，如較低危組患者出現(xiàn)粒細胞減少或者缺乏）、雄激素（如達那唑等）；（3）免疫調(diào)節(jié)劑和/或免疫抑制劑：免疫調(diào)節(jié)藥物，如沙利度胺及其二代衍生物———來那度胺對伴單純5q-的MDS有較好的療效，或者EPO水平超過500的非5q-綜合征貧血患者可以考慮應(yīng)用；還有免疫抑制劑如環(huán)孢素、ATG/ALG等；（4）表觀基因組修飾（去甲基化藥物阿扎胞苷和地西他濱）：阿扎胞苷和地西他濱能逆轉(zhuǎn)抑癌基因啟動子DNA過甲基化，上調(diào)抑癌基因的表達，從而改善癥狀和血細胞減少的程度，延緩MDS向AML的轉(zhuǎn)化；（5）聯(lián)合化療：適合年齡低于60歲，高危組尤其是原始細胞明顯增高的患者；（6）異基因造血干細胞移植：是目前唯一可能治愈MDS的療法。按照IPSS-R預(yù)后評分系統(tǒng)，其中相對高危組病人首先應(yīng)考慮移植，尤其是較年輕有合適供者、伴原始細胞增多和/或伴有預(yù)后不良染色體核型者。?四、羅特西普作用于MDS的作用機制？羅特西普與未成熟晚期紅細胞膜上特定的TGF-β超家族配體結(jié)合，抑制體內(nèi)異常升高的信號傳導(dǎo)。促進晚期紅細胞成熟并釋放至外周血，可以有效改善貧血、減少輸血需求。?五、羅特西普療效如何？53%的低輸血負擔患者8周Hb升高≥1.5g/dL；高輸血負擔患者8周內(nèi)輸血減少≥4個單位，換言之，大部分患者能夠升高血紅蛋白，降低輸血量，從而減輕鐵過載。另外，小樣本研究表明羅特西普可延緩MDS向白血病的轉(zhuǎn)化的時間。六、羅特西普安全性如何？羅特西普最常見的不良反應(yīng)為：輕中度的關(guān)節(jié)痛，骨痛，另外包括乏力、腹瀉、虛弱、惡心和頭暈等癥狀，這些不良事件的發(fā)生率一般隨著時間的推移而下降。患者本身有高血壓或者血栓風(fēng)險如脾切除等，需要醫(yī)生密切關(guān)注。七、羅特西普用法用量？使用羅特西普前應(yīng)該評估血紅蛋白水平，未輸血情況下血紅蛋白超過115g/L則不用羅特西普。羅特西普的推薦起始劑量為1mg/kg，每3周皮下注射一次。治療期間，應(yīng)根據(jù)患者對治療的反應(yīng)性（血紅蛋白上升的水平和輸血負荷情況）和未輸血情況下的血紅蛋白水平調(diào)整劑量（提升或者減低劑量、甚至停藥）。羅特西普針劑0.25mg/支，線下藥店原價，羅特西普與健客醫(yī)院合作線上下單可8.5折。

1、移植適應(yīng)癥（1）年齡＜65歲、較高危組MDS患者；（2）如下相對低危組患者需要移植：年齡＜65歲、伴有嚴重血細胞減少（如粒缺、血小板小于30）、合并有骨髓纖維化（2-3級）、輸血依賴、經(jīng)去甲基化治療無效、伴有不良預(yù)后遺傳學(xué)異常（如-7、3q26重排、復(fù)雜核型、單體核型）、具有不良預(yù)后基因突變的如TP53、ASXL1、EZH2、ETV6、NRAS、RUNX1；年輕患者具有U2AF1、SBDS的較低危組患者。2、移植時機移植體檢建議供受者均做PRA抗體檢測及PRA抗體陽性時進行必要的干預(yù)；供者骨穿（建議供者行二代測序排除CHIP）；患者行全面的免疫指標檢測（風(fēng)濕全套、血管炎指標、心磷脂抗體、HLA-B27、B糖蛋白等）；常規(guī)造血干細胞移植合并癥指數(shù)HCT-CI評分。具備移植倉后應(yīng)盡早接受移植治療。擬行異基因造血干細胞移植的患者，如骨髓原始細胞≥5%，在等待移植的過程中可應(yīng)用化療或去甲基化藥物或者二者聯(lián)合橋接異基因造血干細胞移植，但不應(yīng)耽誤移植的進行。如有倉位建議MDS患者直接進行移植；如MDS轉(zhuǎn)白時可化療后再進行異基因移植。

主訴：診為MDS-EBI9月余。現(xiàn)病史：患者9月余前，體檢發(fā)現(xiàn)血小板減少：3.410^9/L。遂就診于臨沂市人民醫(yī)院，完善相關(guān)檢查。予激素治療。后就診于齊魯醫(yī)院，診為MDS-EBI。予達那唑、咖啡酸治療?，F(xiàn)為進一步治療特來就診。?現(xiàn)體力可，無明顯出血，納眠可，二便可。既往史：無。檢查結(jié)果：血Rt示：單核比率：19.6%??????????????????單核：1.2610^9/L??????????????????PLT：40-10^9/L??????(2022.8.26于外院)診斷：MDS-EBI處方：1.益髓顆粒10盒2.MDS方調(diào)焦三仙各15蘆根30靈芝30淡竹葉9茯苓30小茴香9（14劑）3.膏方化巖方調(diào)人參200石斛200炮姜45鹿茸50龜板膠300木糖醇90方解：MDS方調(diào)方中加焦三仙健胃消食，蘆根補陰瀉熱，靈芝活血補血，益氣健脾。竹葉茯苓利尿祛濕。茴香暖胃行氣止痛。膏方方中用石斛滋陰潤燥，益胃生津。炮姜溫胃散寒，健其脾胃。人參鹿茸龜板膠共同扶正固本，補其虛弱。木糖醇調(diào)和諸藥。?定義：骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)是起源于造血干細胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點是髓系細胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細胞減少、造血功能衰竭，高風(fēng)險向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化。?臨床表現(xiàn)：典型癥狀骨髓增生異常綜合征本身沒有特征性的癥狀，當患者察覺到癥狀時，往往已經(jīng)出現(xiàn)貧血、感染及出血等并發(fā)癥，出現(xiàn)了相應(yīng)的癥狀表現(xiàn)。①貧血相關(guān)癥狀幾乎所有患者都有不同程度的貧血癥狀，如疲倦、虛弱、乏力等。②感染相關(guān)癥狀約60%的患者有中性粒細胞減少和功能低下，容易發(fā)生感染，約有20%的患者死于感染。③出血40%~60%的患者有血小板減少，可有出血癥狀。診斷:?必要條件：①??持續(xù)4個月一系或多系血細胞減少(如檢出相關(guān)的細胞遺傳學(xué)異常或外周血原始細胞增多，可直接診斷為骨髓增生異常綜合征)②??排除其他可導(dǎo)致血細胞減少和發(fā)育異常的造血及非造血疾病主要標準：①骨髓涂片中紅細胞系、粒細胞系、巨核細胞系發(fā)育異常細胞比例≥10%②環(huán)狀鐵粒幼紅細胞占有核紅細胞比例≥15%，或≥5%且同時伴有SF3B1突變③??骨髓涂片原始細胞達5%~20%，或外周血涂片5%~20%④??常規(guī)核型分析或FISH檢出有診斷意義的染色體異常輔助標準：①??骨髓活檢切片的形態(tài)學(xué)或免疫組化結(jié)果支持診斷②骨髓細胞的流式細胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)多個相關(guān)的表型異常，并提示紅系和(或)髓系存在單克隆細胞群③基因測序檢出相關(guān)基因突變，提示存在髓系細胞的克隆群體骨髓增生異常綜合征的診斷需要同時滿足兩個必要條件和一個主要標準。對于符合必要條件、未達主要標準、存在輸血依賴的大細胞性貧血等常見臨床表現(xiàn)的患者，如符合≥2條輔助標準，診斷為疑似骨髓增生異常綜合征。?治療：治療原則該病治療以改善造血、提高生活質(zhì)量以及減緩病情發(fā)展為主，唯一的根治方法是異基因造血干細胞移植。藥物治療是目前主要的治療手段，主要包括免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、去甲基化藥物。由于骨髓增生異常綜合征患者的自然病程和預(yù)后差異很大，需要制定個體化的治療方案。目前醫(yī)生主要根據(jù)修訂的骨髓增生異常綜合征國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS-R)，對患者進行預(yù)后分組，并指導(dǎo)治療。低?；颊咧饕歉纳圃煅⑻岣呱钯|(zhì)量，采用支持治療、促造血、去甲基化藥物和免疫調(diào)節(jié)劑等治療。中高?；颊咧饕歉纳谱匀徊〕蹋捎萌ゼ谆幬?、化療和造血干細胞移植。急性期治療該病無明顯急性期，通常需要在醫(yī)生對患者進行預(yù)后分級后，設(shè)定個性化治療方案。但如果患者出現(xiàn)嚴重出血或感染等情況導(dǎo)致突發(fā)的生命體征危急，須盡快到急診科就診。一般治療主要為支持治療，即嚴重貧血的時候需要輸注紅細胞;有出血癥狀的時候需要輸注血小板;粒細胞減少或者缺乏的時候需要防治感染等。藥物治療由于個體差異大，用藥不存在絕對的最好、最快、最有效，除常用非處方藥外，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下充分結(jié)合個人情況選擇最合適的藥物。免疫調(diào)節(jié)劑:來那度胺或沙利度胺。對單純5q和部分低?；颊哂行?。長期應(yīng)用常出現(xiàn)神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)?！っ庖咭种苿?抗胸腺細胞球蛋白(ATG)或環(huán)孢素?？捎糜诓糠州^低危患者?！とゼ谆幬?阿扎胞苷(AZA)和地西他濱?？捎糜谳^高?；颊?，能夠減少輸血量，提高生活質(zhì)量，并能延遲向急性白血病轉(zhuǎn)化?；瘜W(xué)治療一般情況較好、原始細胞偏高的患者可以嘗試聯(lián)合化療，如蒽環(huán)類抗生素聯(lián)合阿糖胞苷、預(yù)激化療或聯(lián)合去甲基化藥物。需注意的是，骨髓增生異常綜合征患者化療后骨髓抑制期長，要加強支持治療和隔離保護。手術(shù)治療異基因造血干細胞移植目前唯—可能根治骨髓增生異常綜合征的方法。適應(yīng)證·年齡<65歲、較高危組骨髓增生異常綜合征患者;年齡<65歲、伴有嚴重血細胞減少、經(jīng)其他治療無效或伴有不良預(yù)后遺傳學(xué)異常(如-7、3q26重排、TP53基因突變、復(fù)雜核型、單體核型)的較低危組患者。