??無論是在線下血液科病房和門診，還是在線上專業(yè)咨詢平臺(tái)和微信朋友圈，很多骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndromes,MDS）患友及其家屬都會(huì)詢問：中醫(yī)藥是如何治療MDS的？其效果如何？針對(duì)這些問題，我通過梳理中醫(yī)經(jīng)典著作和歷代中醫(yī)典籍，以及近現(xiàn)代中醫(yī)藥文獻(xiàn)，結(jié)合自己的研究和經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)如下：一、?中醫(yī)藥通過補(bǔ)益精氣血陰陽，增強(qiáng)腎脾肝等臟氣功能，達(dá)到促進(jìn)骨髓造血，提升外周血細(xì)胞水平的目的，以減少輸血或使患者脫離輸血依賴，從而糾正貧血，防止感染和出血。???眾所周知，無論是相對(duì)低危MDS，還是相對(duì)高危MDS，患者骨髓病態(tài)、無效造血，以及骨髓增生低下引起的造血功能衰竭，導(dǎo)致外周血細(xì)胞減少，從而出現(xiàn)貧血、出血、感染，都是困擾患者和醫(yī)生的重要問題。MDS患者骨髓雖然存在數(shù)量不等的原始腫瘤細(xì)胞，這些原始腫瘤細(xì)胞抑制了骨髓的造血功能，但同時(shí)MDS患者骨髓又存在正常的造血干細(xì)胞（產(chǎn)生各類血細(xì)胞的“種子”細(xì)胞），這些正常的造血干細(xì)胞可以分化、增殖、發(fā)育、成熟為各類血細(xì)胞如白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云“腎生骨髓”、“腎主骨髓“、“骨髓堅(jiān)固，氣血皆從”，這些論述與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的骨髓是人體出生后主要的造血器官之認(rèn)識(shí)是完全一致的?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》亦云“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”也就是說，血液（包括各類血細(xì)胞和血漿）的生成還有賴于飲食之營(yíng)養(yǎng)，以提供造血原料和血液的重要成分。??MDS患者骨髓造血功能低下或衰竭，出現(xiàn)慢性難治性血細(xì)胞減少，屬于中醫(yī)“虛勞“范疇，本病是一類慢性、全身性、虛衰性疾病。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云”精氣奪則虛“，指出機(jī)體精氣劫奪，氣血陰陽不足，則會(huì)引起虛證，對(duì)虛證病理機(jī)制的論述最為精辟。對(duì)于虛證之概括，要數(shù)《醫(yī)宗金鑒》最為全面，謂“虛者，陰陽、氣血、榮衛(wèi)、精神、骨髓、津液不足是也?！笨梢姡撍プC候?qū)嶋H上是全身精氣血榮衛(wèi)陰陽的虧損，不能單獨(dú)分開。中醫(yī)藥通過填精益髓，補(bǔ)氣養(yǎng)血，溫陽滋陰，或溫補(bǔ)脾腎，或滋補(bǔ)肝腎，增強(qiáng)臟器功能，以達(dá)到促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞分化、增殖、發(fā)育、成熟，促使各類血細(xì)胞如紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞增殖和成熟，從而提高外周血細(xì)胞水平。??目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素治療相對(duì)低危MDS貧血的三期臨床研究，入組患者治療前輸血負(fù)荷較低，24周時(shí)的紅細(xì)胞反應(yīng)率僅為31.8%。有大量報(bào)道認(rèn)為，對(duì)于治療前血清EPO水平較高（>200-500mU/mL）或輸血負(fù)荷過多的患者療效更低。來那度胺是相對(duì)低危MDS伴5q-患者的一線治療藥物，可減少76%患者的輸血依賴，使67%的患者脫離輸血。一項(xiàng)三期隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究表明，來那度胺10mg/d和5mg/d組可以分別使56.1%和42.6%的相對(duì)低危MDS伴5q-患者脫離紅細(xì)胞輸血≥26周，中位隨訪1.55年，脫離紅細(xì)胞輸血的中位持續(xù)時(shí)間未達(dá)到，細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答率分別為50.0%和25.0%。??對(duì)于促紅細(xì)胞生成素治療失敗的相對(duì)低危MDS的治療，抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）±環(huán)孢素A僅對(duì)少部分特定的年輕患者有效；在一項(xiàng)二期研究中，羅特西普(luspatercept)治療輸血依賴的相對(duì)低危MDS，其紅細(xì)胞反應(yīng)率為63%，脫離紅細(xì)胞輸血為38%，在MDS-RS或SF3B1突變患者中效果更好。在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的三期試驗(yàn)中，羅特西普對(duì)治療紅細(xì)胞輸血依賴和紅細(xì)胞生成劑難治，或不太可能對(duì)紅細(xì)胞生成劑有治療反應(yīng)，或因紅細(xì)胞生成劑不良事件而停用的相對(duì)低危MDS-RS患者，有38%的患者脫離輸血依賴>8周或更長(zhǎng)時(shí)間，而安慰劑組為13%。因此，對(duì)于紅細(xì)胞輸血依賴的MDS-RS患者，如果紅細(xì)胞生成劑治療失敗后，推薦使用羅特西普治療。??其他二線治療相對(duì)低危MDS貧血紅細(xì)胞生成劑失敗后的方法包括來那度胺±紅細(xì)胞生成劑、去甲基化藥物如阿扎胞苷等，但療效并不滿意。??我們的三項(xiàng)回顧性研究表明，應(yīng)用補(bǔ)血方聯(lián)合造血刺激治療低中危MDS貧血，其12周的紅細(xì)胞反應(yīng)率為26.8%，24周的總有效率64.7%-77.3%，紅細(xì)胞反應(yīng)率為41.1%，紅細(xì)胞輸注依賴改善率69.2%，血小板輸注依賴改善率40.0%。而且無論治療前患者血清EPO是否大于500mU/mL，是否存在輸血依賴，其療效均無明顯差異。而且我們的上述研究納入了少數(shù)相對(duì)高危組（IPSS-R積分>3.5分）患者，治療前輸血負(fù)荷較高。由此可見，應(yīng)用補(bǔ)血方聯(lián)合造血刺激治療低中危MDS有可能在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較好的治療效果，克服治療前血清EPO較高或輸血負(fù)荷較重等障礙。同時(shí)我們的數(shù)據(jù)表明，除紅系反應(yīng)外，患者的中性粒細(xì)胞（白細(xì)胞的主要成分）反應(yīng)率為33%、血小板反應(yīng)率為20%，減少了感染和出血事件，這是單獨(dú)應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素治療所缺乏的療效。二、?中醫(yī)藥通過扶正解毒，配合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療，以抑制骨髓惡性克隆增生，防止或延緩疾病向更高危類型MDS和急性白血病轉(zhuǎn)化，延長(zhǎng)生存期；同時(shí)，提升血細(xì)胞數(shù)量、減少輸血依賴和提高生活質(zhì)量亦是重要方面。??相對(duì)高危MDS（IPSS-R>3.5分），尤其是多系病態(tài)造血亞型（MDS-MLD）、原始細(xì)胞增多亞型（MDS-EB1和MDS-EB2）、染色體核型差和極差(-7、inv(3)/t(3q)/del(3q)單獨(dú)異常,包括-7/del(7q)的兩個(gè)異常,≥3個(gè)異常)，以及合并不良基因突變（ASXL1、EZH2、SRSF2、U2AF1、ZRSR2、RUNX1、TP53、STAG2、NRAS、ETV6、GATA2、IDH2、BCOR、FLT-3、WT1、NPM1）患者，自然生存期短，轉(zhuǎn)化為急性白血病機(jī)率大，治療應(yīng)以改變病程、延長(zhǎng)生存期為目標(biāo)，可選擇方法包括造血干細(xì)胞移植、去甲基化藥物（HMAs）和較少情況下的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療。??由于相對(duì)高危MDS存在骨髓惡性克隆增殖突出和由此導(dǎo)致的正常骨髓造血衰竭的雙重矛盾，并且MDS患者年齡較大(中位發(fā)病年齡為70-79歲)，體能狀況不佳，骨髓儲(chǔ)備功能和臟器功能衰減，有多種伴隨疾病和合并癥，因此高強(qiáng)度治療（包括標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療和造血干細(xì)胞移植）存在較高的治療相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，如骨髓抑制期長(zhǎng)、重癥感染、嚴(yán)重出血、早期死亡，多數(shù)患者只能接受以去甲基化藥物（HMAs）為代表的低強(qiáng)度化療或姑息支持治療。??對(duì)于無嚴(yán)重合并癥的相對(duì)高危MDS患者，如不能立即接受造血干細(xì)胞移植，優(yōu)先推薦阿扎胞苷治療而不是地西他濱。一項(xiàng)隨機(jī)三期臨床試驗(yàn)(AZA-001)的結(jié)果顯示，阿扎胞苷與常規(guī)治療方案（支持治療、低劑量阿糖胞苷和AML樣化療）比較有明顯的生存優(yōu)勢(shì)，中位生存期分別為為24.5個(gè)月和15.0個(gè)月，而兩項(xiàng)三期試驗(yàn)結(jié)果表明，地西他濱與常規(guī)治療相比并沒有明顯的生存優(yōu)勢(shì)。雖然AZA-001試驗(yàn)的中位生存期令人鼓舞，但大多數(shù)大型的“真實(shí)世界”研究中，阿扎胞苷治療相對(duì)高危MDS的中位生存期為15-18個(gè)月，甚至真實(shí)世界的中位生存期更為低下，僅為12.4個(gè)月。??相對(duì)高危MDS患者骨髓造血前體存在高度多藥耐藥，接受標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療的患者反應(yīng)率低下，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間短暫，因此急性髓系白血病樣標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療方案對(duì)相對(duì)高危MDS患者的適應(yīng)證有限。尤其是與正常核型MDS患者相比，核型不良的MDS患者獲得完全緩解的比例較少，且緩解持續(xù)時(shí)間較短。標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療適合于身體健康(一般小于70歲)、無不良的細(xì)胞遺傳學(xué)異常（尤其是正常核型的患者)和骨髓原始細(xì)胞>10%的相對(duì)高危MDS患者，最好是作為異基因造血干細(xì)胞移植的橋梁。在一項(xiàng)隨機(jī)三期試驗(yàn)中，對(duì)少量MDS患者進(jìn)行了急性髓系白血病化療和阿扎胞苷治療的直接比較，結(jié)果表明阿扎胞苷在生存方面具有優(yōu)勢(shì)，但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因入組患者數(shù)量太少，因此還無法得出明確的結(jié)論。??鑒于相對(duì)高危MDS藥物治療生存期較短，而造血干細(xì)胞移植是可能根治本病的重要方法，因此年齡上至70歲的相對(duì)高危MDS患者在診斷時(shí)和病程中都需要評(píng)估是否適合進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。與清髓性預(yù)處理比較，減低劑量預(yù)處理的造血干細(xì)胞移植復(fù)發(fā)率較高，因此對(duì)于年齡<55歲、無合并癥的患者應(yīng)該進(jìn)行清髓性預(yù)處理方案。??相對(duì)高危MDS患者存在骨髓惡性克隆增殖突出和骨髓造血衰竭的雙重矛盾，其中醫(yī)辨病屬于“髓毒勞”范疇。由毒邪內(nèi)蘊(yùn)，傷及骨髓精血，損及腎脾肝等臟氣，引起精氣血陰陽不足而成?；颊叽嬖谡撔皩?shí)、虛實(shí)夾雜的復(fù)雜病機(jī)，即精氣血陰陽虧虛、邪毒內(nèi)盛為主要特征，甚至到疾病轉(zhuǎn)化為急性白血病期，邪盛正微，毒邪熾盛，正不勝邪，患者表現(xiàn)為血癌證候，以熱毒內(nèi)熾、傷陰動(dòng)血為主，預(yù)后多不良。??針對(duì)相對(duì)高危MDS患者正虛邪實(shí)、虛實(shí)夾雜的病理機(jī)制，我們?cè)谥委煼矫鎽?yīng)充分發(fā)揮中醫(yī)藥扶持正氣、填精益髓（補(bǔ)益精氣血陰陽）、解毒抗癌的優(yōu)勢(shì)，增強(qiáng)患者免疫功能和骨髓造血功能，配合清熱解毒、化瘀解毒、抗癌解毒等藥物和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療，以抑制骨髓惡性克隆增殖。??我們對(duì)采用補(bǔ)血方聯(lián)合造血刺激（中藥組）治療至少6個(gè)月的13例相對(duì)高危MDS患者的生存期、血液學(xué)反應(yīng)、治療期間脫離輸血依賴的比例進(jìn)行了回顧性分析，并與同期采用常規(guī)方案（化療組）至少3個(gè)療程的17例相對(duì)高危MDS患者資料進(jìn)行比較。結(jié)果表明，化療組的患者平均年齡明顯低于中藥組（60.6歲?對(duì)?68.9歲），疾病危險(xiǎn)度（R-IPSS高危組+極高危組比例）更低（76.5%?對(duì)84.6%）。中藥組中位生存期為12個(gè)月，化療組中位生存期為19個(gè)月，兩組中位生存期比較無顯著性差異；中藥組總有效率為53.8%，化療組總有效率為52.9%，兩組總有效率為比較無顯著性差異。中藥組脫離紅細(xì)胞輸血率為44.4%，脫離血小板輸血率為50%，化療組脫離紅細(xì)胞輸血率為21.4%，脫離紅細(xì)胞輸血率率為20%，兩組脫離紅細(xì)胞輸血率和脫離血小板輸血率比較無顯著性差異，可見補(bǔ)血方聯(lián)合造血刺激與常規(guī)方案治療相對(duì)高危MDS的療效相近，可作為相對(duì)高危MDS的可行性治療方案。??有報(bào)道應(yīng)用青黃散聯(lián)合健脾益腎湯治療原始細(xì)胞增多亞型（MDS-RAEB）患者33例，完全緩解+部分緩解為15.2%，血液學(xué)改善為36.4%，總有效率為為52.5%，這與我們應(yīng)用補(bǔ)血方聯(lián)合造血刺激治療的結(jié)果相一致。說明中醫(yī)藥治療相對(duì)高危MDS有較好的療效，值得深入研究。??總之，中醫(yī)藥治療MDS宜聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療，以突出特色，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，才能收到理想效果。

確診MDS3月余?；颊撸?，58歲，2022年4月因腹痛就診外院，血象檢查異常（具體不詳），后行骨髓穿刺、骨髓病理結(jié)果示：巨核細(xì)胞易見，可見單圓核巨核細(xì)胞，傾向MDS，免疫組化結(jié)果示CD235a（紅系＋），CD34陽性率10%，CD61（巨核系＋），MPO（粒系＋），最終診斷為骨髓增生異常綜合癥，建議行干細(xì)胞移植及去甲基化治療。現(xiàn)患者乏力，無其他明顯不適，納眠可，二便調(diào)。為中西醫(yī)結(jié)合治療，特來就診。既往體健，否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史，否認(rèn)高血壓、糖尿病、高血脂、心腦血管疾病史，否認(rèn)外傷、中毒、手術(shù)史，否認(rèn)藥物、食物過敏史，預(yù)防接種史不詳，否認(rèn)輸血史。2022年6月21日血常規(guī)示：WBC?1.62×109/L，RBC?3.11×1012/L，HGB?98g/L，PLT?192×109/L。治療中藥：MDS方調(diào)肉豆蔻9g，焦三仙各15g。膏方：化巖方調(diào)靈芝300g，人參200g，蘆根300g，鹿角膠200g，飴糖300g。方解：予以經(jīng)驗(yàn)MDS方加焦三仙及肉豆蔻溫中健脾，和胃益氣。膏方則以化巖方軟堅(jiān)散結(jié)、益氣活血，調(diào)靈芝、人參、蘆根、鹿角膠、飴糖補(bǔ)益氣血，清熱滋陰，溫腎健脾，諸藥共奏益氣補(bǔ)血、健脾和胃、清邪熱去濕邪、滋陰養(yǎng)血之功。??定義：骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點(diǎn)是髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化。診斷標(biāo)準(zhǔn)一、必要條件1持續(xù)（≥6月）一系或多系血細(xì)胞減少：紅細(xì)胞（Hb＜110g/L）；中性粒細(xì)胞（ANC＜1.5×10^9/L）；血小板（BPC＜100×10^9/L）；2排除其他可以導(dǎo)致血細(xì)胞減少和病態(tài)造血的造血及非造血系統(tǒng)疾患。二、確定標(biāo)準(zhǔn)1病態(tài)造血：骨髓涂片紅細(xì)胞系、中性粒細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系中任一系至少達(dá)10%；2環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞占有核紅細(xì)胞比例≥15%；3原始細(xì)胞：骨髓涂片中達(dá)5～19%；4染色體異常。三、輔助標(biāo)準(zhǔn)（用于符合必要標(biāo)準(zhǔn)，未達(dá)確定標(biāo)準(zhǔn)，臨床呈典型MDS表現(xiàn)者）1流式細(xì)胞術(shù)顯示骨髓細(xì)胞表型異常，提示紅細(xì)胞系或/和髓系存在單克隆細(xì)胞群；2單克隆細(xì)胞群存在明確的分子學(xué)標(biāo)志：HUMARA（人類雄激素受體）分析，基因芯片譜型或點(diǎn)突變（如RAS突變）；3骨髓或/和循環(huán)中祖細(xì)胞的CFU集落（±集簇）形成顯著和持久減少。治療一、支持治療，包括輸血、促紅細(xì)胞生成素（Epo）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。為大多數(shù)高齡MDS、低危MDS所采用。1輸血：一般在Hb＜60g/L，或伴有明顯貧血癥狀時(shí)輸注紅細(xì)胞。老年、代償反應(yīng)能力受限、需氧量增加，可放寬輸注，不必Hb＜60g/L。2去鐵治療：血清鐵蛋白（SF）測(cè)定評(píng)價(jià)鐵超負(fù)荷，能間接反映機(jī)體鐵負(fù)荷，但SF水平波動(dòng)較大，易受感染、炎癥、腫瘤、肝病及酗酒等影響。對(duì)于紅細(xì)胞輸注依賴患者，應(yīng)每年監(jiān)測(cè)3～4次SF。去鐵治療（ironchelationtherapy,ICT）可以降低SF水平、肝臟和心臟中鐵含量，治療有效與藥物使用時(shí)間、劑量、患者耐受性及同時(shí)的輸血量有關(guān)。SF降至500μg/L以下且患者不再需要輸血時(shí)可終止去鐵治療，若去鐵治療不再是患者的最大收益點(diǎn)時(shí)也可終止去鐵治療。接受去鐵治療的患者，應(yīng)依所選藥物的使用指南進(jìn)行鐵負(fù)荷監(jiān)測(cè)，并定期評(píng)價(jià)受累器官功能。常用藥物有：去鐵胺、去鐵酮、地拉羅司。3血小板輸注：建議存在血小板消耗危險(xiǎn)因素者（感染、出血、使用抗生素或抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白等）輸注點(diǎn)為20×10^9/L，而病情穩(wěn)定者輸注點(diǎn)為10×10^9/L。4促中性粒細(xì)胞治療：中性粒細(xì)胞缺乏患者，可給予G-CSF/GM-CSF，以使中性粒細(xì)胞＞1×10^9/L。不推薦MDS常規(guī)使用抗生素預(yù)防感染治療。5促紅系生成治療：Epo是低危MDS、輸血依賴者主要的初始治療，加用G-CSF可以增加紅系反應(yīng)，持續(xù)6周。對(duì)無反應(yīng)者，可加量Epo應(yīng)用，繼續(xù)治療6周。對(duì)治療有反應(yīng)者，一旦取得最大療效，逐漸減量G-CSF、Epo的應(yīng)用，直至用最小的劑量維持原療效。二、免疫抑制治療（IST）：ATG單藥或聯(lián)合環(huán)孢素進(jìn)行IST選擇以下患者可能有效：無克隆性證據(jù)的≤60歲的低危/中危-1患者，或者骨髓低增生，HLA-DR15或伴小的PNH克隆。不推薦原始細(xì)胞＞5%，伴染色體-7或者復(fù)雜核型者使用IST。近有前瞻性隨機(jī)對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn)IST與最佳支持治療生存期相當(dāng)。對(duì)于MDS采用抑制T細(xì)胞功能的治療需慎重。三、免疫調(diào)節(jié)治療免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）：沙利度胺（thalidomide）治療后血液學(xué)改善以紅系為主，療效持久，但中性粒細(xì)胞和血小板改善罕見。來那度胺（lenalidomide）標(biāo)準(zhǔn)劑量（來那度胺10mg/d，共21天）骨髓抑制比例高；對(duì)于復(fù)雜染色體異常和伴p53基因突變者，使用來那度胺會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展，促進(jìn)轉(zhuǎn)白。四、表觀遺傳學(xué)修飾治療：1、阿扎胞苷（AZA）：MDS中高?；颊邞?yīng)用AZA75mg/m2皮下注射或靜脈輸注共7天，28天為1療程為目前推薦方案。AZA可明顯改善患者生活質(zhì)量，減少輸血需求，明顯延遲高危MDS患者向AML轉(zhuǎn)化或死亡的時(shí)間。即使患者未達(dá)CR，AZA也能改善生存。2、地西他濱：地西他濱推薦方案為每天20mg/m2靜脈輸注，共5天，4周1療程。多數(shù)患者在第2療程結(jié)束起效，并且在同一時(shí)間點(diǎn)達(dá)到最佳效果。通常足量應(yīng)用地西他濱3~4療程若無效再考慮終止治療。五、細(xì)胞毒性化療：高危組尤其原始細(xì)胞增高亞型的MDS預(yù)后相對(duì)較差，開始宜行類同于AML的治療，完全緩解率40-60%，但是緩解時(shí)間短暫。年老者常難以耐受。年輕（＜65歲）、核型正常者化療后5年總生存率約27%。預(yù)激方案在小劑量Ara-c（10mg/m2,q12hs×14d）基礎(chǔ)上加用G-CSF，并聯(lián)合阿克拉霉素（ACR）或高三尖杉酯堿(HHT)或去甲氧柔紅霉素（Ida）。小劑量化療為這些患者延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量提供了一種治療選擇。治療MDS的CR率40%-60%左右，有效率60%-70%。年齡對(duì)于療效無顯著影響，但年齡≥60歲的患者對(duì)化療耐受較差。六：造血干細(xì)胞移植：異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）可能治愈MDS，但隨年齡增加移植相關(guān)并發(fā)癥也有所增加。適應(yīng)證如下：1、FAB分類中的RAEB、RAEB-t、CMML及MDS轉(zhuǎn)化的AML患者生存期短，是Allo-HSCT的適應(yīng)證。2、IPSS系統(tǒng)中的中危-2及高危MDS是進(jìn)行Allo-HSCT的適應(yīng)證。IPSS高危染色體核型的患者預(yù)后差，宜進(jìn)行Allo-HSCT。3、嚴(yán)重輸血依賴，且有明確克隆證據(jù)的低危組患者，應(yīng)該在器官功能受損前進(jìn)行Allo-HSCT。

234例骨髓增生異常綜合征患者U2AF1基因突變位點(diǎn)、突變負(fù)荷及共突變基因的臨床特征分析王海瓊郭榮通信作者：郭榮，Email：gh7311@aliyun.com【摘要】目的探討U2AF1基因的突變位點(diǎn)、突變負(fù)荷及共突變基因在骨髓增生異常綜合征（MDS）患者中的發(fā)生情況及對(duì)預(yù)后的影響。方法回顧性收集234例MDS患者的臨床資料，分析U2AF1基因突變的臨床特征、療效和預(yù)后。結(jié)果234例MDS患者中，U2AF1基因突變率為21.7%（51例），中位等位基因頻率（mVAF）為39.46%，相較野生型基因，U2AF1突變者的8號(hào)染色體異常發(fā)生率增加，且U2AF1基因突變與ASXL1、RUNX1、SETBP1基因突變的發(fā)生呈正相關(guān)，與SF3B1基因突變相斥（P<0.05）；U2AF1基因最常見的突變位點(diǎn)為S34F（32例），U2AF1的Q157P位點(diǎn)突變者7號(hào)染色體異常發(fā)生率較高（P=0.003），易合并信號(hào)通路相關(guān)基因突變（P=0.043），OS有縮短趨勢(shì)；在U2AF1基因突變患者中，合并ASXL1突變者易進(jìn)展為急性髓系白血?。ˋML），合并RUNX1突變者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，合并TET2突變者1年生存率有增加趨勢(shì)；相較于U2AF1突變負(fù)荷較低組（VAF≤40%），U2AF1突變負(fù)荷相對(duì)較高組（VAF>40%）的1年生存率明顯降低（41.3%和76.9%，P=0.031），且U2AF1的VAF>40%為MDS患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素；結(jié)論在MDS中患者，U2AF1的Q157P位點(diǎn)突變者和U2AF1的突變負(fù)荷較高者均提示預(yù)后可能不佳，U2AF1的共突變基因可能影響疾病進(jìn)展及預(yù)后。【關(guān)鍵詞】骨髓增生異常綜合征；U2AF1基因；基因突變；等位基因頻率；預(yù)后分析?基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81070445）；河南省自然科學(xué)基金（182300410301）；河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃（201403029）?骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）是一組以骨髓無效造血、病態(tài)造血和高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化為急性髓系白血?。╝cutemyeloidleukemia，AML）為特征的惡性克隆性造血干/祖細(xì)胞疾病。70%-90%左右的MDS患者可檢測(cè)出1種及其以上的基因突變[1]，多項(xiàng)研究證實(shí)基因突變?cè)贛DS的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后中起著重要作用[2-4]。U2AF1作為RNA剪切相關(guān)基因突變，是MDS的早期驅(qū)動(dòng)基因[6]。目前U2AF1對(duì)預(yù)后影響暫不明確，有研究顯示，U2AF1突變對(duì)預(yù)后無影響[7-9]，另有部分研究顯示U2AF1突變者預(yù)后不良[10-12]。而有研究顯示U2AF1的突變位點(diǎn)可能影響預(yù)后，其中Q157突變者預(yù)后較S34差[12-14]。突變基因逐步累積可促進(jìn)MDS的發(fā)生和進(jìn)展，因此，MDS的預(yù)后可能與通過累積而產(chǎn)生不同的共突變基因組合相關(guān)[15]；本研究通過隨訪234例MDS患者，探討U2AF1的突變位點(diǎn)、突變負(fù)荷和共突變基因在MDS的臨床意義。材料與方法1.研究對(duì)象：回顧性收集2016年1月至2020年1月于我院血液科就診的234例MDS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識(shí)（2016版）臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為原發(fā)性MDS患者；②初診時(shí)二代基因測(cè)序檢查者；③年齡大于16歲；按照WHO（2016）MDS診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)，MDS伴單系病態(tài)（MDS-SLD）17例（7.3%），MDS伴多系病態(tài)（MDS-MLD）52例（22.2%），MDS伴原始細(xì)胞增多1型（MDS-EB1）51例（21.8%），MDS伴原始細(xì)胞增多2型（MDS-EB2）98例（41.9%），MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（MDS-RS）10例（4.3%），MDS伴單純5q-異常（MDS（5q-））4例（1.7%），MDS未分類（MDS-U）2例（0.9%）；因本研究中MDS（5q-）和MDS-U患者例數(shù)較少，均將其歸入為MDS-RS組16例（6.9%）；參照修訂后國際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（IPSS-R），205例有染色體核型結(jié)果的MDS患者進(jìn)行IPSS-R分層，因極低危組例數(shù)僅2例，將其歸類為低危組（極低危組+低危組）為32例（15.6%），中危組54例（26.3%），高危組70例（34.2%），極高危組43例（23.9%）；MDS根據(jù)預(yù)后積分系統(tǒng)分為相對(duì)較低危組（IPSS-R分?jǐn)?shù)≤3.5分）和相對(duì)較高危組（IPSS-R分?jǐn)?shù)>3.5分），分別為47例（22.9%）和158例（77.1%）；2.二代測(cè)序檢查方法：利用PCR技術(shù)，進(jìn)行基因擴(kuò)增，PCR產(chǎn)物進(jìn)行基因測(cè)序；基于合成測(cè)序（SBS）技術(shù)，采用Illumina高通量MiSeq測(cè)序平臺(tái)檢測(cè)22項(xiàng)MDS相關(guān)基因。對(duì)于長(zhǎng)度大于150bp的基因，如FLT3-ITD，采用另一種RT-PCR方法進(jìn)行分析；根據(jù)COSMIC數(shù)據(jù)庫及文獻(xiàn)報(bào)道確定致病性突變位點(diǎn)。3.治療方法：234例MDS患者中，212例MDS患者進(jìn)行治療，67例接受去甲基化藥物治療（HMA）者，85例應(yīng)用HMA聯(lián)合預(yù)激治療，60例其他治療組（包括支持治療和單純化療）；共152例應(yīng)用HMA治療，13例先后應(yīng)用地西他濱（DEC）和阿扎胞苷（AZA）治療，5例單用AZA治療，134例單用DEC治療；在134例DEC治療患者中，低劑量組（DEC劑量為6-8mg/m2/d）60例，高劑量組（DEC劑量為12-15mg/m2/d）74例；此外，根據(jù)是否合并化療分為：DEC治療組58例，DEC+化療組76例；4.治療與療效標(biāo)準(zhǔn)：主要參照骨髓增生異常綜合征（MDS）國際工作組（IWG）療效標(biāo)準(zhǔn)；總體反應(yīng)率（ORR）包括藥物治療2-6療程后評(píng)估為完全緩解（CR）、骨髓完全緩解（mCR）、部分緩解（PR）和血液學(xué)緩解（HI）之和。5.隨訪：本研究采用門診和住院部就診病歷資料隨訪及電話隨訪，隨訪起點(diǎn)為MDS的確診日期，隨訪終點(diǎn)為該研究隨訪截止時(shí)間（2020.2.1）、死亡時(shí)間和失訪時(shí)間。截止隨訪日期，234例MDS患者的中位生存期（mOS）為189（2-1406）天，其中99例存活（42.3%），90例死亡（38.5%），45例失訪（19.2%）?？偵嫫冢∣verallsurvival，OS）的定義是指從隨機(jī)化開始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。若隨訪日期結(jié)束，患者仍存活，總生存期的終點(diǎn)時(shí)間為隨訪截止時(shí)間（2020.2.1）。6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，計(jì)量資料和等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，非正太分布資料采用Spearman相關(guān)性分析，Logstic回歸分析進(jìn)行多因素分析；采用K-M法進(jìn)行生存分析，Log-rank檢驗(yàn)比較組間差異，生存分析中有意義的指標(biāo)進(jìn)行COX回歸分析；認(rèn)為P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)?果1.?????臨床特征234例MDS患者中，男性142例（60.6%），女性92例（39.4%）；中位年齡為55（17~86）歲；初診時(shí)中位骨髓原始細(xì)胞比例為6.0（0~18.8）%×10^9/L，外周血白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)為2.5（0.02~20.3）×10^9/L，中性粒細(xì)胞（N）計(jì)數(shù)為0.95（0~17.7）×10^9/L，血紅蛋白濃度為（HGB）為71（24~145）g/L，血小板計(jì)數(shù)（Plt）為49（3~745）×10^9/L；隨訪期間32例（13.6%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)，36例（15.3%）進(jìn)展為急性髓系白血?。ˋML）；212例治療患者中的ORR為30.7%（65例），134例DEC治療患者中的ORR為31.6%（48例）；2.?????突變基因檢測(cè)234例患者中，總突變基因個(gè)數(shù)為347個(gè)，72.2%（169例）的患者出現(xiàn)至少1個(gè)基因突變，突變基因個(gè)數(shù)的中位數(shù)為2（1~6）個(gè)，89例患者存在2個(gè)及其以上的突變基因；U2AF1突變51例（21.7%），共檢出52個(gè)突變位點(diǎn)，2號(hào)外顯子突變43例（84.3%），其中32例（62.7%）U2AF1突變的蛋白序列為第34位絲氨酸被苯丙氨酸替代[S34Frs371769427（后均簡(jiǎn)稱為：S34F）]，11例（21.6%）為第34位絲氨酸被酪氨酸替代[S34Y]；7例（13.7%）6號(hào)外顯子突變者均為第157位谷氨酸被脯氨酸替代[Q157P]，1例同時(shí)檢出S34F和Q157P兩位點(diǎn)突變，51個(gè)突變位點(diǎn)的中位等位基因頻率（mVAF）為39.46%（1.38%~49.02%），均為雜合子突變；39例（76.5%）U2AF1突變存在共突變基因，U2AF1常見的共突變基因依次為ASXL1（33.3%，17例）、TET2（31.4%，16例）、RUNX1（21.6%，11例）、SETBP1（11.8%，6例）。3.?????U2AF1突變的臨床特征及預(yù)后分析相較于U2AF1未突變組，U2AF1突變組的8號(hào)染色體異常發(fā)生率增加（22.4%和10.3%，P=0.028），20號(hào)染色體異常發(fā)生率偏高（16.3%和7.7%，P=0.097），中性粒細(xì)胞絕對(duì)值下降（N中位數(shù)（10^9/L）：0.76和1.03，P=0.05）；U2AF1與ASXL1、RUNX1、SETBP1基因突變呈正相關(guān)，與SF3B1基因突變相斥（P<0.05）；而兩組間復(fù)發(fā)率、進(jìn)展為AML風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)DEC的治療反應(yīng)、OS（中位OS：514天和719天，P=0.286）均無顯著差異；4.?????U2AF1突變位點(diǎn)的臨床特征及預(yù)后意義相較于S34F和S34Y突變，U2AF1的Q157P位點(diǎn)突變者7號(hào)染色體異常發(fā)生率較高（P=0.003），年齡偏大，IPSS-R危險(xiǎn)分層多為相對(duì)高危組，血紅蛋白濃度偏低，5號(hào)染色體異常和復(fù)雜核型的發(fā)生率均較高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），OS有縮短趨勢(shì)（S34F、S34Y和Q157P的mOS：628天、804天和184天，P=0.267），U2AF1三突變位點(diǎn)間的中位等位基因頻率（P=0.206），且對(duì)DEC的治療反應(yīng)（P=0.650）、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（P=0.760）、進(jìn)展為AML的風(fēng)險(xiǎn)（P=1.000）無顯著差異；S34F、S34Y和Q157P氨基酸突變位點(diǎn)的合并突變率分別為72.7%、72.7%和100%，S34Y位點(diǎn)突變者合并2個(gè)共突變基因的發(fā)生率高于S34F和Q157P氨基酸突變位點(diǎn)（P<0.05）；相較于S34F和S34Y突變，U2AF1的Q157P位點(diǎn)突變者易合并信號(hào)通路相關(guān)基因突變（P=0.043），且與TP53基因共突變率較高（S34F、S34Y和Q157P的TP53共突變率：3%、0和28.6%，P=0.076），S34F和S34Y氨基酸位點(diǎn)間共突變基因種類和比例無明顯差異；?5.?????U2AF1與ASXL1、TET2、RUNX1共突變的臨床特征及預(yù)后分析⑴相較于U2AF1＋+ASXL1－者，U2AF1＋+ASXL1＋者的初診骨髓原始細(xì)胞比例較高（中位數(shù)：5.69%和4.60%，P=0.05），多分布于MDS-EB階段（76.5%和41.7%，P=0.047），進(jìn)展為AML的風(fēng)險(xiǎn)更高（29.4%和2.9%，P=0.012），復(fù)發(fā)率有增加趨勢(shì)（17.6%和2.9%，P=0.102），2組患者在IPSS-R分組、年齡、性別、對(duì)DEC治療反應(yīng)及預(yù)后等方面無顯著差異；⑵相較于U2AF1＋+TET2－者，16例U2AF1＋+TET2＋者中U2AF1突變負(fù)荷較低（mVAF:35.5%和48.2%，P=0.036），1年OS率有增加的趨勢(shì)（1年OS:66.7%和54.5%，P=0.068），對(duì)DEC的ORR率稍高（41.7%和25.0%，P=0.441），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；9例U2AF1的S34F位點(diǎn)突變+TET2＋者中8例存活，1例失訪，提示U2AF1的S34F位點(diǎn)突變伴TET2突變者可能預(yù)后更佳；⑶相較于U2AF1＋+RUNX1－者，11例U2AF1＋+RUNX1＋者中U2AF1的VAF值>40%的發(fā)生率較高（72.7%和40.0%，P=0.054），且復(fù)發(fā)率較高（27.3%和2.5%，P=0.028），2組患者在MDS亞型分布、IPSS-R分組、年齡、性別、對(duì)DEC治療反應(yīng)、疾病進(jìn)展及預(yù)后等方面無顯著差異；6.?????U2AF1基因突變負(fù)荷的臨床特征及預(yù)后分析根據(jù)U2AF1突變的mVAF（39.46%）分為U2AF1突變負(fù)荷相對(duì)較低組（VAF≦40%）和突變負(fù)荷相對(duì)較高組（VAF>40%）2組；相較于U2AF1突變負(fù)荷相對(duì)較低組（VAF≦40%），U2AF1突變負(fù)荷相對(duì)較高組患者多分布于IPSS-R高危組與極高危組中（P=0.045），且7號(hào)染色體異常發(fā)生率較低（0%和22.2%，P=0.027），與RUNX1合并突變發(fā)生率有較高的趨勢(shì)（33.8%和11.1%，P=0.054），1年生存率明顯降低（41.3%和76.9%，P=0.031）（見圖1），2組在年齡、性別、對(duì)DEC的治療反應(yīng)、疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)等方面無顯著差異；7.?????基因突變與預(yù)后234例MDS患者中，中位生存時(shí)間為286天（2~1406天），其中90例（38.5%）死亡，45例（19.2%）失訪。單因素分析顯示，進(jìn)展為AML（中位生存時(shí)間：447天和802天，P=0.028）、7號(hào)染色體異常（中位生存時(shí)間：400天和830天，P<0.001）、20號(hào)染色體異常（中位生存時(shí)間：412天和802天，P=0.047）、EZH2突變（中位生存時(shí)間：256天和791天，P=0.005）、TP53突變（中位生存時(shí)間：497天和797天，P=0.023），CBL突變（中位生存時(shí)間：158天和791天，P=0.038）RUNX1的VAF>40%（中位生存時(shí)間：432天和909天，P=0.034）、U2AF1的VAF>40%（1年OS率：41.3%和76.9%，P=0.031）均與較短的OS相關(guān)；同時(shí)納入年齡、初診骨髓原始細(xì)胞比例、IPSS-R分層和MDS亞型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示U2AF1的VAF>40%[HR=3.261，95%CI（1.654~6.430），P=0.001]、7號(hào)染色體異常[HR=3.885，95%CI（1.527~5.148），P<0.001]、EZH2突變[HR=8.523，95%CI（2.558~28.395）,P<0.001]、TP53突變[HR=4.532，95%CI（1.885~10.895），P=0.001]、CBL突變[HR=4.286，95%CI（1.294~14.193），P=0.017]為OS的獨(dú)立不良因素。?????????????討論???U2小核糖核酸輔助因子1基因（U2AF1）為RNA剪切相關(guān)基因，是MDS的早期突變基因[6]，在MDS患者中U2AF1突變的突變率約有5%到20%[7,12,13,16]。有研究顯示[7]在MDS患者中，黃種人的U2AF1突變率高于白種人，且在黃種人中U2AF1突變與8號(hào)染色體異常的相關(guān)性明顯。本研究中234例MDS患者中，U2AF1突變率為21.7%，略高于既往研究，U2AF1突變者8號(hào)染色體異常發(fā)生率明顯增加，20號(hào)染色體異常發(fā)生率有增加趨勢(shì)，51例U2AF1突變者的突變位點(diǎn)均為S34與Q157突變，其中S34F突變率最高，以上均與既往研究類似[7,14]，其它研究顯示在原發(fā)性骨髓纖維化和AML患者中Q157突變率最高[14,17]。此外，既往研究[7,12,14]顯示U2AF1突變者易合并貧血、血小板減少，且有研究顯示[18]U2AF1的S34F突變者可以通過調(diào)節(jié)下游靶基因H2AFY和STRAP形成異常剪接導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少和粒單核細(xì)胞分化異常，而本研究顯示U2AF1突變者中性粒細(xì)胞數(shù)偏低，但在三突變位點(diǎn)間無顯著差異，考慮樣本量過少后期需進(jìn)一步驗(yàn)證。目前研究表明，特定的突變和細(xì)胞遺傳學(xué)異常密切相關(guān)，并可能通過獨(dú)特的致病機(jī)制促進(jìn)白血病的發(fā)生、發(fā)展。在Kim等[7]研究中U2AF1的S34Y突變者與8號(hào)染色體異常明顯相關(guān)，S34F突變者與20號(hào)染色體異常相關(guān)，Q157突變者的7號(hào)染色體異常發(fā)生率偏高，后兩者相關(guān)性在該研究中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而本研究為首次發(fā)現(xiàn)相較于S34F、S34Y突變者，Q157P突變者的7號(hào)染色體異常發(fā)生率明顯增加（P=0.003），且信號(hào)通路相關(guān)基因共突變率較高，與TP53共突變的發(fā)生率和進(jìn)展為AML的風(fēng)險(xiǎn)均較高，且總體生存時(shí)間縮短。Zhang等[19]研究顯示U2AF1突變可通過下調(diào)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，從而影響p53信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路蛋白的表達(dá)，因此我們推測(cè)U2AF1的Q157P突變可能通過下調(diào)某些基因的轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致遺傳學(xué)不穩(wěn)定性和增加某些特定致病意義的基因發(fā)生率，從而影響疾病進(jìn)展和預(yù)后。Li等[15]研究顯示初始克隆基因（ASXL1、TET2和DNMT3A）促進(jìn)MDS的發(fā)生，而早期驅(qū)動(dòng)基因（SF3B1,U2AF1和RUNX1）與MDS的基本臨床特征相關(guān)且導(dǎo)致某些特殊的驅(qū)動(dòng)基因（BCOR,EZH2和TP53等）產(chǎn)生，在驅(qū)動(dòng)基因的基礎(chǔ)上出現(xiàn)導(dǎo)致晚期分子學(xué)事件的基因（信號(hào)通路相關(guān)基因、轉(zhuǎn)錄因子基因、腫瘤抑制相關(guān)基因等）可導(dǎo)致疾病進(jìn)展及對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良影響，提示MDS的發(fā)生和進(jìn)展是基因突變逐步積累的過程，而共突變基因形式的不同可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生差異。目前國內(nèi)外研究多集中于U2AF1突變狀態(tài)、突變位點(diǎn)以及合并細(xì)胞異常學(xué)異常的臨床特征及對(duì)預(yù)后影響，較少研究U2AF1與其它共突變基因的臨床特征及預(yù)后影響。本研究在U2AF1突變患者中通過分別對(duì)比合并ASXL1、TET2、RUNX1突變較ASXL1、TET2、RUNX1未突變者的臨床特征及預(yù)后，試圖闡述共突變基因在U2AF1患者中的作用。在本研究中U2AF1突變與ASXL1、RUNX1、SETBP1呈正相關(guān)，與SF3B1呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），與既往研究一致[7,12-14]。不同的突變位點(diǎn)可能存在固定的共突變模式，本研究發(fā)現(xiàn)Q157P與信號(hào)通路相關(guān)基因共突變比例明顯高于其它位點(diǎn)，此外，Q157P位點(diǎn)的TP53共突變發(fā)生率高于S34位點(diǎn)突變者，與Tefferi等[14]研究一致，該研究顯示Q157突變中與TP53、ASXL1、IDH1、SETBP1共突變率高于S34突變者。侯暢等[20]研究顯示在U2AF1突變的MDS患者中，合并RUNX1突變者為影響造血干細(xì)胞移植的獨(dú)立不良因素，提示共突變基因類型可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響。而在本研究U2AF1突變患者中，相較于RUNX1未突變組，RUNX1突變組的復(fù)發(fā)率較高，我們考慮可能與本研究中RUNX1突變組的U2AF1突變負(fù)荷較高相關(guān)；與此同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)與ASXL1未突變相比，合并ASXL1突變者的U2AF1突變負(fù)荷較高，且初診骨髓原始細(xì)胞比例較高，多分布于MDS-EB階段，進(jìn)展為AML的風(fēng)險(xiǎn)更高，復(fù)發(fā)率有增加趨勢(shì)；而與TET2未突變組，TET2突變組的U2AF1突變負(fù)荷較低，其1年OS率有增加的趨勢(shì)，對(duì)DEC的ORR率稍高，差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但本研究通過觀察U2AF1在不同的共突變基因組合中的突變負(fù)荷，發(fā)現(xiàn)不同的共突變基因可能對(duì)U2AF1的突變負(fù)荷存在一定的影響，從而通對(duì)疾病進(jìn)展及預(yù)后產(chǎn)生作用。目前U2AF1突變對(duì)預(yù)后影響尚不明確，部分研究顯示U2AF1突變對(duì)預(yù)后無影響[7-9]，另有部分研究顯示U2AF1突變者預(yù)后不良[10-12]。最近幾項(xiàng)研究顯示不同的U2AF1的突變位點(diǎn)間預(yù)后存在差異，U2AF1的Q157突變者預(yù)后較S34差[12-14]；在本研究中Q157P的OS有縮短趨勢(shì)（S34F、S34Y和Q157P的mOS：628天、804天和184天，P=0.267），但差異不顯著，后期需擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證。此外，有研究顯示TET2、TP53的突變負(fù)荷對(duì)總體生存時(shí)間存在影響[21-23]，目前較少研究報(bào)道U2AF1的突變負(fù)荷對(duì)預(yù)后的影響，在本研究中發(fā)現(xiàn)相較于U2AF1突變負(fù)荷相對(duì)較低組（VAF≦40%），U2AF1突變負(fù)荷相對(duì)較高組（VAF>40%）患者1年生存率明顯降低（41.3%和76.9%，P=0.031），2組在年齡、性別、對(duì)DEC的治療反應(yīng)、疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)等方面無顯著差異，考慮其較差的預(yù)后可能與IPSS-R分組中多為高危組與極高危組（P=0.045）以及其合并RUNX1突變的發(fā)生率較高相關(guān)，在既往研究中RUNX1突變者多易進(jìn)展為AML且預(yù)后不良[24,25]。本研究中多因素分析首次證實(shí)U2AF1的VAF>40%是MDS患者較短的OS的獨(dú)立影響因素，進(jìn)一步驗(yàn)證上文U2AF1在與TET2、ASXL1、RUNX1共突變時(shí)U2AF1突變負(fù)荷對(duì)疾病進(jìn)展及預(yù)后的影響。未來需進(jìn)一步研究共突變基因與突變負(fù)荷間關(guān)系，以及其在疾病進(jìn)程及預(yù)后的作用?？傊?，本研究結(jié)果顯示U2AF1的Q157位點(diǎn)突變者多提示預(yù)后不佳，U2AF1的VAF>40%是MDS患者較短的OS的獨(dú)立影響因素。

患者，男，52歲，主訴：乏力4月余。患者2022年2月因乏力于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢，查血象：白細(xì)胞2.18×109/L，血紅蛋白76g/L，血小板94×109/L，中性粒0.8×109/L，2022,2.22查葉酸10.23（正常），維生素B12142(偏低)。給予葉酸、維生素B12肌注治療2周，效果不佳。后就診濟(jì)南某醫(yī)院，2022.3.3查血象：白細(xì)胞2.28×109/L，血紅蛋白75g/L，血小板88×109/L。骨穿示：增生減低，粒紅比1.35:1，全片巨核細(xì)胞8個(gè)。組織細(xì)胞較易見，可見噬血現(xiàn)象。流式：原始細(xì)胞0.41%，CD45/CD34表達(dá)增強(qiáng)，CD38/CD117表達(dá)減弱。染色體46,XY[15]?？紤]骨髓增生異常綜合征診斷不除外，予血寶膠囊、復(fù)方皂礬丸口服治療一月余，血象無改善。2022.5.18就診于天津某醫(yī)院，血細(xì)胞分析(門診靜脈血+分類+網(wǎng)織)：WBC2.78×109/L，RBC2.14×1012/L，HGB80g/L，PLT80×109/L，NEUT#0.65×109/L，RET%2.75%。2022.6.19行骨穿+活檢，最終診斷為骨髓增生異常綜合癥，建議行干細(xì)胞移植及去甲基化治療。現(xiàn)為中西醫(yī)結(jié)合治療，特來就診。既往史：平素體健，否認(rèn)病毒性肝炎、肺結(jié)核病史，否認(rèn)高血壓、糖尿病、高血脂病史，否認(rèn)腦血管疾病、心臟病史，否認(rèn)精神病史、地方病史、職業(yè)病史。否認(rèn)外傷、中毒、手術(shù)史，否認(rèn)藥物、食物過敏史，預(yù)防接種史不詳，否認(rèn)輸血史?，F(xiàn)厭油膩，5天前患者出現(xiàn)左后背處疼痛，絞痛，疼痛劇烈，心率較快，后查心電圖示：竇性心率，P波增寬，室性早搏，2天前患者出現(xiàn)意識(shí)模糊，未予診治，右肋下有壓痛，納少，眠一般，大便不成形，小便可。方藥：半夏瀉心湯調(diào)元胡9g川楝子9g白及9g佛手15g山慈菇12g仙鶴草15g夏枯草15g?14劑，水煎服，日一劑，早晚分服。芪連益髓清毒顆?！?盒膏方化巖方調(diào)龜板膠100g木糖醇90g一月量，早晚各一，溫水沖服。方解：半夏瀉心湯主要治療脾胃虧虛有邪熱，中焦氣機(jī)升降失常，寒熱錯(cuò)雜的病癥。調(diào)元胡止痛，雞內(nèi)金健胃消食，川楝子疏肝泄熱、行氣止痛，白及止血，佛舒肝理氣、和胃止痛，山慈菇清熱解毒、化痰散結(jié)，仙鶴草收斂止血、解毒補(bǔ)虛，夏枯草通利小便。諸藥合用，共奏健脾和胃，補(bǔ)氣養(yǎng)血，調(diào)暢氣機(jī)，解毒散結(jié)之功。中醫(yī)膏方化巖方軟堅(jiān)散結(jié)、益氣活血，調(diào)諸藥共奏益氣補(bǔ)血、健脾和胃、清邪熱去濕邪、滋陰養(yǎng)血之功。定義骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點(diǎn)是髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化。MDS治療主要解決兩大問題：骨髓衰竭及并發(fā)癥、AML轉(zhuǎn)化。就患者群體而言，MDS患者自然病程和預(yù)后的差異性很大，治療宜個(gè)體化。MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)一、必要條件1持續(xù)（≥6月）一系或多系血細(xì)胞減少：紅細(xì)胞（Hb<110g/L）；中性粒細(xì)胞（ANC<1.5×10^9/L）；血小板（BPC<100×10^9/L；2排除其他可以導(dǎo)致血細(xì)胞減少和病態(tài)造血的造血及非造血系統(tǒng)疾患。二、確定標(biāo)準(zhǔn)1病態(tài)造血：骨髓涂片紅細(xì)胞系、中性粒細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系中任一系至少達(dá)10%；2環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞占有核紅細(xì)胞比例≥15%；3原始細(xì)胞：骨髓涂片中達(dá)5～19%。4染色體異常三、輔助標(biāo)準(zhǔn)（用于符合必要標(biāo)準(zhǔn)，未達(dá)確定標(biāo)準(zhǔn)，臨床呈典型MDS表現(xiàn)者）1流式細(xì)胞術(shù)顯示骨髓細(xì)胞表型異常，提示紅細(xì)胞系或/和髓系存在單克隆細(xì)胞群；2單克隆細(xì)胞群存在明確的分子學(xué)標(biāo)志：HUMARA（人類雄激素受體）分析，基因芯片譜型或點(diǎn)突變（如RAS突變）；3骨髓或/和循環(huán)中祖細(xì)胞的CFU集落（±集簇）形成顯著和持久減少。治療一、支持治療包括輸血、促紅細(xì)胞生成素（Epo）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。為大多數(shù)高齡MDS、低危MDS所采用。支持治療的主要目的是改善MDS癥狀、預(yù)防感染出血和提高生活質(zhì)量。1輸血：除MDS自身疾病原因?qū)е仑氀酝?，其他多種因素可加重貧血，如營(yíng)養(yǎng)不良、出血、溶血和感染等。在改善貧血中，這些因素均應(yīng)得到處理。一般在Hb<60g/L，或伴有明顯貧血癥狀時(shí)輸注紅細(xì)胞。老年、代償反應(yīng)能力受限、需氧量增加，可放寬輸注，不必Hb<60g/L。2去鐵治療：接受輸血治療，特別是紅細(xì)胞輸注依賴的MDS患者的鐵超負(fù)荷若未采取治療或治療不當(dāng)，可導(dǎo)致總生存期縮短。血清鐵蛋白（SF）測(cè)定評(píng)價(jià)鐵超負(fù)荷，能間接反映機(jī)體鐵負(fù)荷，但SF水平波動(dòng)較大，易受感染、炎癥、腫瘤、肝病及酗酒等影響。對(duì)于紅細(xì)胞輸注依賴患者，應(yīng)每年監(jiān)測(cè)3～4次SF。接受去鐵治療的患者，應(yīng)依所選藥物的使用指南進(jìn)行鐵負(fù)荷監(jiān)測(cè)，并定期評(píng)價(jià)受累器官功能。去鐵治療（ironchelationtherapy,ICT）可以降低SF水平、肝臟和心臟中鐵含量，治療有效與藥物使用時(shí)間、劑量、患者耐受性及同時(shí)的輸血量有關(guān)。SF降至500μg/L以下且患者不再需要輸血時(shí)可終止去鐵治療，若去鐵治療不再是患者的最大收益點(diǎn)時(shí)也可終止去鐵治療。常用藥物有：去鐵胺、去鐵酮、地拉羅司。3血小板輸注：建議存在血小板消耗危險(xiǎn)因素者（感染、出血、使用抗生素或抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白等）輸注點(diǎn)為20×10^9/L，而病情穩(wěn)定者輸注點(diǎn)為10×10^9/L。4促中性粒細(xì)胞治療：中性粒細(xì)胞缺乏患者，可給予G-CSF/GM-CSF，以使中性粒細(xì)胞>1×10^9/L。不推薦MDS常規(guī)使用抗生素預(yù)防感染治療。5促紅系生成治療：Epo是低危MDS、輸血依賴者主要的初始治療，加用G-CSF可以增加紅系反應(yīng)，持續(xù)6周。對(duì)無反應(yīng)者，可加量Epo應(yīng)用，繼續(xù)治療6周。對(duì)治療有反應(yīng)者，一旦取得最大療效，逐漸減量G-CSF、Epo的應(yīng)用，直至用最小的劑量維持原療效。二、免疫抑制治療（IST）：ATG單藥或聯(lián)合環(huán)孢素進(jìn)行IST選擇以下患者可能有效：無克隆性證據(jù)的≤60歲的低危/中危-1患者，或者骨髓低增生，HLA-DR15或伴小的PNH克隆。不推薦原始細(xì)胞>5%，伴染色體-7或者復(fù)雜核型者使用IST。近有前瞻性隨機(jī)對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn)IST與最佳支持治療生存期相當(dāng)。對(duì)于MDS采用抑制T細(xì)胞功能的治療需慎重。三、免疫調(diào)節(jié)治療免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）：沙利度胺（thalidomide）治療后血液學(xué)改善以紅系為主，療效持久，但中性粒細(xì)胞和血小板改善罕見。尚沒能夠證實(shí)劑量與反應(yīng)率間的關(guān)系，長(zhǎng)期應(yīng)用耐受性差。來那度胺（lenalidomide）對(duì)染色體5q-異常者效果很好，但是標(biāo)準(zhǔn)劑量（來那度胺10mg/d，共21天）骨髓抑制比例高；對(duì)于復(fù)雜染色體異常和伴p53基因突變者，使用來那度胺會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展，促進(jìn)轉(zhuǎn)白。建議5q-患者先使用Epo，無效后換用來那度胺。在使用來那度胺前和過程中檢測(cè)染色體和p53的突變情況。四、表觀遺傳學(xué)修飾治療：1、阿扎胞苷（AZA）：MDS中高?；颊邞?yīng)用AZA75mg/m2皮下注射或靜脈輸注共7天，28天為1療程為目前推薦方案。AZA可明顯改善患者生活質(zhì)量，減少輸血需求，明顯延遲高危MDS患者向AML轉(zhuǎn)化或死亡的時(shí)間。即使患者未達(dá)CR，AZA也能改善生存。在毒性能耐受及外周血象提示病情無進(jìn)展的前提下，AZA治療6個(gè)療程無改善者，換用其他藥物。2、地西他濱：地西他濱推薦方案為每天20mg/m2靜脈輸注，共5天，4周1療程。多數(shù)患者在第2療程結(jié)束起效，并且在同一時(shí)間點(diǎn)達(dá)到最佳效果。通常足量應(yīng)用地西他濱3~4療程若無效再考慮終止治療。五、細(xì)胞毒性化療：高危組尤其原始細(xì)胞增高亞型的MDS預(yù)后相對(duì)較差，開始宜行類同于AML的治療，完全緩解率40-60%，但是緩解時(shí)間短暫。年老者常難以耐受。年輕（<65歲）、核型正常者化療后5年總生存率約27%。預(yù)激方案在小劑量Ara-c（10mg/m2,q12hs×14d）基礎(chǔ)上加用G-CSF，并聯(lián)合阿克拉霉素（ACR）或高三尖杉酯堿(HHT)或去甲氧柔紅霉素（Ida）。國內(nèi)多使用預(yù)激方案，由于MDS多見于老年人群，機(jī)體狀況較差或常伴有諸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不適于強(qiáng)化療的因素，因此小劑量化療為這些患者延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量提供了一種治療選擇。治療MDS的CR率40%-60%左右，有效率60%-70%。年齡對(duì)于療效無顯著影響，但年齡≥60歲的患者對(duì)化療耐受較差。六：造血干細(xì)胞移植：異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）可能治愈MDS，但隨年齡增加移植相關(guān)并發(fā)癥也有所增加。適應(yīng)證如下：1、FAB分類中的RAEB、RAEB-t、CMML及MDS轉(zhuǎn)化的AML患者生存期短，是Allo-HSCT的適應(yīng)證。2、IPSS系統(tǒng)中的中危-2及高危MDS是進(jìn)行Allo-HSCT的適應(yīng)證。IPSS高危染色體核型的患者預(yù)后差，宜進(jìn)行Allo-HSCT。3、嚴(yán)重輸血依賴，且有明確克隆證據(jù)的低危組患者，應(yīng)該在器官功能受損前進(jìn)行Allo-HSCT。