骨髓增生異常綜合征（MDS）與新藥促造血新藥進(jìn)展一、促紅細(xì)胞生成素(ESA)二、Luspatercept促造血機(jī)制三、羅沙司他治療支持治療失敗MDS相關(guān)貧血四、Imetelstat(伊美司他)免疫調(diào)節(jié)治療新藥進(jìn)展一、來那度胺和EPO聯(lián)用二、基因突變與Lenalidomide治療MDS預(yù)后分析表觀遺傳治療一、高危MDS患者總生存期短，現(xiàn)有HMA單藥療效有限二、CC-486治療低危MDS三、口服西達(dá)唑胺/地西他濱II期臨床試驗(yàn)四、AZA+Ven治療初治HR-MDSORR達(dá)79%，中位OS達(dá)27.5個月五、AZA+Ven治療R/RHR-MDS1b臨床研究六、維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物治療HMA失敗MDS七、Pevonedistat:NEDD8活化酶抑制劑八、Pevonedistat+AZA:隨機(jī)、開放標(biāo)簽、全球多中心2期臨床研究九、APR-246+阿扎胞苷治療MDS(TP53+)十、AZA+PD-1抑制劑用于初治HR-MDS，ORR達(dá)76%，中位EFS12.2個月十一、AZA和HDACi在MDS患者中具有協(xié)同活性免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療一、PD-1+CTLA4抑制劑治療既往HMA治療失敗的患者ORR為36%二、TIM3/Gal-9通路抑制劑三、TIM3/Gal-9通路抑制劑其他一些新藥一、靶向巨噬細(xì)胞治療（CD47單抗）二、CD47單抗治療MDS和AML三、阿扎胞苷聯(lián)合CD47單抗更新數(shù)據(jù)四、靶向CD47腫瘤免疫治療產(chǎn)品五、CD47單抗研發(fā)痛點(diǎn)及解決辦法五、CD47單抗研發(fā)痛點(diǎn)及解決辦法七、SMO抑制劑+阿扎胞苷治療MDS/AML八、selinexor是一種口服的、緩慢可逆的、首創(chuàng)的選擇性核輸出抑制劑九、Selinexor治療去甲基化藥物失敗的MDSII期臨床試驗(yàn)十、Eltanexor(KPT-8602),二代Selinexor抑制劑克服TP53突變治療一、MDM2拮抗劑二、目前正在研究的治療可能患有TP53突變疾病的MDSl?中國MDS發(fā)病率為2.1/10萬，發(fā)病率呈現(xiàn)上升態(tài)勢。主要發(fā)生于老年人群，中位發(fā)病年齡60-75歲，且中國就診率偏低，實(shí)際發(fā)病率高于此數(shù)據(jù)；10月25日——國際MDS基金會在2014年發(fā)起了第一個“MDS世界警覺日”MDS治療的新藥促造血新藥進(jìn)展一、促紅細(xì)胞生成素(ESA)l?第一代ESA:即EPO,是最早應(yīng)用于臨床的ESA;l?第二代ESA:達(dá)依泊汀(darbepoetinalfa)：長效制劑,可每2周或每3周用藥1次。l?第三代ESA:是持續(xù)性紅細(xì)胞生成素受體激動劑(continuouserythropoietinreceptoractivator,CERA):比如甲氧聚二醇重組人促紅素注射液，可每月用藥1次。二、Luspatercept促造血機(jī)制Luspatercept(羅特西普)：是阻斷TGF-β超家族紅細(xì)胞生成抑制劑，要通過促進(jìn)晚期紅細(xì)胞成熟而增加紅細(xì)胞和血紅蛋白。對于EPO低下者尤其適用?？娠@著減少M(fèi)DS患者對輸血的依賴三、Luspatercept治療ESA支持治療失敗MDSIII期雙盲對照臨床試驗(yàn)，入組229例低危MDS患者，其中153例入組羅特西普組，76例入組安慰劑組。8周輸血非依賴率38%VS.13%。主要不良反應(yīng)：疲勞、腹瀉、氣喘、惡心和頭暈，隨著應(yīng)用時間延長，不良反應(yīng)降低。Luspatercept降低了既往ESA類藥物治療無效的低風(fēng)險MDS-RS患者的貧血嚴(yán)重程度。四、羅沙司他治療支持治療失敗MDS相關(guān)貧血24例接受輸血、ESA和Luspatercept治療失敗的MDS9名患者（38%）在最初的28周和52周內(nèi)實(shí)現(xiàn)了連續(xù)≥56天的輸血非依賴性，其中隊(duì)列1（1.5mg/kg）3人，隊(duì)列2（2.0mg/kg）1人，隊(duì)列3（2.5mg/kg）5人。與基線相比，輸血次數(shù)減少50%的情況在28周時發(fā)生在13名患者（54.2%），52周時發(fā)生在14名患者（58.3%）。8例患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)，非致命，沒有患者轉(zhuǎn)化為AML。結(jié)論：羅沙司他安全有效，期待雙盲安慰劑對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)這一研究結(jié)果。五、Imetelstat(伊美司他)伊美司他：是一種端粒酶抑制劑(telomeraseinhibitor)，是由脂質(zhì)共價修飾的13-堿基脂質(zhì)結(jié)合性寡核苷酸組成，以端粒酶RNA模板為靶點(diǎn)，競爭性抑制端粒酶活性，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，以及細(xì)胞衰老、凋亡。應(yīng)用ESA后復(fù)發(fā)/難治的重度輸血、非Del(5q)低危MDS患者中，使用伊美司他仍可獲得持續(xù)的輸血非依賴。免疫調(diào)節(jié)治療新藥進(jìn)展一、來那度胺和EPO聯(lián)用一項(xiàng)美國III期臨床試驗(yàn)，患者隨機(jī)接受LEN和EPOalfa(N=99可分析)或單獨(dú)接受LEN(N=96可分析)。經(jīng)過四個周期的治療，與單獨(dú)使用LEN（11.5%）相比，聯(lián)合治療的主要紅細(xì)胞反應(yīng)（MER）明顯更高（28.3%）（P=.004）。在完成16周研究治療的136名患者中，分別有38.9%和15.6%達(dá)到了MER（P=.004）。聯(lián)合治療的反應(yīng)非常持久，中位MER持續(xù)時間為23.8個月，而單獨(dú)使用LEN則為13個月。結(jié)論：LEN可恢復(fù)生長因子不敏感、低風(fēng)險、非del(5q)MDS患者對重組紅細(xì)胞生成素的敏感性，與單獨(dú)使用LEN相比，MER的比率和持續(xù)時間明顯提高。二、基因突變與Lenalidomide治療MDS預(yù)后分析無論治療組還是安慰劑組，ASXL1基因的突變與中位OS明顯縮短有關(guān)。在接受安慰劑的患者中，DNMT3A突變的存在對OS沒有明顯影響；然而，與安慰劑相比，來那度胺的中位OS有延長趨勢。SF3B1和TET2的突變對OS沒有明顯影響。與預(yù)后不良有關(guān)的5個基因（即ASXL1、ETV6、EZH2、RUNX1和TP53中的任何一個出現(xiàn)突變都與中位OS較短有關(guān)。在接受來那度胺的患者中，較多的突變數(shù)量與較短的中位OS明顯相關(guān)。表觀遺傳治療去甲基化治療去乙酰化治療一、高危MDS患者總生存期短，現(xiàn)有HMA單藥療效有限去甲基化藥物成為高危MDS患者不適合移植治療和強(qiáng)化療的標(biāo)準(zhǔn)治療手段現(xiàn)有去甲基化藥物單藥治療療效有限，患者ORR30%，2年OS率50%3。HMA聯(lián)合治療成為改善較高危MDS預(yù)后探索的方向之一二、CC-486（一種口服的阿扎胞苷）治療低危MDS三、口服西達(dá)唑胺/地西他濱II期臨床試驗(yàn)II期多中心、開放性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，Inqovi（cedazuridine100mg/地西他濱35mg，口服片劑）是由固定劑量的cedazuridine（一種胞苷脫氨酶抑制劑）和地西他濱組成的一種新的口服組合療法。在MDS和CMML患者中，口服西達(dá)唑胺/地西他濱的療效和安全性與靜脈注射地西他濱一致。四、AZA+Ven治療初治HR-MDS??ORR達(dá)79%，中位OS達(dá)27.5個月五、AZA+Ven治療R/RHR-MDS1b臨床研究AZA+Ven治療R/RHR-MDS：總體緩解率為39%(CR32%,mCR7%)，中位OS為12.3個月，耐受性良好，且AE可控。所有患者中位OS為12.3個月，mCR患者OS為14.8個月。六、維奈托克聯(lián)合去甲基化藥物治療HMA失敗MDS接受venetoclax和HMA治療的初治和復(fù)發(fā)/難治性MDS患者的ORR為59％，其中63％的應(yīng)答者開始移植。Venetoclax與HMA聯(lián)合治療后的同種異體干細(xì)胞移植可延長生存期。七、Pevonedistat:NEDD8活化酶抑制劑l???NEDD8（神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育性下調(diào)8、是一種能夠?qū)Φ孜锏鞍走M(jìn)行修飾的類泛素蛋白）是一種泛素化樣分子，可通過蛋白質(zhì)類泛素化過程實(shí)現(xiàn)對蛋白質(zhì)功能的調(diào)節(jié)。抑制NEDD8-活化酶(NAE)會阻止蛋白酶體上游選擇蛋白的泛素化；l???Pevonedista對NAE的抑制會阻斷特定蛋白的修飾，從而擾亂細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞存活，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡l???細(xì)胞和AML老鼠模型實(shí)驗(yàn)證明，Pevonedisat與阿扎胞苷具有協(xié)同作用八、Pevonedistat+AZA:隨機(jī)、開放標(biāo)簽、全球多中心2期臨床研究Pevonedistat+AZAvsAZA治療較高危MDS:EFS和OS延長，ORR翻倍，緩解持續(xù)時長延長2倍九、APR-246+阿扎胞苷治療MDS(TP53+)APR-246（又名PRIMA-1MET）是一種小分子，能夠恢復(fù)突變型p53的活性，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Eprenetapopt(APR-246)是一種新穎的選擇性誘導(dǎo)TP53突變癌細(xì)胞凋亡的小分子藥物。APR-246+阿扎胞苷治療MDS(TP53+)：ORR87%持續(xù)時間為8個月；CR?53%持續(xù)時間為7.3個月，59%的患者有細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。中位OS為10.8個月，按4個月時有應(yīng)答和無應(yīng)答進(jìn)行分組分析，應(yīng)答組的中位OS顯著延長為14.6個月，而無反應(yīng)患者為7.5個月。十、AZA+PD-1抑制劑用于初治HR-MDS，ORR達(dá)76%，中位EFS12.2個月一項(xiàng)2期臨床研究，評價AZA聯(lián)合Pembrolizumab一線治療HRMDS患者(IPPSInt-1及更高危)的有效性和安全性，納入17例患者。AZA:75mg/m2X7(D1-7)，每28天一個周期；Pembrolizumab:200mgx1,每三周一個周期。l?總體緩解率達(dá)76%，緩解中位周期為3周(范圍1-12)l?中位隨訪16.07個月，中位OS暫未達(dá)到，中位EFS為12.23個月l?安全耐受性良好，常見的不良反應(yīng)為肺炎(41%)，關(guān)節(jié)痛(35%)，惡心(29%)，皮疹(29%)，1例患者因其它原因死亡十一、AZA和HDACi在MDS患者中具有協(xié)同活性??臨床前和臨床數(shù)據(jù)顯示，AZA和HDACi在MDS患者中具有協(xié)同活性。到目前為止，這種組合的療效受到了毒性的影響；主要是胃腸道的毒性。在未來的臨床試驗(yàn)中，需要仔細(xì)選擇病人和替代的給藥計(jì)劃以評估臨床結(jié)果。十二、Rigosertib+阿扎胞苷治療MDS/AMLl?納入的為高危MDS、非增殖性AML或CMML患者。l?Rigosertib是一種小分子抑制劑，通過靶向Ras結(jié)合域抑制細(xì)胞信號傳導(dǎo)，并對PI3K/AKT和Raf/PLK通路產(chǎn)生影響。16例患者(89%)可評價應(yīng)答，9例患者(56%)發(fā)生應(yīng)答，中位反應(yīng)持續(xù)時間為5.8(1.0-32.6)個月。18名患者中有10名(56%)患者56天內(nèi)不需要輸注血液制品。這些1期研究結(jié)果支持進(jìn)一步臨床開發(fā)口服rigosertib和標(biāo)準(zhǔn)劑量阿扎胞苷的新型序貫組合。研究正在進(jìn)行中，以確定突變的Ras通路在MDS患者對雙聯(lián)治療有反應(yīng)中的作用。初步安全性數(shù)據(jù)表明，rigosertib和阿扎胞苷聯(lián)合用藥未觀察到重疊毒性。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療一、PD-1+CTLA4抑制劑治療既往HMA治療失敗的患者ORR為36%l?患者接受過HMA治療后會上調(diào)PD-1,PD-L1和CTLA4的表達(dá)，接受Nivolumab(Nivo,PD-1抑制劑)治療可以上調(diào)CTLA4表達(dá)，而接受Ipilimumab(Ipi,CTLA抑制劑)治療可以使PD-1表達(dá)上調(diào)。l?一項(xiàng)雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑±AZA治療MDS的II期研究，納入HMA治療失敗的MDS患者給予Nivo+Ipi治療(n=11)，接受一線治療患者給予Vivo+Ipi+AZA治療(n=15)，評估療效和安全性。l?Nivo(Nivo,PD-1抑制劑)+Ipi(Ipi,CTLA抑制劑)治療既往HMA治療失敗的MDS患者總體緩解率為36%l?Nivo+Ipi+AZA一線治療MDS患者總體緩解率達(dá)67%二、TIM3/Gal-9通路抑制劑T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域3(TIM3):TIM-3為一種負(fù)調(diào)控的免疫檢查點(diǎn)，存在于不同類型的免疫細(xì)胞中，包括T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)、樹突狀細(xì)胞(DC)、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)和肥大細(xì)胞。三、TIM3/Gal-9通路抑制劑l?目前第一梯隊(duì)包括葛蘭素史克的TSR-022、諾華的MBG453和百時美施貴寶的BMS-986258，均處于II期臨床階段；l?目前一些體外實(shí)驗(yàn)證明l?TIM3/Gal-9通路參與MDS中T細(xì)胞衰竭，TIM3/Gal-9通路抑制劑或PD-1或PD-L1與TIM-3的雙抗可能是未來MDS靶向治療中有希望的候選對象。?其他一些新藥一、靶向巨噬細(xì)胞治療（CD47單抗）?(1)通過單克隆抗體阻斷受體和配體的結(jié)合可以激活巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用(2)目前以CD47和SIRPα單抗研究進(jìn)展最快。二、CD47單抗治療MDS和AMLMDS：ORR92%,CR50%???AML：ORR64%,CR/CRi55%中位反應(yīng)時間1.9m，快于AZA單藥??Hu5F9+AZA療效優(yōu)于AZA單藥CD47單抗(Hu5F9-G4)+AZA治療AML及MDS副作用主要不良反應(yīng)是貧血(約40%出現(xiàn)Grade3)；在最Hu5F9+AZA治療AML及MDS；初治療的60d沒有死亡發(fā)生62例患者中，僅1例（1.6%）因AE中斷治療三、阿扎胞苷聯(lián)合CD47單抗更新數(shù)據(jù)（1）68名患者（39名MDS，29名AML），中位年齡為72歲，接受了Magrolimab+AZA治療。（2）19%為中度細(xì)胞遺傳風(fēng)險，68%為低度風(fēng)險（13%未知）。27%為TP53突變型。該組合的耐受性良好，安全性與單獨(dú)使用AZA相似。（3）常見的治療相關(guān)AE是貧血（38%）、疲勞（21%）、中性粒細(xì)胞減少（19%）、血小板減少（18%）和輸液反應(yīng)（16%）。治療相關(guān)的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥為1.5%。只有1名患者（1.5%）因AE而停藥。（4）在依賴RBC輸血的患者中，58%的MDS和64%的AML患者實(shí)現(xiàn)了輸血獨(dú)立。30/33（91%）可評估療效的MDS患者有客觀反應(yīng)（42%CR，24%骨髓CR（4/8也有HI），3%PR，21%單獨(dú)HI，9%SD）。（5）MDS患者的反應(yīng)在研究中得到深化，隨訪時間≥6個月的患者CR率為56%。在AML中，16/25（64%）患者有反應(yīng)（40%CR，16%CRi，4%PR，4%MFLS，32%SD，4%PD）。在12名TP53突變的AML患者中，75%有CR+CRi（42%CR,33%CRi,17%SD,8%PD）。35%和50%的MDS和AML患者出現(xiàn)了細(xì)胞遺傳學(xué)上的CR。22%的MDS和50%的AML患者的CR/CRi/marrowCR通過流式細(xì)胞儀檢測為MRD陰性。（6）MDS或AML（包括TP53突變的AML）均未達(dá)到反應(yīng)的中位時間，中位隨訪時間分別為5.8、8.8和9.4個月（范圍：1.9-16.8個月）。91%的MDS和100%的AML應(yīng)答患者在6個月時處于應(yīng)答狀態(tài)。MDS的6個月總生存率估計(jì)為100%，TP53突變的AML患者為91%。結(jié)論：Magrolimab聯(lián)合AZA方案治療MDS，AML安全有效，特別是伴隨TP53突變的AML患者有效率較高。六、地西他濱聯(lián)合PTC299臨床前研究（1）二氫鄰苯二甲酸酯脫氫酶（DHODH）是新的嘧啶核苷酸合成中一種限速酶。（2）PTC299（一種新型DHODH限速酶抑制劑）在抑制MDS細(xì)胞的生長和誘導(dǎo)分化方面效率不高，但與低甲基化藥物（如地西他濱）協(xié)同作用，顯著抑制MDS細(xì)胞的生長。（3）這種聯(lián)合治療可能是治療MDS的一種新的治療方案。七、SMO抑制劑+阿扎胞苷治療MDS/AMLl?SMO抑制劑通過抑制hedgehog通路發(fā)揮作用；l?SMO抑制劑與阿扎胞苷聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮增敏協(xié)同作用；l?體外實(shí)驗(yàn)表明同時給藥比順序給藥具有更強(qiáng)的協(xié)同作用；l?5-Aza聯(lián)合SMO抑制劑LDE225(erismodegib)治療MDS和AML的臨床研究正在進(jìn)行中。八、selinexor是一種口服的、緩慢可逆的、首創(chuàng)的選擇性核輸出抑制劑XPO1是真核細(xì)胞中主要的核輸出蛋白，對細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要l?Selinexor通過結(jié)合XPO1中的Cysteine-528來阻斷與相應(yīng)分子結(jié)合l?XPO1對細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡起到抑制作用九、Selinexor治療去甲基化藥物失敗MDSII期臨床試驗(yàn)入組條件：去甲基化治療后進(jìn)展或初始無反應(yīng)高危MDS患者。25例患者可評價安全性，19例患者可評價療效達(dá)到主要療效終點(diǎn)時，ORR=32%每周兩次，持續(xù)3周的60mg固定劑量是可以耐受的，PD標(biāo)志物表明足以達(dá)到目標(biāo)中位總生存期為9.7個月，而歷史對照為5-6個月SF3B1突變與治療反應(yīng)顯著相關(guān)??????????十、Eltanexor是新一代選擇性核輸出抑制劑（SINE）化合物。相較于第一代SINE化合物，eltanexor具有較低的血腦屏障滲透及較廣的治療窗口，因此具有更好的耐受性，從而能實(shí)現(xiàn)更高頻次的給藥以及高濃度、長時間的藥物暴露。結(jié)論：口服eltanexor作為單藥在患有HMA難治性HR-MDS的老年患者中表現(xiàn)出初步的抗腫瘤活性，包括mCRs或疾病穩(wěn)定，以及可控的耐受性特征。對HR-MDS的療效和安全性的進(jìn)一步評估正在進(jìn)行中?？朔P53突變治療一、MDM2拮抗劑l?MDM2（murinedoublemimute2，雙微體2）是p53的一個最重要的抑制因子，E3連接酶，當(dāng)兩者結(jié)合的時候，會使p53蛋白降解，活性降低，抑癌作用減弱。以MDM2-p53為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)開發(fā)全新機(jī)制的抗腫瘤藥物，是當(dāng)下全球腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域熱點(diǎn)之一；該策略的重點(diǎn)是激活腫瘤抑制因子，而不是抑制致癌驅(qū)動因子。l?目前有idasanutlin、安進(jìn)的AMG-232和諾華的HDM201等。l?Idasanutlin（RG7388）是羅氏開發(fā)的全球首個強(qiáng)效口服MDM2蛋白抑制劑。二、目前正在研究的治療可能患有TP53突變疾病的MDS1.TP53再激活劑?APR-246a2.BCL-2抑制劑3.NEDD8抑制劑4.他汀類藥物??阿托伐他汀5.檢查點(diǎn)抑制劑?Nivolumab?抗PD-1單克隆抗體??????????????Lpilimumab抗CTLA-4單克隆抗體??????????????Hu5F9-G4???抗CD47單克隆抗體（巨噬細(xì)胞免疫的檢查點(diǎn)）6.雙特異性抗體?氟替珠單抗（MGD006）CD123xCD3DART抗體7.CAR-T細(xì)胞治療CYAD-1??NKG2D受體表達(dá)CRT-T細(xì)胞???????????????ICG144??CLL1-CD33化合物CAR-T細(xì)胞小結(jié)(1)MDS是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，老年多發(fā)，預(yù)后不良(2)MDS分型、基因突變、危險度評分對于患者的治療選擇具有重要意義(3)雙聯(lián)治療可改善HMA治療的臨床活性，MDS治療前景的未來似乎趨向于新型聯(lián)合治療方法。(4)靶向治療藥物、單克隆抗體藥物、NK細(xì)胞免疫治療等是未來高危，難治復(fù)發(fā)MDS治療新的方向。?????????