摘要髓外漿細胞瘤（extramedullaryplasmacytoma,EMP）是惡性漿細胞病的一種特殊類型，表現(xiàn)復(fù)雜、異質(zhì)性強。大部分EMP預(yù)后差，缺乏循證醫(yī)學證據(jù)支持下的預(yù)后分層系統(tǒng)和理想的治療策略，無法滿足臨床需求。為提高對這類疾病的認識，中華醫(yī)學會血液學分會漿細胞疾病學組和中國醫(yī)師協(xié)會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會編寫《中國髓外漿細胞瘤診斷與治療專家共識》，旨在規(guī)范EMP的臨床診治，最終改善漿細胞瘤患者的總體生存。一、概述髓外漿細胞瘤（extramedullaryplasmacytoma，EMP）是惡性漿細胞病的一種特殊類型，指發(fā)生于骨髓外的漿細胞惡性腫瘤，這類疾病最早在20世紀40年代報道。EMP表現(xiàn)復(fù)雜、異質(zhì)性強。目前對于EMP的定義和名稱尚無統(tǒng)一標準，大部分EMP預(yù)后差，也缺乏循證醫(yī)學證據(jù)支持下的預(yù)后分層系統(tǒng)和理想的治療策略，無法滿足臨床需求。迄今為止國內(nèi)外尚無針對EMP的專家共識，為了提高對這類疾病的認識，中華醫(yī)學會血液學分會漿細胞疾病學組和中國醫(yī)師協(xié)會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會匯集各專家智慧，基于有限的證據(jù)，編寫此共識，旨在規(guī)范EMP的臨床診治，最終改善漿細胞瘤患者的總體生存。二、EMP的分類、流行病學、臨床表現(xiàn)和預(yù)后EMP可根據(jù)是否達到多發(fā)性骨髓瘤（MM）的診斷標準，分為孤立性漿細胞瘤（solitaryplasmacytoma，SP）和多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤（extramedullarymultiplemyeloma，EMM）。前者可根據(jù)受累部位、是否伴隨骨髓侵犯進一步分類；后者可根據(jù)受累部位、髓外病灶出現(xiàn)的時機等進行分類。具體分類見?圖1?。圖1.髓外漿細胞瘤的分類（一）孤立性漿細胞瘤孤立性漿細胞瘤指單個病灶的漿細胞瘤?[?1?]。單個骨骼的漿細胞瘤稱為孤立性骨漿細胞瘤（solitaryboneplasmacytoma，SBP），部分患者可能伴有孤立骨病灶周圍軟組織的延伸受累，這種情況也屬于SBP范疇。也有人將之命名為solitaryplasmacytomaofbone（SPB）。為統(tǒng)一命名，本共識將孤立性骨漿細胞瘤伴或不伴周圍軟組織延伸統(tǒng)一簡稱為SBP。單個軟組織或器官的漿細胞瘤，稱為孤立性髓外漿細胞瘤（solitaryextramedullaryplasmacytoma，SEP），亦有人命名為骨外漿細胞瘤（extraosseousplasmacytoma），為統(tǒng)一命名，本共識將孤立性髓外漿細胞瘤統(tǒng)一簡稱為SEP。根據(jù)骨髓中是否存在克隆性漿細胞增殖，可進一步分為孤立性漿細胞瘤或孤立性漿細胞瘤伴微小骨髓浸潤（solitaryplasmacytomawithminimalmarrowinvolvement），后者指骨髓中可以檢測到的極少克隆性漿細胞，但比例低于10%，未達到MM診斷標準。1．流行病學：孤立性漿細胞瘤屬于罕見病，占所有漿細胞疾病約5%，以SBP多見。SBP占所有SP病例的70%，男女比例約為2∶1，歐美國家發(fā)病率為0.09～0.19/10萬人年，中位診斷年齡為55～65歲?[?2?]。SEP占所有孤立性漿細胞瘤病例的30%，男性較常見，中位診斷年齡為55～60歲，發(fā)病率為0.063～0.10/10萬人年?[?2?]。2．臨床表現(xiàn)：（1）SBP可累及任何骨骼，但最常見中軸骨（占83.1%～84.3%），尤其是脊椎；四肢骨發(fā)生率為15.7%～16.9%?[?2?,?3?]。主要表現(xiàn)是受累部位的骨痛、腫脹、病理性骨折等，部分患者早期無癥狀，僅通過影像學檢查發(fā)現(xiàn)。（2）SEP最常位于頭頸區(qū)域（73%～76%），特別是上呼吸道，包括鼻腔、口咽、唾液腺及喉部；也可見于胃腸道（3.6%～7.4%）、下呼吸道（7%）、淋巴結(jié)和脾臟（4.6%～5.3%）、皮膚和皮下區(qū)域（5.5%）、內(nèi)分泌腺（3%）以及其他罕見部位，包括睪丸、膀胱、尿道、卵巢等?[?4?,?5?]。大多數(shù)患者的癥狀與腫塊位置相關(guān)，部分患者早期無癥狀。（3）SBP和SEP均無漿細胞疾病引起的貧血、高鈣血癥、腎功能不全或溶骨性改變（SBP本身受累部位除外）。60%～70%的SBP患者和<25%的SEP患者在血清和（或）尿液中可檢測到少量單克隆免疫球蛋白，部分患者在骨髓中可檢測到<10%的克隆性漿細胞。3．預(yù)后：（1）SBP10年進展為MM的比例為43%～100%，10年總生存（OS）率為33%～84%，在診斷時有以下指標往往提示預(yù)后不良?[?6?]：①骨髓有克隆性漿細胞浸潤的證據(jù)；②單克隆免疫球蛋白水平>5g/L；③血清游離輕鏈比例超出正常范圍（<0.26或>1.65）；④治療后血清單克隆免疫球蛋白水平持續(xù)≥5g/L。（2）SEP預(yù)后優(yōu)于SBP，進展為MM的比例明顯降低，10年進展為MM的比例為5%～36%，10年OS率為56%～94%。頭頸部受累者預(yù)后較好?[?7?]。（二）多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤在大多數(shù)MM患者中，漿細胞增殖僅局限于骨髓腔內(nèi)，但部分患者可生長在骨髓外，稱為多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤。主要見于兩種方式?[?8?]：①腫瘤破壞骨皮質(zhì)后直接向骨髓外生長，稱為骨旁浸潤（extramedullarybonerelated，EMB），亦有稱為paraskeletalwithtumormassesarisingfromskeletallesions（PS）或paraosseousplasmocytoma（PO）。為統(tǒng)一命名，本共識將骨旁浸潤的EMM統(tǒng)一簡稱為EMB。②腫瘤脫離骨髓微環(huán)境，經(jīng)過血行播散后在軟組織或器官中生長，不與骨骼結(jié)構(gòu)接觸，稱為非骨旁浸潤（extramedullaryextraosseous，EME），亦有稱為extramedullarydisease（EMD）或extramedullarysofttissue（EMS）。為統(tǒng)一命名，本共識將非骨旁浸潤的EMM統(tǒng)一簡稱為EME。部分MM患者可以同時出現(xiàn)EMB和EME，這種情況，由于EME預(yù)后更差，診斷和治療上按EME處理。EMM還可以根據(jù)發(fā)生的時機分為新診斷多發(fā)性骨髓瘤（newlydiagnosedmultiplemyeloma，NDMM）伴髓外浸潤（或稱原發(fā)髓外浸潤）和復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（relapsedorrefractorymultiplemyeloma，R/RMM）伴髓外浸潤（或稱繼發(fā)髓外浸潤）。EMM的發(fā)生機制目前未明確，目前已知的有以下幾種可能機制。①各種細胞因子和趨化因子的改變，促使腫瘤細胞生長不再需要依賴于骨髓微環(huán)境，從而向骨髓外擴散，如趨化因子受體和黏附分子表達量降低、CD81/CD82低表達、肝素酶高表達、生長因子和缺氧導(dǎo)致CXCR4上調(diào)等，這些改變使骨髓瘤細胞獲得了EMM表型，容易發(fā)生髓外浸潤?[?9?]。②基因組結(jié)構(gòu)變異：有報道EMM患者中有80%發(fā)生MAPK通路突變；20%存在高頻突變，其中40%存在TP53缺失；40%獲得繼發(fā)性MYC/FGFR3/CCND2易位。此外，EMM患者還容易發(fā)生3q擴增、1q擴增、1p缺失、13q缺失等，這些分子改變促使腫瘤細胞容易發(fā)生髓外浸潤?[?10?]。③腫瘤細胞增殖、糖酵解和氧化磷酸化增加，提高腫瘤細胞的自主增殖能力?[?11?]。④細胞毒性T細胞和NK細胞抑制分子上調(diào)，促使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸并向骨髓外遷移?[?12?]。⑤骨髓微環(huán)境中的基質(zhì)細胞與骨髓瘤細胞相互作用，增加細胞遷移能力和細胞因子信號傳導(dǎo)，從而促進骨髓瘤細胞髓外浸潤?[?13?]。髓內(nèi)生長和髓外生長的漿細胞存在較大的差異，在不同部位的髓外病灶也有空間異質(zhì)性。EMM髓外病灶的增殖指數(shù)Ki-67抗原表達顯著高于髓內(nèi)漿細胞，且髓外漿細胞CD56和CD38表達水平降低。髓外漿細胞17p-、t（4;14）和1q21擴增發(fā)生頻率也更高。因此，骨髓內(nèi)的腫瘤細胞遺傳學和分子生物學改變不能反映EMM的真實情況，建議行病灶及相關(guān)組織物活檢。隨著MM患者生存期的延長、對EMM認識的提高、以及正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機體層成像（PET/CT）各種更精準的檢測技術(shù)等的廣泛應(yīng)用，EMM的檢出率在逐漸增加?[?14?]。20世紀報道EMM在MM中報道發(fā)生率僅為4%～6%，而本世紀以來，EMM的發(fā)生率則逐漸升高。其中，新診斷EMB在MM中報道檢出率通常超過10%，復(fù)發(fā)難治EMB的檢出率更是可以高達30%以上。新診斷EME在MM中檢出率為1.75%～4.80%，復(fù)發(fā)難治EME的檢出率為3.4%～13.1%?[?15?]。檢出率的不同受到多種因素的影響，包括定義、檢測手段以及不同的人群等。1．臨床表現(xiàn)：EMM的臨床表現(xiàn)主要包括MM的臨床表現(xiàn)和髓外病灶的表現(xiàn)。前者可參照MM相關(guān)指南?[?16?]，但其病情趨向于快速，有些與受累部位相關(guān)。其中EMB常見累及部位為脊椎（57%～78%）和肋骨（46.1%～48.0%），其他的部位還包括胸骨、顱骨、骨盆等。EME常見累及部位為皮膚或軟組織（23%～40%）、淋巴結(jié)（10.2%～17.3%）、腹膜后臟器（4.0%～27.3%）、肺部及胸膜（3.6%～15.0%）、肝臟（5.8%～9.3%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（3.6%～10.1%）和生殖系統(tǒng)（1.8%～5.0%）。大多數(shù)患者（65%）僅有1個病灶出現(xiàn)，35%的患者存在多個病灶。2．預(yù)后：EMM患者若只行骨髓內(nèi)腫瘤細胞的細胞遺傳學檢查，往往會因腫瘤細胞少而趨于陰性；且骨髓內(nèi)外腫瘤細胞差異性較大，導(dǎo)致髓內(nèi)細胞遺傳學改變不能真實反映EMM預(yù)后；又由于早期EMM的β?2-微球蛋白不高，白蛋白不低，ISS/R-ISS分期不適用于EMM患者。EMM是MM的獨立不良預(yù)后因素。EMM的預(yù)后與類型、腫物大小、數(shù)量、細胞遺傳學特征等相關(guān)?？傮w而言，EME的預(yù)后比EMB更差，復(fù)發(fā)難治EMM特別是EME是目前MM治療領(lǐng)域的難題。初治EMB的OS期為28.8～63.5個月，初治EME的OS期為19.2～30個月，復(fù)發(fā)難治EMB的OS期為16～28.8個月，復(fù)發(fā)難治EME的OS期為7～19.2個月?[?15?]。髓外病灶單個直徑超過5cm、個數(shù)大于2個均是EMM的不良預(yù)后因素。一些特殊部位的EMM預(yù)后極差，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胸膜、睪丸等。此外，髓外病灶存在高危細胞遺傳學特征及Ki-67指數(shù)高的患者預(yù)后不良。（三）多發(fā)性骨髓瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤多發(fā)性骨髓瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤是一種罕見的髓外浸潤，指通過常規(guī)細胞學和流式細胞術(shù)或直接組織取樣和（或）影像學（MRI、CT或PET-CT）證實的軟腦膜、硬腦膜或腦實質(zhì)受累，可以伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)異常癥狀?[?17?]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤占所有MM的1%～6%，男女發(fā)病率類似，中位發(fā)病年齡53歲，預(yù)后極差，未經(jīng)治療的患者OS期為2個月，治療的患者OS期為8個月?[?18?]。漿細胞白血病（plasmacellleukemia，PCL）是一種特殊類型的髓外浸潤，侵襲性強，預(yù)后較差。我們將另文介紹。三、EMP的診斷（一）檢查項目1．血液檢查：血常規(guī)、肝腎功能（包括白蛋白、球蛋白、乳酸脫氫酶、血清肌酐）、電解質(zhì)（包括鈣離子）、凝血功能、β?2-微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清游離輕鏈、血清蛋白電泳（包括M蛋白含量）、血清免疫固定電泳。2．尿液檢查：尿常規(guī)、24h尿蛋白定量、尿M蛋白定量或尿輕鏈定量、尿免疫固定電泳。3．骨髓檢查：骨髓細胞學涂片、流式細胞術(shù)[抗體參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》?[?16?]]、骨髓活檢＋免疫組化（骨髓免疫組化建議應(yīng)包括針對如下分子的抗體：CD19、CD20、CD38、CD56、CD138、κ輕鏈、λ輕鏈）、骨髓漿細胞FISH檢測，參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》。4．影像學檢查：推薦全身低劑量CT、全身MRI成像或全身PET-CT。其中，診斷EMM時PET-CT敏感度最佳。在評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)MM方面，MRI比頭顱CT具有更高的靈敏度。5．髓外病變部位的病理活檢：推薦在新診斷或復(fù)發(fā)難治時對懷疑髓外病變的部位進行穿刺或手術(shù)活檢，并完善免疫組化（檢測分子項目推薦同骨髓活檢，包括代表組織增殖指數(shù)的Ki-67）及細胞遺傳學等檢查。（二）診斷標準1．孤立性漿細胞瘤：（1）孤立性漿細胞瘤的診斷必須滿足以下4條?[?19?]：①活檢證實的骨或軟組織漿細胞瘤；②骨髓中沒有克隆性漿細胞增殖的證據(jù)；③全身骨骼檢查（推薦全身PET-CT或全身MRI檢查）未發(fā)現(xiàn)除原發(fā)孤立病灶外的其他病變；④無漿細胞疾病引起的終末器官損傷，包括SLiMCRAB[SBP本身受累骨質(zhì)破壞部位除外詳見《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》]。（2）孤立性漿細胞瘤伴微小骨髓病變的診斷必須滿足以下4條?[?19?]：①活檢證實的骨（SBP伴微小骨髓浸潤）或軟組織/器官孤立性病變（SEP伴微小骨髓浸潤）；②骨髓中有克隆性漿細胞增殖的證據(jù)，但漿細胞比例小于10%；③脊柱和骨盆的骨骼影像學檢查（推薦全身PET-CT）未發(fā)現(xiàn)除原發(fā)孤立病灶外的其他病變；④無漿細胞疾病引起的終末器官損傷包括SLiMCRAB（SBP本身受累骨質(zhì)破壞部位除外）。2．多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤：多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤診斷必須滿足以下3條?[?20?,?21?]：①必須滿足2014國際骨髓瘤工作組（IMWG）MM的診斷標準；②MRI或PET-CT等影像學檢查發(fā)現(xiàn)存在骨旁或其他軟組織/器官的髓外病變；③病變組織部位活檢存在漿細胞瘤。四、EMP治療建議（一）孤立性漿細胞瘤（包括SBP和SEP）1．放療：放療是治療孤立性漿細胞瘤的首選方案。推薦放療劑量為35～50Gy，周期為4～5周。對于<5cm的腫瘤，可給予較低劑量（如35～40Gy）放療；但對于>5cm腫瘤，傾向給予較高劑量（如40～50Gy）放療。放療的局部緩解率超過80%～90%，對直徑<5cm的腫瘤放療效果更佳?[?22?]。2．手術(shù)：SP通常不需要手術(shù)切除，在大多數(shù)情況下，手術(shù)切除主要是在緊急減壓或病灶活檢時進行。即使因診斷已將漿細胞瘤部分或完全切除，也應(yīng)對腫瘤部位實施局部放療以減少復(fù)發(fā)機會?[?3?]。3．化療：對于腫瘤直徑>5cm或?qū)Ψ暖煼磻?yīng)差的患者，以及骨髓中出現(xiàn)克隆漿細胞等具有高風險特征的SP患者，也可考慮聯(lián)合全身化療和（或）auto-HSCT?[?23?]。（二）多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤1．治療目標：爭取最大程度血液學反應(yīng)和EMP緩解，改善器官的終末并發(fā)癥，防止早期復(fù)發(fā)或早期死亡，最終延長生存。2．治療方法或藥物選擇：當前可用于EMM的治療藥物包括：蛋白酶體抑制劑（proteaseinhibitors，PI）、免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulatorydrugs，IMiD）、細胞毒藥物、免疫治療[如單克隆抗體、嵌合抗原受體T（chimericantigenreceptorT，CAR-T）細胞等]以及其他小分子靶向藥物等，或鼓勵患者參加新藥臨床試驗。（1）PI：①硼替佐米：硼替佐米是NDMM患者的一線用藥，且具有廣泛的組織滲透性。一個納入8項硼替佐米或IMiD治療NDMM患者（2332例）臨床研究的薈萃分析顯示，EMM（267例，其中EMB患者243例）患者和無EMM患者的中位無進展生存（PFS）期相似（25.3個月對25.2個月）?[?24?]，該結(jié)論表明以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案對NDMM伴EMM的患者有益，尤其是對EMB患者有益。認為含硼替佐米的誘導(dǎo)方案-auto-HSCT-維持聯(lián)合局部放療的整體方案已使EMB患者的生存與無EMM患者的生存相似。Mayo在2017年指南中也推薦含硼替佐米的方案治療EMM?[?25?]。②卡非佐米：一項使用卡非佐米治療45例患有EMM的R/RMM患者的回顧性研究中，髓外總體有效率（overallresponserate，ORR）為27%?[?26?]，初步顯示其在EMM中的作用。（2）IMiD：①來那度胺：相關(guān)文獻報道極少?？纱┩秆X屏障，個案顯示對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的髓外漿細胞瘤有效。②泊馬度胺：Short等?[?27?]報道了13例EMM患者，經(jīng)過硼替佐米、沙利度胺、來那度胺治療后復(fù)發(fā)難治的EMM患者應(yīng)用泊馬度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療，2例患者達到完全緩解（CR），2例患者達到部分緩解（PR）。因此，含泊馬度胺的方案可能在EMM中有一定作用。（3）細胞毒藥物：①傳統(tǒng)化療方案：Huynh等?[?28?]回顧性分析了2006年至2018年采用PACE方案治療43例R/RMM伴EMM的患者，ORR為58%，中位PFS期為5個月，中位OS期為9個月。另有研究表明使用VDT-PACE方案及其類似方案治療的141例R/RMM患者?[?29?]，36%合并EMM，EMM與非EMM患者的ORR分別為57.1%和52.9%，提示VDT-PACE方案可能改善髓外浸潤患者不良預(yù)后的影響。Mayo發(fā)表的R/RMM治療指南中推薦，對于伴繼發(fā)性PCL或EMM的患者，若體能狀況較好，可使用2個周期的VDT-PACE方案治療以控制疾病，并盡可能通過自體或異基因造血干細胞移植鞏固療效?[?25?]。②苯達莫司?。?022年歐洲血液學年會曾報道一項苯達莫司汀、泊馬度胺聯(lián)合地塞米松（BPD）治療21例R/RMM合并EMM患者的臨床研究?[?30?]，結(jié)果顯示，經(jīng)治療后所有首次復(fù)發(fā)患者在治療后ORR為100%，3例患者達到CR，7例患者達到非常好的部分緩解（verygoodpartialremission，VGPR）。另一個回顧性研究顯示BPD治療11例RRMM合并EMM，ORR為54%，2年P(guān)FS率為71.3%，2年OS率為81.8%?[?31?]。以上臨床數(shù)據(jù)顯示其對EMM有一定療效。但需注意的是苯達莫司汀對干細胞有一定抑制作用，需序貫auto-HSCT的患者慎用。（4）免疫治療：①達雷妥尤單抗（Daratumumab，Dara）：Meral?[?32?]報道了Dara-VCd治療新診斷以及首次復(fù)發(fā)的MM伴髓外病變患者的療效和安全性。共納入40例患者（72.5%為新診斷，27.5%為首次復(fù)發(fā)），65%為EME，45%為EMB（4例患者既有EME也有EMB）。中位隨訪12個月，初步結(jié)果顯示，CR率≥40%，中位PFS期為15.3個月。另一項前瞻性的Ⅱ期臨床試驗，納入32例R/RMM伴EMM患者接受Dara聯(lián)合DECP方案化療?[?33?]，結(jié)果顯示，既往接受過中位3線治療、100%硼替佐米暴露患者的ORR為67.7%，其中CR率為35.5%，且19.4%患者持續(xù)緩解。中位隨訪11個月，中位PFS期和中位OS期分別為5個月和10個月。②CAR-T：CAR-T細胞療法在既往接受多線治療的R/RMM治療上顯示出非常好的療效。近年來陸續(xù)有研究報道CAR-T細胞療法對EMM的治療效果顯著。靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T制劑bb2121（也稱為ide-cel）在伴髓外浸潤的R/RMM中顯示出良好的抗腫瘤活性?[?34?]，EMM（50例）和非EMM（78例）組的ORR分別為70%和76%，CR率分別為24%和39%，中位PFS期分別為7.9個月和10.4個月。但一項薈萃分析的結(jié)果表明，BCMACAR-T細胞療法對伴有EMM的患者ORR高達78%，但在360d內(nèi)，獲得應(yīng)答的EMM患者中有一半復(fù)發(fā)?[?35?]。另有一項薈萃分析的結(jié)果也顯示，雖然早期EMM組與非EMM組的ORR差異無統(tǒng)計學意義（?P＝0.940），但EMM組的PFS期并未延長?[?36?]。以上結(jié)果表明，CAR-T細胞療法可以為EMM患者提供短期緩解，但長期療效可能并不理想。但近期有個案報道使用LCAR-B38MCAR-T治療多線復(fù)發(fā)EMM患者獲得5年無病生存，因此CAR-T細胞療法的長期療效還有待觀察?[?37?]。（5）其他小分子靶向藥物：塞利尼索（Selinexor）：STORM試驗中?[?38?]，27例基線伴髓外漿細胞瘤患者，其中5例患者髓外漿細胞瘤消失，2例患者腫瘤縮小，2例患者腫瘤代謝降低。該結(jié)果支持Sel-dex在EMM患者中具有活性。（6）放療：放療是SP患者的標準治療。但在MM患者中僅用于全身化療后或化療后殘余單個病灶的補充治療。目前較少有研究報道放療對EMM的治療效果。（7）移植：目前關(guān)于auto-HSCT能否克服EMM的不良預(yù)后尚存在爭議。對骨旁浸潤的EMM患者，含硼替佐米的誘導(dǎo)方案-auto-HSCT-維持治療并在移植后加局部放療已使這些患者PFS和OS與無EMM患者無差別?[?39?]。2005年至2014年間在歐洲血液和骨髓移植學會登記了3744例接受單次或雙次auto-HSCT的患者結(jié)局?[?40?]，結(jié)果顯示，接受auto-HSCT治療后，無EMM組和EMB組的3年P(guān)FS率分別為47.9%和50.0%，3年OS率分別為80.1%和77.7%，而EME患者的3年P(guān)FS率為39.9%，OS率為58.0%。上述結(jié)果表明，新藥年代，auto-HSCT可克服EMB不良預(yù)后，尤其是髓外病變僅累及一個部位的患者，可通過auto-HSCT及移植后放療獲益，但EME患者預(yù)后仍較差。一項多中心回顧性研究226例EMM（2010年至2017年），新診斷130例，復(fù)發(fā)96例，結(jié)果顯示EME也能從移植中獲益，在接受auto-HSCT的患者中，PFS期為49個月（EMB51.7個月，EME46.5個月，差異無統(tǒng)計學意義）。對于沒有接受移植的患者，中位PFS期為28.1個月（?P<0.001），結(jié)果提示雖然EME患者接受auto-HSCT的預(yù)后仍較差，但仍然能從auto-HSCT中獲益?[?41?]。對于雙次auto-HSCT是否能獲益目前仍有爭議。有研究顯示與單次auto-HSCT相比，雙次auto-HSCT并不能改善EMM患者的總體預(yù)后；allo-HSCT對EMM的作用目前仍缺乏證據(jù)，但allo-HSCT仍可能是EMM的一種潛在治療選擇?[?42?]。3．治療推薦：EMM患者的治療方案需根據(jù)患者的年齡、體能狀況和髓外病變情況制定，治療推薦如下（?圖2?）：圖2.髓外漿細胞瘤的治療（1）NDMM伴髓外浸潤：①適合移植的患者：EMB：推薦含蛋白酶體抑制劑藥物的三藥或四藥聯(lián)合方案誘導(dǎo)（可聯(lián)合IMiD）后進行auto-HSCT和維持治療，并且在移植后聯(lián)合放療進一步提高治療療效。誘導(dǎo)治療方案可選擇PAD、VRD、KAD等，考慮到達雷妥尤單抗可能提高療效，在誘導(dǎo)治療方案中可以聯(lián)合達雷妥尤單抗?；蜻x擇含細胞毒藥物的誘導(dǎo)方案，如V（K）DT-PACE等。除此之外，也可考慮臨床試驗。維持治療方案推薦使用兩藥聯(lián)合方案，如PI+IMiD，維持前是否對髓外病灶行局部放療目前尚無頭對頭臨床試驗。有報道對于治療后仍有明顯腫塊或代謝增高的病灶進行放療可減少復(fù)發(fā)機會。EME：推薦使用強化的抗骨髓瘤治療方案[例如達雷妥尤單抗聯(lián)合VDT-PACE誘導(dǎo)治療以達到迅速減輕腫瘤負荷的目的，后序貫allo-HSCT和維持治療。如果有條件，推薦臨床試驗（如CAR-T）]。②不適合移植的患者：建議EMB或EME患者接受多周期誘導(dǎo)治療，因不移植患者整體預(yù)后較差，誘導(dǎo)方案建議選擇含PI和（或）CD38單抗的三藥或四藥聯(lián)合方案，或者CAR-T在內(nèi)的免疫治療等。若治療有效，可繼續(xù)使用有效方案至最大療效，隨后進入維持治療。（2）R/RMM伴髓外浸潤：①單一髓外復(fù)發(fā)：較為罕見，如骨髓明確無受累且病灶單一，可行局部放療。②髓內(nèi)伴髓外復(fù)發(fā)，包括EMB和EME復(fù)發(fā)，可選擇的治療方案包括：可參考《中國首次復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤診治指南2022年》?[?43?]相關(guān)診斷與治療原則并同時考慮對髓外病灶有效的治療方案，如包含卡非佐米或泊馬度胺的治療方案，可選擇CAR-T細胞療效；或細胞毒藥物：如PACE（順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺和依托泊苷）、DECP（地塞米松、依托泊苷、環(huán)磷酰胺和順鉑）、DT-PACE（地塞米松、沙利度胺、順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺和依托泊苷）；或新型機制藥物如塞利尼索等；或進入臨床試驗。（3）特殊部位髓外浸潤（中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤）：中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤MM患者首先推薦進入臨床試驗。除此之外，推薦中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤放療，鞘內(nèi)化療（糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤和阿糖胞苷）和基于IMiDs的全身化療?[?18?]。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤的患者，全身化療的困難在于大多數(shù)MM化療藥物穿過血腦屏障的滲透性差，但泊馬度胺在腦脊液濃度可達39%，可以首選。對于腦實質(zhì)病變的患者，可進行多學科團隊討論，必要時可考慮手術(shù)切除或局部放療。五、療效評估及隨訪1．SP療效評估及隨訪：尚無針對SP療效評估的指南，歐洲專家小組提出結(jié)合實體瘤（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors，RECIST）和IMWG關(guān)于MM的療效標準建立的SP的評估體系，目前并未廣泛應(yīng)用。對于接受放療的患者，應(yīng)定期隨訪并監(jiān)測實驗室及影像學指標；在放療后的前2年，應(yīng)每3個月進行1次評估，包括尿液和血清蛋白電泳及免疫固定電泳、血清游離輕鏈檢測、全血細胞計數(shù)、血清肌酐和血清鈣測定等，2年后若病情穩(wěn)定可每6個月進行1次。PET-CT（有或無MRI）應(yīng)在治療完成后3個月進行，此后每6～12個月進行1次。必要時行骨髓穿刺術(shù)?[?23?]。2．EMM療效評估及隨訪：目前EMM的療效評估多采用MM和髓外病灶聯(lián)合評估。MM療效評估參照2016IMWG療效評估標準?[?44?]：包括嚴格意義的完全緩解、CR、VGPR、PR、微小緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展、臨床復(fù)發(fā)和CR后復(fù)發(fā)，并包括微小殘留?。╩inimalresidualdisease，MRD）評估。髓外病灶CR的評判要求軟組織腫塊消失，PR要求軟組織腫塊最大垂直徑乘積之和縮小>50%?[?15?]。針對MRD陰性，不僅包含了骨髓MRD陰性，同時要求原有PET-CT所有高代謝病灶消失。由于EMM患者的血清學反應(yīng)與髓外疾病的緩解程度之間存在差異，因此必須定期使用影像學方法評估EMM患者的髓外緩解情況。血液學療效評估應(yīng)在每個治療周期開始時進行，而首次通過PET/CT和（或）MRI確定的EMM評估應(yīng)在啟動治療后3個月時進行，此后建議1年復(fù)檢1次。建議基線和隨訪評估應(yīng)使用相同的影像學技術(shù)。如果懷疑髓外復(fù)發(fā)或疾病進展，任何時候都可以進行影像學檢查。進展的定義為出現(xiàn)新的軟組織漿細胞瘤病變或原有1個以上的可測量的軟組織病變最大垂直徑乘積之和從最低點增加≥50%，或原有的>1cm的病變長軸增加>50%?[?15?,?44?]。引自：中華醫(yī)學會血液學分會漿細胞疾病學組,中國醫(yī)師協(xié)會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中國髓外漿細胞瘤診斷與治療專家共識（2024年版）[J].?中華血液學雜志,2024,45(01)：8-17.

你知道嗎,我們身體里有一支"特種部隊",時刻準備著維護我們的健康?它就是血漿細胞,屬于免疫系統(tǒng)中的一員。血漿細胞主要產(chǎn)生抗體,幫助我們對抗外來入侵者如細菌、病毒等。通常情況下,它們會在完成任務(wù)后自行"退伍",但有時候個別"兵員"會逃離管控,瘋狂增殖,形成一種罕見的血液癌癥——漿細胞瘤。今天我們就來聊聊這種"特種部隊叛變"的疾病。什么是漿細胞瘤?漿細胞瘤是一種起源于漿細胞的惡性腫瘤。根據(jù)發(fā)病部位不同,可分為兩大類:骨髓漿細胞瘤(多發(fā)性骨髓瘤)這是最常見的類型,漿細胞在骨髓內(nèi)瘋長,破壞正常的血液生成。外周漿細胞瘤(extramedullaryplasmacytoma)相對罕見,漿細胞在骨骼外的軟組織中生長,形成腫塊。發(fā)病位置可能是鼻咽、胃腸道、甚至甲狀腺等等。兩種類型發(fā)病率差別很大,外周漿細胞瘤僅占所有漿細胞瘤的3%-5%。但無論哪一種,都是讓人防不勝防的兇猛對手。一個罕見的"甲狀腺漿細胞瘤"病例最近,美國醫(yī)生匯報了一例極為罕見的"甲狀腺外周漿細胞瘤"病例,病程曲折離奇,讓我們一探究竟。72歲的托馬斯是一名退休老人,最近發(fā)現(xiàn)自己有點吞咽困難,摸到頸部有個硬硬的腫塊。趕緊去醫(yī)院一檢查,醫(yī)生判斷是甲狀腺結(jié)節(jié)!進一步細針活檢顯示這只是個良性結(jié)節(jié),大家暫時松了口氣。但手術(shù)時情況突然反轉(zhuǎn),醫(yī)生發(fā)現(xiàn)右側(cè)甲狀腺腫大異常,割除后病理檢查證實,這竟是一種罕見的"外周漿細胞瘤"!而且情況更加棘手:腫瘤已經(jīng)擴散到周圍的氣管、食管肌肉和淋巴結(jié),甚至牽連到了迷走神經(jīng)。醫(yī)生只能將病變組織徹底切除。術(shù)后,托馬斯繼續(xù)做全面檢查,骨髓活檢、血液學檢查、PET/CT...一切指標都在正常范圍,暫時排除了"多發(fā)性骨髓瘤"的可能性。醫(yī)生診斷為"甲狀腺區(qū)外周漿細胞瘤",給予放療。但就在放療結(jié)束后,PET/CT發(fā)現(xiàn),托馬斯身上出現(xiàn)了多個新的骨質(zhì)溶解病灶!經(jīng)活檢證實,這竟然是"多發(fā)性骨髓瘤"了?？磥磉@起初的"甲狀腺漿細胞瘤",只是"多發(fā)性骨髓瘤"的一個臨時前線陣地。真是防不勝防啊!面對疾病的進一步蔓延,托馬斯不得不接受全身性的化療,并做了自體干細胞移植。目前他的病情已得到良好控制,正在密切隨訪中。這個曲折的病例,生動展現(xiàn)了漿細胞瘤從"單干"到"串連"的過程,令人驚心動魄。讓我們一起為托馬斯祈禱,也為這種罕見疾病的診治加油!漿細胞瘤的高發(fā)群體和癥狀體征一般來說,漿細胞瘤好發(fā)于老年人群,中位發(fā)病年齡在65歲左右。而引發(fā)漿細胞瘤的確切原因目前尚不明確,有待進一步研究。漿細胞瘤早期癥狀比較隱匿,有的患者可能無癥狀,只是在例行體檢中被發(fā)現(xiàn)異常。一旦病情加重,常見的癥狀包括:持續(xù)性骨痛,尤其是骨盆、肋骨和脊柱部位易出現(xiàn)貧血、血小板減少等血液異常腎損害,肌酐水平升高高鈣血癥,可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退等臨床表現(xiàn)對于外周漿細胞瘤,常表現(xiàn)為體內(nèi)某個部位出現(xiàn)腫塊,壓迫癥狀因病灶部位而異。如本文開頭所述的那位托馬斯老人,就是因為甲狀腺腫大而出現(xiàn)吞咽困難。如何診斷漿細胞瘤?臨床醫(yī)生首先會結(jié)合患者的癥狀、體征和實驗室檢查結(jié)果,初步判斷是否存在漿細胞瘤。關(guān)鍵的實驗室檢查包括:血液生化檢查測定血清蛋白、腎功能、鈣質(zhì)水平等。漿細胞瘤患者往往存在M蛋白升高、球蛋白異常、腎功能損害、高鈣血癥等異常。血液細胞學和免疫學檢查外周血涂片可查看是否存在異常的漿細胞;免疫球蛋白檢測有助于發(fā)現(xiàn)是否存在"M蛋白"等異常免疫球蛋白。骨髓活檢從患者骨髓中提取組織,進行細胞學和遺傳學檢查,查看漿細胞是否異常增生。對于懷疑是外周漿細胞瘤的病例,還需要對相關(guān)部位腫塊做活檢。影像學檢查X光、CT、PET/CT等可幫助發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞及全身是否存在其它病灶?？偟膩碚f,診斷漿細胞瘤需要綜合運用多種檢查手段,對癥施策。只有明確病因,才能針對性地制定治療方案。漿細胞瘤的治療原則和方法那么,一旦確診為漿細胞瘤,該如何處置呢?漿細胞瘤的治療大體可分為局部治療和全身性治療兩大類。具體用哪種方式,需要根據(jù)患者的具體病情和病期決定。局部治療對于部分早期的單發(fā)性骨漿細胞瘤或外周漿細胞瘤,醫(yī)生可能先采取手術(shù)或放療的方式,試圖切除或殺滅局部病灶。手術(shù)利用手術(shù)切除病變組織,對于可切除的漿細胞瘤是一個不錯的選擇。但需要注意的是,手術(shù)切除范圍要足夠大,否則容易留下殘余病灶。就像文章開頭提到的托馬斯老人,雖然切除了甲狀腺腫塊,但后來發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)等周圍組織已經(jīng)被侵犯。放射治療利用射線殺傷癌細胞,是漿細胞瘤患者常用的一線局部治療手段。放療可單獨使用,也可以輔助手術(shù),清除術(shù)后殘余病灶。文中托馬斯老人就在手術(shù)后接受了放療。全身治療對于晚期或進展期的漿細胞瘤,單單局部治療往往難以徹底根治。這時就需要"重炮"全身性的藥物治療,甚至是干細胞移植等更加激進的方式。化療常用的化療藥物包括小分子靶向藥物硼替佐米、卡非佐米等。它們能夠殺傷漿細胞瘤細胞,控制病情進展。對于老年或身體狀況不佳的患者,醫(yī)生也可能選擇使用"小劑量"化療方案。造血干細胞移植高劑量的化療雖然能有效殺滅癌細胞,但同時也會嚴重損傷骨髓造血功能。為了解決這個問題,就需要移植造血干細胞來重建患者的造血系統(tǒng)。常用的是自體干細胞移植,即先采集患者自身的造血干細胞,化療后再返回給患者。免疫療法近年來,運用人體自身的免疫力來攻擊癌細胞的免疫療法備受關(guān)注。其中CAR-T療法就是一種將患者的T細胞在體外重新編程,使之能識別并殺傷腫瘤細胞,然后再回輸給患者。文中提到,有醫(yī)生成功應(yīng)用CAR-T技術(shù)治療了一例難治性眼眶漿細胞瘤。靶向分子藥物漿細胞瘤發(fā)病的根源在于漿細胞內(nèi)某些"癌基因"的異常激活或抑制。而新興的一些分子靶向藥物,可以精準打擊這些"禍首"分子,有望成為未來主攻方向。不過目前這方面的研究仍處于起步階段?？梢钥闯?現(xiàn)代醫(yī)學的武庫中,已經(jīng)儲備了各式各樣的"利器"來對付頑固的漿細胞瘤。單兵種或是聯(lián)合使用,都需要醫(yī)生根據(jù)具體情況因病施治。而對于患者來說,堅持治療、規(guī)范用藥、保持樂觀心態(tài)是戰(zhàn)勝疾病的重要前提。參考文獻：AlexanderVS,ErnstMD,VogelAD,CheungWL,ObermillerAN,BaidasS,PattaniKM.MultifocalExtramedullaryPlasmacytomaoftheThyroidWithCervicalandParatrachealLymphNodeInvolvementandProgressiontoMultipleMyeloma.Cureus.2024Apr23;16(4):e58847.doi:10.7759/cureus.58847.PMID:38784303;PMCID:PMC11112528.

一、概述髓外漿細胞瘤（extramedullaryplasmacytoma，EMP）是惡性漿細胞病的一種特殊類型，指發(fā)生于骨髓外的漿細胞惡性腫瘤，這類疾病最早在20世紀40年代報道。EMP表現(xiàn)復(fù)雜、異質(zhì)性強。目前對于EMP的定義和名稱尚無統(tǒng)一標準，大部分EMP預(yù)后差，也缺乏循證醫(yī)學證據(jù)支持下的預(yù)后分層系統(tǒng)和理想的治療策略，無法滿足臨床需求。迄今為止國內(nèi)外尚無針對EMP的專家共識，為了提高對這類疾病的認識，中華醫(yī)學會血液學分會漿細胞疾病學組和中國醫(yī)師協(xié)會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會匯集各專家智慧，基于有限的證據(jù)，編寫此共識，旨在規(guī)范EMP的臨床診治，最終改善漿細胞瘤患者的總體生存。二、EMP的分類、流行病學、臨床表現(xiàn)和預(yù)后EMP可根據(jù)是否達到多發(fā)性骨髓瘤（MM）的診斷標準，分為孤立性漿細胞瘤（solitaryplasmacytoma，SP）和多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤（extramedullarymultiplemyeloma，EMM）。前者可根據(jù)受累部位、是否伴隨骨髓侵犯進一步分類；后者可根據(jù)受累部位、髓外病灶出現(xiàn)的時機等進行分類。具體分類見圖1。▲圖1髓外漿細胞瘤的分類（一）孤立性漿細胞瘤孤立性漿細胞瘤指單個病灶的漿細胞瘤。單個骨骼的漿細胞瘤稱為孤立性骨漿細胞瘤（solitaryboneplasmacytoma，SBP），部分患者可能伴有孤立骨病灶周圍軟組織的延伸受累，這種情況也屬于SBP范疇。也有人將之命名為solitaryplasmacytomaofbone（SPB）。為統(tǒng)一命名，本共識將孤立性骨漿細胞瘤伴或不伴周圍軟組織延伸統(tǒng)一簡稱為SBP。單個軟組織或器官的漿細胞瘤，稱為孤立性髓外漿細胞瘤（solitaryextramedullaryplasmacytoma，SEP），亦有人命名為骨外漿細胞瘤（extraosseousplasmacytoma），為統(tǒng)一命名，本共識將孤立性髓外漿細胞瘤統(tǒng)一簡稱為SEP。根據(jù)骨髓中是否存在克隆性漿細胞增殖，可進一步分為孤立性漿細胞瘤或孤立性漿細胞瘤伴微小骨髓浸潤（solitaryplasmacytomawithminimalmarrowinvolvement），后者指骨髓中可以檢測到的極少克隆性漿細胞，但比例低于10%，未達到MM診斷標準。1．流行病學：孤立性漿細胞瘤屬于罕見病，占所有漿細胞疾病約5%，以SBP多見。SBP占所有SP病例的70%，男女比例約為2∶1，歐美國家發(fā)病率為0.09～0.19/10萬人年，中位診斷年齡為55～65歲。SEP占所有孤立性漿細胞瘤病例的30%，男性較常見，中位診斷年齡為55～60歲，發(fā)病率為0.063～0.10/10萬人年。2．臨床表現(xiàn)：（1）SBP可累及任何骨骼，但最常見中軸骨（占83.1%～84.3%），尤其是脊椎；四肢骨發(fā)生率為15.7%～16.9%。主要表現(xiàn)是受累部位的骨痛、腫脹、病理性骨折等，部分患者早期無癥狀，僅通過影像學檢查發(fā)現(xiàn)。（2）SEP最常位于頭頸區(qū)域（73%～76%），特別是上呼吸道，包括鼻腔、口咽、唾液腺及喉部；也可見于胃腸道（3.6%～7.4%）、下呼吸道（7%）、淋巴結(jié)和脾臟（4.6%～5.3%）、皮膚和皮下區(qū)域（5.5%）、內(nèi)分泌腺（3%）以及其他罕見部位，包括睪丸、膀胱、尿道、卵巢等。大多數(shù)患者的癥狀與腫塊位置相關(guān)，部分患者早期無癥狀。（3）SBP和SEP均無漿細胞疾病引起的貧血、高鈣血癥、腎功能不全或溶骨性改變（SBP本身受累部位除外）。60%～70%的SBP患者和<25%的SEP患者在血清和（或）尿液中可檢測到少量單克隆免疫球蛋白，部分患者在骨髓中可檢測到<10%的克隆性漿細胞。3．預(yù)后：（1）SBP10年進展為MM的比例為43%～100%，10年總生存（OS）率為33%～84%，在診斷時有以下指標往往提示預(yù)后不良：①骨髓有克隆性漿細胞浸潤的證據(jù)；②單克隆免疫球蛋白水平>5g/L；③血清游離輕鏈比例超出正常范圍（<0.26或>1.65）；④治療后血清單克隆免疫球蛋白水平持續(xù)≥5g/L。（2）SEP預(yù)后優(yōu)于SBP，進展為MM的比例明顯降低，10年進展為MM的比例為5%～36%，10年OS率為56%～94%。頭頸部受累者預(yù)后較好。（二）多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤在大多數(shù)MM患者中，漿細胞增殖僅局限于骨髓腔內(nèi)，但部分患者可生長在骨髓外，稱為多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤。主要見于兩種方式：①腫瘤破壞骨皮質(zhì)后直接向骨髓外生長，稱為骨旁浸潤（extramedullarybonerelated，EMB），亦有稱為paraskeletalwithtumormassesarisingfromskeletallesions（PS）或paraosseousplasmocytoma（PO）。為統(tǒng)一命名，本共識將骨旁浸潤的EMM統(tǒng)一簡稱為EMB。②腫瘤脫離骨髓微環(huán)境，經(jīng)過血行播散后在軟組織或器官中生長，不與骨骼結(jié)構(gòu)接觸，稱為非骨旁浸潤（extramedullaryextraosseous，EME），亦有稱為extramedullarydisease（EMD）或extramedullarysofttissue（EMS）。為統(tǒng)一命名，本共識將非骨旁浸潤的EMM統(tǒng)一簡稱為EME。部分MM患者可以同時出現(xiàn)EMB和EME，這種情況，由于EME預(yù)后更差，診斷和治療上按EME處理。EMM還可以根據(jù)發(fā)生的時機分為新診斷多發(fā)性骨髓瘤（newlydiagnosedmultiplemyeloma，NDMM）伴髓外浸潤（或稱原發(fā)髓外浸潤）和復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（relapsedorrefractorymultiplemyeloma，R/RMM）伴髓外浸潤（或稱繼發(fā)髓外浸潤）。EMM的發(fā)生機制目前未明確，目前已知的有以下幾種可能機制。①各種細胞因子和趨化因子的改變，促使腫瘤細胞生長不再需要依賴于骨髓微環(huán)境，從而向骨髓外擴散，如趨化因子受體和黏附分子表達量降低、CD81/CD82低表達、肝素酶高表達、生長因子和缺氧導(dǎo)致CXCR4上調(diào)等，這些改變使骨髓瘤細胞獲得了EMM表型，容易發(fā)生髓外浸潤。②基因組結(jié)構(gòu)變異：有報道EMM患者中有80%發(fā)生MAPK通路突變；20%存在高頻突變，其中40%存在TP53缺失；40%獲得繼發(fā)性MYC/FGFR3/CCND2易位。此外，EMM患者還容易發(fā)生3q擴增、1q擴增、1p缺失、13q缺失等，這些分子改變促使腫瘤細胞容易發(fā)生髓外浸潤。③腫瘤細胞增殖、糖酵解和氧化磷酸化增加，提高腫瘤細胞的自主增殖能力。④細胞毒性T細胞和NK細胞抑制分子上調(diào)，促使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸并向骨髓外遷移。⑤骨髓微環(huán)境中的基質(zhì)細胞與骨髓瘤細胞相互作用，增加細胞遷移能力和細胞因子信號傳導(dǎo)，從而促進骨髓瘤細胞髓外浸潤。髓內(nèi)生長和髓外生長的漿細胞存在較大的差異，在不同部位的髓外病灶也有空間異質(zhì)性。EMM髓外病灶的增殖指數(shù)Ki-67抗原表達顯著高于髓內(nèi)漿細胞，且髓外漿細胞CD56和CD38表達水平降低。髓外漿細胞17p-、t（4;14）和1q21擴增發(fā)生頻率也更高。因此，骨髓內(nèi)的腫瘤細胞遺傳學和分子生物學改變不能反映EMM的真實情況，建議行病灶及相關(guān)組織物活檢。隨著MM患者生存期的延長、對EMM認識的提高、以及正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機體層成像（PET/CT）各種更精準的檢測技術(shù)等的廣泛應(yīng)用，EMM的檢出率在逐漸增加。20世紀報道EMM在MM中報道發(fā)生率僅為4%～6%，而本世紀以來，EMM的發(fā)生率則逐漸升高。其中，新診斷EMB在MM中報道檢出率通常超過10%，復(fù)發(fā)難治EMB的檢出率更是可以高達30%以上。新診斷EME在MM中檢出率為1.75%～4.80%，復(fù)發(fā)難治EME的檢出率為3.4%～13.1%。檢出率的不同受到多種因素的影響，包括定義、檢測手段以及不同的人群等。1．臨床表現(xiàn)：EMM的臨床表現(xiàn)主要包括MM的臨床表現(xiàn)和髓外病灶的表現(xiàn)。前者可參照MM相關(guān)指南，但其病情趨向于快速，有些與受累部位相關(guān)。其中EMB常見累及部位為脊椎（57%～78%）和肋骨（46.1%～48.0%），其他的部位還包括胸骨、顱骨、骨盆等。EME常見累及部位為皮膚或軟組織（23%～40%）、淋巴結(jié)（10.2%～17.3%）、腹膜后臟器（4.0%～27.3%）、肺部及胸膜（3.6%～15.0%）、肝臟（5.8%～9.3%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（3.6%～10.1%）和生殖系統(tǒng)（1.8%～5.0%）。大多數(shù)患者（65%）僅有1個病灶出現(xiàn)，35%的患者存在多個病灶。2．預(yù)后：EMM患者若只行骨髓內(nèi)腫瘤細胞的細胞遺傳學檢查，往往會因腫瘤細胞少而趨于陰性；且骨髓內(nèi)外腫瘤細胞差異性較大，導(dǎo)致髓內(nèi)細胞遺傳學改變不能真實反映EMM預(yù)后；又由于早期EMM的β2-微球蛋白不高，白蛋白不低，ISS/R-ISS分期不適用于EMM患者。EMM是MM的獨立不良預(yù)后因素。EMM的預(yù)后與類型、腫物大小、數(shù)量、細胞遺傳學特征等相關(guān)?？傮w而言，EME的預(yù)后比EMB更差，復(fù)發(fā)難治EMM特別是EME是目前MM治療領(lǐng)域的難題。初治EMB的OS期為28.8～63.5個月，初治EME的OS期為19.2～30個月，復(fù)發(fā)難治EMB的OS期為16～28.8個月，復(fù)發(fā)難治EME的OS期為7～19.2個月。髓外病灶單個直徑超過5cm、個數(shù)大于2個均是EMM的不良預(yù)后因素。一些特殊部位的EMM預(yù)后極差，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胸膜、睪丸等。此外，髓外病灶存在高危細胞遺傳學特征及Ki-67指數(shù)高的患者預(yù)后不良。（三）多發(fā)性骨髓瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤多發(fā)性骨髓瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤是一種罕見的髓外浸潤，指通過常規(guī)細胞學和流式細胞術(shù)或直接組織取樣和（或）影像學（MRI、CT或PET-CT）證實的軟腦膜、硬腦膜或腦實質(zhì)受累，可以伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)異常癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤占所有MM的1%～6%，男女發(fā)病率類似，中位發(fā)病年齡53歲，預(yù)后極差，未經(jīng)治療的患者OS期為2個月，治療的患者OS期為8個月。漿細胞白血病（plasmacellleukemia，PCL）是一種特殊類型的髓外浸潤，侵襲性強，預(yù)后較差。我們將另文介紹。三、EMP的診斷（一）檢查項目1．血液檢查：血常規(guī)、肝腎功能（包括白蛋白、球蛋白、乳酸脫氫酶、血清肌酐）、電解質(zhì)（包括鈣離子）、凝血功能、β2-微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清游離輕鏈、血清蛋白電泳（包括M蛋白含量）、血清免疫固定電泳。2．尿液檢查：尿常規(guī)、24h尿蛋白定量、尿M蛋白定量或尿輕鏈定量、尿免疫固定電泳。3．骨髓檢查：骨髓細胞學涂片、流式細胞術(shù)[抗體參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》]、骨髓活檢＋免疫組化（骨髓免疫組化建議應(yīng)包括針對如下分子的抗體：CD19、CD20、CD38、CD56、CD138、κ輕鏈、λ輕鏈）、骨髓漿細胞FISH檢測，參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》。4．影像學檢查：推薦全身低劑量CT、全身MRI成像或全身PET-CT。其中，診斷EMM時PET-CT敏感度最佳。在評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)MM方面，MRI比頭顱CT具有更高的靈敏度。5．髓外病變部位的病理活檢：推薦在新診斷或復(fù)發(fā)難治時對懷疑髓外病變的部位進行穿刺或手術(shù)活檢，并完善免疫組化（檢測分子項目推薦同骨髓活檢，包括代表組織增殖指數(shù)的Ki-67）及細胞遺傳學等檢查。（二）診斷標準1．孤立性漿細胞瘤：（1）孤立性漿細胞瘤的診斷必須滿足以下4條：①活檢證實的骨或軟組織漿細胞瘤；②骨髓中沒有克隆性漿細胞增殖的證據(jù)；③全身骨骼檢查（推薦全身PET-CT或全身MRI檢查）未發(fā)現(xiàn)除原發(fā)孤立病灶外的其他病變；④無漿細胞疾病引起的終末器官損傷，包括SLiMCRAB[SBP本身受累骨質(zhì)破壞部位除外詳見《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》]。（2）孤立性漿細胞瘤伴微小骨髓病變的診斷必須滿足以下4條：①活檢證實的骨（SBP伴微小骨髓浸潤）或軟組織/器官孤立性病變（SEP伴微小骨髓浸潤）；②骨髓中有克隆性漿細胞增殖的證據(jù)，但漿細胞比例小于10%；③脊柱和骨盆的骨骼影像學檢查（推薦全身PET-CT）未發(fā)現(xiàn)除原發(fā)孤立病灶外的其他病變；④無漿細胞疾病引起的終末器官損傷包括SLiMCRAB（SBP本身受累骨質(zhì)破壞部位除外）。2．多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤：多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤診斷必須滿足以下3條：①必須滿足2014國際骨髓瘤工作組（IMWG）MM的診斷標準；②MRI或PET-CT等影像學檢查發(fā)現(xiàn)存在骨旁或其他軟組織/器官的髓外病變；③病變組織部位活檢存在漿細胞瘤。四、EMP治療建議（一）孤立性漿細胞瘤（包括SBP和SEP）1．放療：放療是治療孤立性漿細胞瘤的首選方案。推薦放療劑量為35～50Gy，周期為4～5周。對于<5cm的腫瘤，可給予較低劑量（如35～40Gy）放療；但對于>5cm腫瘤，傾向給予較高劑量（如40～50Gy）放療。放療的局部緩解率超過80%～90%，對直徑<5cm的腫瘤放療效果更佳。2．手術(shù)：SP通常不需要手術(shù)切除，在大多數(shù)情況下，手術(shù)切除主要是在緊急減壓或病灶活檢時進行。即使因診斷已將漿細胞瘤部分或完全切除，也應(yīng)對腫瘤部位實施局部放療以減少復(fù)發(fā)機會。3．化療：對于腫瘤直徑>5cm或?qū)Ψ暖煼磻?yīng)差的患者，以及骨髓中出現(xiàn)克隆漿細胞等具有高風險特征的SP患者，也可考慮聯(lián)合全身化療和（或）auto-HSCT。（二）多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤1．治療目標：爭取最大程度血液學反應(yīng)和EMP緩解，改善器官的終末并發(fā)癥，防止早期復(fù)發(fā)或早期死亡，最終延長生存。2．治療方法或藥物選擇：當前可用于EMM的治療藥物包括：蛋白酶體抑制劑（proteaseinhibitors，PI）、免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulatorydrugs，IMiD）、細胞毒藥物、免疫治療[如單克隆抗體、嵌合抗原受體T（chimericantigenreceptorT，CAR-T）細胞等]以及其他小分子靶向藥物等，或鼓勵患者參加新藥臨床試驗。（1）PI：①硼替佐米：硼替佐米是NDMM患者的一線用藥，且具有廣泛的組織滲透性。一個納入8項硼替佐米或IMiD治療NDMM患者（2332例）臨床研究的薈萃分析顯示，EMM（267例，其中EMB患者243例）患者和無EMM患者的中位無進展生存（PFS）期相似（25.3個月對25.2個月），該結(jié)論表明以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案對NDMM伴EMM的患者有益，尤其是對EMB患者有益。認為含硼替佐米的誘導(dǎo)方案-auto-HSCT-維持聯(lián)合局部放療的整體方案已使EMB患者的生存與無EMM患者的生存相似。Mayo在2017年指南中也推薦含硼替佐米的方案治療EMM。②卡非佐米：一項使用卡非佐米治療45例患有EMM的R/RMM患者的回顧性研究中，髓外總體有效率（overallresponserate，ORR）為27%，初步顯示其在EMM中的作用。（2）IMiD：①來那度胺：相關(guān)文獻報道極少。可穿透血腦屏障，個案顯示對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的髓外漿細胞瘤有效。②泊馬度胺：Short等報道了13例EMM患者，經(jīng)過硼替佐米、沙利度胺、來那度胺治療后復(fù)發(fā)難治的EMM患者應(yīng)用泊馬度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療，2例患者達到完全緩解（CR），2例患者達到部分緩解（PR）。因此，含泊馬度胺的方案可能在EMM中有一定作用。（3）細胞毒藥物：①傳統(tǒng)化療方案：Huynh等回顧性分析了2006年至2018年采用PACE方案治療43例R/RMM伴EMM的患者，ORR為58%，中位PFS期為5個月，中位OS期為9個月。另有研究表明使用VDT-PACE方案及其類似方案治療的141例R/RMM患者，36%合并EMM，EMM與非EMM患者的ORR分別為57.1%和52.9%，提示VDT-PACE方案可能改善髓外浸潤患者不良預(yù)后的影響。Mayo發(fā)表的R/RMM治療指南中推薦，對于伴繼發(fā)性PCL或EMM的患者，若體能狀況較好，可使用2個周期的VDT-PACE方案治療以控制疾病，并盡可能通過自體或異基因造血干細胞移植鞏固療效。②苯達莫司汀：2022年歐洲血液學年會曾報道一項苯達莫司汀、泊馬度胺聯(lián)合地塞米松（BPD）治療21例R/RMM合并EMM患者的臨床研究，結(jié)果顯示，經(jīng)治療后所有首次復(fù)發(fā)患者在治療后ORR為100%，3例患者達到CR，7例患者達到非常好的部分緩解（verygoodpartialremission，VGPR）。另一個回顧性研究顯示BPD治療11例RRMM合并EMM，ORR為54%，2年P(guān)FS率為71.3%，2年OS率為81.8%。以上臨床數(shù)據(jù)顯示其對EMM有一定療效。但需注意的是苯達莫司汀對干細胞有一定抑制作用，需序貫auto-HSCT的患者慎用。（4）免疫治療：①達雷妥尤單抗（Daratumumab，Dara）：Meral報道了Dara-VCd治療新診斷以及首次復(fù)發(fā)的MM伴髓外病變患者的療效和安全性。共納入40例患者（72.5%為新診斷，27.5%為首次復(fù)發(fā)），65%為EME，45%為EMB（4例患者既有EME也有EMB）。中位隨訪12個月，初步結(jié)果顯示，CR率≥40%，中位PFS期為15.3個月。另一項前瞻性的Ⅱ期臨床試驗，納入32例R/RMM伴EMM患者接受Dara聯(lián)合DECP方案化療，結(jié)果顯示，既往接受過中位3線治療、100%硼替佐米暴露患者的ORR為67.7%，其中CR率為35.5%，且19.4%患者持續(xù)緩解。中位隨訪11個月，中位PFS期和中位OS期分別為5個月和10個月。②CAR-T：CAR-T細胞療法在既往接受多線治療的R/RMM治療上顯示出非常好的療效。近年來陸續(xù)有研究報道CAR-T細胞療法對EMM的治療效果顯著。靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T制劑bb2121（也稱為ide-cel）在伴髓外浸潤的R/RMM中顯示出良好的抗腫瘤活性，EMM（50例）和非EMM（78例）組的ORR分別為70%和76%，CR率分別為24%和39%，中位PFS期分別為7.9個月和10.4個月。但一項薈萃分析的結(jié)果表明，BCMACAR-T細胞療法對伴有EMM的患者ORR高達78%，但在360d內(nèi)，獲得應(yīng)答的EMM患者中有一半復(fù)發(fā)。另有一項薈萃分析的結(jié)果也顯示，雖然早期EMM組與非EMM組的ORR差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.940），但EMM組的PFS期并未延長。以上結(jié)果表明，CAR-T細胞療法可以為EMM患者提供短期緩解，但長期療效可能并不理想。但近期有個案報道使用LCAR-B38MCAR-T治療多線復(fù)發(fā)EMM患者獲得5年無病生存，因此CAR-T細胞療法的長期療效還有待觀察。（5）其他小分子靶向藥物：塞利尼索（Selinexor）：STORM試驗中，27例基線伴髓外漿細胞瘤患者，其中5例患者髓外漿細胞瘤消失，2例患者腫瘤縮小，2例患者腫瘤代謝降低。該結(jié)果支持Sel-dex在EMM患者中具有活性。（6）放療：放療是SP患者的標準治療。但在MM患者中僅用于全身化療后或化療后殘余單個病灶的補充治療。目前較少有研究報道放療對EMM的治療效果。（7）移植：目前關(guān)于auto-HSCT能否克服EMM的不良預(yù)后尚存在爭議。對骨旁浸潤的EMM患者，含硼替佐米的誘導(dǎo)方案-auto-HSCT-維持治療并在移植后加局部放療已使這些患者PFS和OS與無EMM患者無差別。2005年至2014年間在歐洲血液和骨髓移植學會登記了3744例接受單次或雙次auto-HSCT的患者結(jié)局，結(jié)果顯示，接受auto-HSCT治療后，無EMM組和EMB組的3年P(guān)FS率分別為47.9%和50.0%，3年OS率分別為80.1%和77.7%，而EME患者的3年P(guān)FS率為39.9%，OS率為58.0%。上述結(jié)果表明，新藥年代，auto-HSCT可克服EMB不良預(yù)后，尤其是髓外病變僅累及一個部位的患者，可通過auto-HSCT及移植后放療獲益，但EME患者預(yù)后仍較差。一項多中心回顧性研究226例EMM（2010年至2017年），新診斷130例，復(fù)發(fā)96例，結(jié)果顯示EME也能從移植中獲益，在接受auto-HSCT的患者中，PFS期為49個月（EMB51.7個月，EME46.5個月，差異無統(tǒng)計學意義）。對于沒有接受移植的患者，中位PFS期為28.1個月（P<0.001），結(jié)果提示雖然EME患者接受auto-HSCT的預(yù)后仍較差，但仍然能從auto-HSCT中獲益。對于雙次auto-HSCT是否能獲益目前仍有爭議。有研究顯示與單次auto-HSCT相比，雙次auto-HSCT并不能改善EMM患者的總體預(yù)后；allo-HSCT對EMM的作用目前仍缺乏證據(jù)，但allo-HSCT仍可能是EMM的一種潛在治療選擇。3．治療推薦：EMM患者的治療方案需根據(jù)患者的年齡、體能狀況和髓外病變情況制定，治療推薦如下（圖2）：注?SBP：孤立性骨漿細胞瘤；SEP：孤立性髓外漿細胞瘤；EMB：骨旁浸潤；Dara：達雷妥尤單抗；PAD：硼替佐米、阿霉素、地塞米松；VRD：硼替佐米、來那度胺、地塞米松；KAD：卡非佐米、阿霉素、地塞米松；V（K）DT：硼替佐米（卡非佐米）、地塞米松、沙利度胺；PACE：順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺、依托泊苷；EME：非骨旁浸潤；PI：蛋白酶體抑制劑；IMiD：免疫調(diào)節(jié)劑；CAR-T：嵌合抗原受體T細胞；R/RMM：復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤；NDMM：新診斷多發(fā)性骨髓瘤；DECP：地塞米松、依托泊苷、環(huán)磷酰胺和順鉑▲圖2?髓外漿細胞瘤的治療（1）NDMM伴髓外浸潤：①適合移植的患者：EMB：推薦含蛋白酶體抑制劑藥物的三藥或四藥聯(lián)合方案誘導(dǎo)（可聯(lián)合IMiD）后進行auto-HSCT和維持治療，并且在移植后聯(lián)合放療進一步提高治療療效。誘導(dǎo)治療方案可選擇PAD、VRD、KAD等，考慮到達雷妥尤單抗可能提高療效，在誘導(dǎo)治療方案中可以聯(lián)合達雷妥尤單抗?；蜻x擇含細胞毒藥物的誘導(dǎo)方案，如V（K）DT-PACE等。除此之外，也可考慮臨床試驗。維持治療方案推薦使用兩藥聯(lián)合方案，如PI+IMiD，維持前是否對髓外病灶行局部放療目前尚無頭對頭臨床試驗。有報道對于治療后仍有明顯腫塊或代謝增高的病灶進行放療可減少復(fù)發(fā)機會。EME：推薦使用強化的抗骨髓瘤治療方案[例如達雷妥尤單抗聯(lián)合VDT-PACE誘導(dǎo)治療以達到迅速減輕腫瘤負荷的目的，后序貫allo-HSCT和維持治療。如果有條件，推薦臨床試驗（如CAR-T）]。②不適合移植的患者：建議EMB或EME患者接受多周期誘導(dǎo)治療，因不移植患者整體預(yù)后較差，誘導(dǎo)方案建議選擇含PI和（或）CD38單抗的三藥或四藥聯(lián)合方案，或者CAR-T在內(nèi)的免疫治療等。若治療有效，可繼續(xù)使用有效方案至最大療效，隨后進入維持治療。（2）R/RMM伴髓外浸潤：①單一髓外復(fù)發(fā)：較為罕見，如骨髓明確無受累且病灶單一，可行局部放療。②髓內(nèi)伴髓外復(fù)發(fā)，包括EMB和EME復(fù)發(fā)，可選擇的治療方案包括：可參考《中國首次復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤診治指南2022年》相關(guān)診斷與治療原則并同時考慮對髓外病灶有效的治療方案，如包含卡非佐米或泊馬度胺的治療方案，可選擇CAR-T細胞療效；或細胞毒藥物：如PACE（順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺和依托泊苷）、DECP（地塞米松、依托泊苷、環(huán)磷酰胺和順鉑）、DT-PACE（地塞米松、沙利度胺、順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺和依托泊苷）；或新型機制藥物如塞利尼索等；或進入臨床試驗。（3）特殊部位髓外浸潤（中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤）：中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤MM患者首先推薦進入臨床試驗。除此之外，推薦中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤放療，鞘內(nèi)化療（糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤和阿糖胞苷）和基于IMiDs的全身化療。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤的患者，全身化療的困難在于大多數(shù)MM化療藥物穿過血腦屏障的滲透性差，但泊馬度胺在腦脊液濃度可達39%，可以首選。對于腦實質(zhì)病變的患者，可進行多學科團隊討論，必要時可考慮手術(shù)切除或局部放療。五、療效評估及隨訪1．SP療效評估及隨訪：尚無針對SP療效評估的指南，歐洲專家小組提出結(jié)合實體瘤（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors，RECIST）和IMWG關(guān)于MM的療效標準建立的SP的評估體系，目前并未廣泛應(yīng)用。對于接受放療的患者，應(yīng)定期隨訪并監(jiān)測實驗室及影像學指標；在放療后的前2年，應(yīng)每3個月進行1次評估，包括尿液和血清蛋白電泳及免疫固定電泳、血清游離輕鏈檢測、全血細胞計數(shù)、血清肌酐和血清鈣測定等，2年后若病情穩(wěn)定可每6個月進行1次。PET-CT（有或無MRI）應(yīng)在治療完成后3個月進行，此后每6～12個月進行1次。必要時行骨髓穿刺術(shù)。2．EMM療效評估及隨訪：目前EMM的療效評估多采用MM和髓外病灶聯(lián)合評估。MM療效評估參照2016IMWG療效評估標準：包括嚴格意義的完全緩解、CR、VGPR、PR、微小緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展、臨床復(fù)發(fā)和CR后復(fù)發(fā)，并包括微小殘留?。╩inimalresidualdisease，MRD）評估。髓外病灶CR的評判要求軟組織腫塊消失，PR要求軟組織腫塊最大垂直徑乘積之和縮小>50%。針對MRD陰性，不僅包含了骨髓MRD陰性，同時要求原有PET-CT所有高代謝病灶消失。由于EMM患者的血清學反應(yīng)與髓外疾病的緩解程度之間存在差異，因此必須定期使用影像學方法評估EMM患者的髓外緩解情況。血液學療效評估應(yīng)在每個治療周期開始時進行，而首次通過PET/CT和（或）MRI確定的EMM評估應(yīng)在啟動治療后3個月時進行，此后建議1年復(fù)檢1次。建議基線和隨訪評估應(yīng)使用相同的影像學技術(shù)。如果懷疑髓外復(fù)發(fā)或疾病進展，任何時候都可以進行影像學檢查。進展的定義為出現(xiàn)新的軟組織漿細胞瘤病變或原有1個以上的可測量的軟組織病變最大垂直徑乘積之和從最低點增加≥50%，或原有的>1cm的病變長軸增加>50%。

骨髓瘤也稱原發(fā)惡性漿細胞瘤，分為單發(fā)性和多發(fā)性兩種，以多發(fā)性為常見。骨髓瘤是最常見的惡性原發(fā)性骨腫瘤，占所有原發(fā)性骨腫瘤的?45％。本病多見于40歲以上，男性多于女性，主要發(fā)生于?50~70?歲。脊柱為好發(fā)部位，其中腰椎更為常見，其他部位如胸骨、髂骨等也常發(fā)現(xiàn)。骨髓瘤主要侵犯骨髓，但也可在骨外形成浸潤灶，如發(fā)生于肝、脾、腎、淋巴結(jié)等，后者大多見于本病的晚期階段。初期骨髓瘤多發(fā)生于椎體。本病應(yīng)與脊柱轉(zhuǎn)移瘤、骨質(zhì)疏松癥和甲旁亢相鑒別。早期癥狀為局部疼痛，逐漸加重，多在下背部或胸廓，亦可在髖部或下肢。約半數(shù)以上的患者有病理性骨折，多發(fā)生在下胸椎和腰椎，表現(xiàn)為椎體塌陷。約1/3患者發(fā)生肋骨骨折。35%的患者有不同程度的脊髓或神經(jīng)壓迫癥狀，其中一半發(fā)生截癱。在非炎癥性脊髓壓迫最常見的原因中，骨髓瘤僅次于轉(zhuǎn)移瘤。后期出現(xiàn)進行性貧血、消瘦、乏力、食欲減退、發(fā)熱、脊柱后凸及側(cè)凸畸形。由于腫瘤組織廣泛侵犯骨髓，再加上長期病程，導(dǎo)致不同程度的貧血、血沉明顯增快。約有半數(shù)患者的血清球蛋白增高，白蛋白可正?；蚪档?，A/G?倒置。25%~50%的患者血鈣升高，并可導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺增生。骨髓涂片檢查可發(fā)現(xiàn)有少量骨髓瘤細胞，即畸形漿細胞。漿細胞增多而無畸形者，應(yīng)結(jié)合臨床才能做出診斷或改換其他部位再做骨髓穿刺。多數(shù)患者有蛋白尿，少量有血尿和管型尿，伴腎功能不全。由于血鈣升高，尿中草酸鈣結(jié)晶增加，堿性磷酸鹽也明顯增多。60%的患者尿本-周蛋白陽性，這種蛋白是由分化不良的漿細胞合成和分泌的輕型多肽鏈，早期可間歇出現(xiàn)，晚期可持續(xù)大量排出。本-周蛋白并非骨髓瘤的特異性表現(xiàn)，它可以發(fā)生于慢性白血病、轉(zhuǎn)移性腫瘤、紅細胞增多癥、老年性骨質(zhì)軟化癥等，故在做出診斷時，先要將上述病變排除。X線片表現(xiàn)為多個溶骨性破壞和廣泛性骨質(zhì)疏松。溶骨性病灶的邊緣呈穿鑿樣，銳利而清晰，周圍無骨膜反應(yīng)和新骨形成。小的缺損可呈彌漫性的斑點狀，大的缺損可達4~5cm，骨皮質(zhì)變薄，甚至形成軟組織腫塊。若發(fā)生病理性骨折，可見輕度骨膜反應(yīng)和骨痂形成。CT與MRI可更清楚地顯示溶骨性破壞，進一步明確骨皮質(zhì)的破壞程度和椎旁軟組織的侵犯程度。MRI對于骨髓瘤的診斷更為敏感。只有18％的椎體病變既能在MRI上顯影，也可通過平片發(fā)現(xiàn)。治療包括：①支持療法。疼痛劇烈應(yīng)給予止痛。防治感染。輸血，糾正水電解質(zhì)紊亂與維持酸堿平衡。苯丙酸諾龍可改善食欲，糾正貧血。每日靜脈注射羥基二脒銻?250mg，可在2周內(nèi)使骨骼鈣化；也可給予骨化三醇（羅鈣全），每日0.5ug，連續(xù)口服1周，可使疼痛減輕，骨質(zhì)脫鈣現(xiàn)象緩解。②化療。常用的有卡氮芥、馬法侖、環(huán)磷酰胺、長春新堿等，可采用多種藥物聯(lián)合治療。同時可合用腎上腺皮質(zhì)激素和睪酮。③放射治療。骨髓瘤對射線敏感，對單發(fā)病灶、局限病灶或引起嚴重癥狀的病灶均可行照射，劑量為50Gy左右，效果良好。④手術(shù)治療。孤立性骨髓瘤出現(xiàn)神經(jīng)癥狀可行手術(shù)治療，腫瘤應(yīng)整塊切除，并植骨/骨水泥內(nèi)固定。多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)以某個節(jié)段為主的脊髓受壓癥狀，也可考慮行減壓術(shù)。手術(shù)前后酌情采用化療與放療。

髓外漿細胞瘤(extramedullaryplasmacytoma,EMP)概述髓外漿細胞瘤的臨床診療及分子生物學研究進展PET及PET-CT在腫瘤中的應(yīng)用髓外漿細胞瘤(extramedullaryplasmacytoma,EMP)又稱骨外漿細胞瘤(extraosseousplasmacytoma),是一類罕見的原發(fā)于骨骼以外的漿細胞病。一、流行病學髓外漿細胞瘤發(fā)病率很低,約占漿細胞腫瘤的1%。2009年,DoresGM對SEER數(shù)據(jù)庫1992-2004年登記的474位髓外漿細胞瘤患者的統(tǒng)計分析顯示,髓外漿細胞瘤發(fā)病的男女比例約為2.6:1,中位診斷年齡為55歲。其中原發(fā)于巴結(jié)的髓外漿細胞瘤的中位發(fā)病年齡為58歲,而原發(fā)于結(jié)締組織和軟組織的髓外漿細胞瘤的中位發(fā)病年齡為65歲。二、發(fā)病機制具體發(fā)病機制不明,由于EMP好發(fā)于上呼吸道,有研究認為,其與呼吸道慢性病毒感染或EB病毒感染相關(guān)。另外,還有研究報道該病可出現(xiàn)于T或B淋巴細胞免疫功能低下的患者,如HIV病毒感染或移植后免疫抑制治療患者。三、病理診斷(一)形態(tài)學檢查髓外漿細胞瘤的確診需經(jīng)病理活檢。病變組織中見腫瘤性漿細胞彌漫性增生及浸潤部分病例可伴壞死,可見血湖。根據(jù)瘤細胞分化程度的不同,瘤細胞的形態(tài)可類似于分化成熟的漿細胞或出現(xiàn)細胞間變。Susnerwala等首次將Bartal提出的MM分級標準用于SEP,發(fā)現(xiàn)該分級法對于評價腫瘤的控制和復(fù)發(fā)有一定的意義。Bartal提出漿細胞瘤的分級標準如下:Ⅰ級,即低度惡性,腫瘤細胞形似成熟漿細胞,細胞核偏位,可見核旁空暈,核染色質(zhì)呈輪輻狀,胞質(zhì)嗜堿性,偶見核分裂;Ⅱ級,即中度惡性,50%的腫瘤細胞的細胞核大,核仁明顯可見核旁空暈,胞質(zhì)豐富,嗜堿性,核質(zhì)成熟;Ⅲ級,即高度惡性,腫瘤細胞形似漿母細胞,細胞核巨大,有明顯的中位核仁,胞質(zhì)稀少,核旁空暈不明顯或缺如。(二)免疫表型漿細胞常不表達CD45、CD20和CD19,常表達CD79a,CD38、CD138、MUM1,部分表達CD56、cyclinD1,CD30,可檢出免疫球蛋白輕鏈限制性,以及部分表達明確球蛋白重鏈蛋白等。部分漿細胞瘤存在EB病毒感染,可通過EBER1/2原位雜交檢測證實。若腫瘤內(nèi)的淋巴細胞表達CD20,或表達μ鏈而非a或y重鏈,則更傾向于診斷巴瘤而不是漿細胞瘤。(三)基因表型關(guān)于髓外漿細胞瘤的基因表型,尚無很好的研究報道,目前認為EMP基因表型與骨髓瘤相似,80%的患者可出現(xiàn)染色體獲得,40%的患者出現(xiàn)13q缺失。但EMP缺乏t(11;14)(q13;q32)(IgH/CCND1)易位以及MYC突變。四、臨床表現(xiàn)EMP起病緩慢,臨床表現(xiàn)與其累及的部位、腫瘤的大小和擴展的范圍有關(guān)。因約30%的EMP為呼吸道來源,包括鼻腔、鼻竇、鼻咽部和口咽等,臨床表現(xiàn)以泰塞、流涕、鼻衄、咳嗽、噢覺喪失和咽痛等為主。其他常見的發(fā)病部位還包括胃腸道、淋巴結(jié)、膀胱、乳腺、甲狀象,睪丸、腮腺以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在原發(fā)于上呼吸道的髓外漿細胞瘤中,約15%患者的腫瘤會播散至頸部淋巴結(jié)。五、實驗室檢查血液學檢查常在正常范圍內(nèi),約20%的EMP患者可檢測到M蛋白通常為IgA。2010年,ShaoH等人總結(jié)了一類表達lgA,多為淋巴結(jié)來源的髓外漿細胞瘤。該類髓外漿細胞瘤多見于年輕患者,常伴有免疫缺陷,且呈惰性進展。當傳統(tǒng)的骨髓形態(tài)及免疫組化未檢出漿細胞,而通過流式細胞學方法檢測出骨髓有＜10%克隆性漿細胞浸潤時,仍可以診斷為髓外漿細胞瘤;髓外漿細胞瘤中的克隆性漿細胞輪淋巴瘤更少表達CD19(10%vs95%)和CD45(41%vs91%),同時高表達CD56(71%vs33%)。骨髓評估有助于確認骨髓有無單克隆漿細胞浸潤以及漿細胞浸潤的程度。如骨髓漿細胞比例＞10%,應(yīng)除外髓外漿細胞瘤。而在影像學檢查(全身CT、MRI或PET/CT)方面,根據(jù)2018年CaersJ等人制定的孤立性漿細胞瘤(包括骨髓孤立性漿細胞瘤及髓外漿細胞瘤)的歐洲診斷標準,診斷時應(yīng)至少用CT、MRI或PET/CT中的一項以明確有無其他隱匿性病灶用于協(xié)助診斷。另外,MithraprabhuS等人在2018年發(fā)表的研究顯示,可以通過循環(huán)腫瘤DNA分析(CT-DNA)監(jiān)測腫瘤負荷,協(xié)助髓外漿細胞瘤的診斷和隨訪。六、診斷標準根據(jù)2018年CaersJ等人制定的孤立性漿細胞瘤(包括骨髓孤立性漿細胞瘤及髓外漿細胞瘤)的歐洲診斷標準:漿細胞克隆性增殖導(dǎo)致髓外單一腫塊;骨髓細胞形態(tài)學檢查及骨髓活檢正常(＜10%單克隆漿細胞):骨骼X線檢查(包括長骨)正常;沒有出現(xiàn)因漿細胞病引起的貧血、高鈣血癥和腎衰竭等終末器官損傷;血清單克隆免疫球蛋白缺乏或水平低下。七、鑒別診斷(一)漿母細胞瘤、骨髓瘤髓外累及髓外漿細胞主要與漿母細胞瘤、骨髓瘤髓外累及的鑒別詳見表21-6。在罕見病例里,髓外漿細胞瘤可能伴有局部、腫瘤相關(guān)的淀粉樣沉積。(二)漿細胞骨髓瘤因漿細胞骨髓瘤與EMP在治療和預(yù)后上差異很大,故二者的鑒別尤為重要。臨床上,漿細胞骨髓瘤患者有多發(fā)性骨骼破壞、貧血、腎功能損害等器官功能受損表現(xiàn),骨髓檢查示漿細胞數(shù)量明顯增加,血清學檢查多可發(fā)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白,而其他免疫球蛋白受抑制;而EMP多表現(xiàn)為局部孤立性腫物,缺乏系統(tǒng)性病變征象及骨髓累及。(三)鼻咽癌由于EMP好發(fā)于上呼吸道,尤其是鼻咽部,應(yīng)與鼻咽癌相鑒別。鼻咽癌是上呼吸道常見的惡性腫瘤之一,其最常見的組織學類型是非角化型鱗狀細胞癌。瘤細胞核大、空泡狀核核仁粗大、胞質(zhì)少,排列常有巢狀感,CK和EMA多表達陽性,無克隆性輕鏈表達,CD138及CD79a等表達陰性。(四)非霍奇金淋巴瘤需鑒別的有彌漫大B細胞淋巴瘤、Burkilt淋巴瘤和漿母細胞巴瘤等。結(jié)合形態(tài)學、免疫組化染色,EBER感染情況,以及臨床表現(xiàn)等多可進行區(qū)別。發(fā)生于中線面部口腔外的漿母細胞淋巴瘤在鑒別診斷上具有一定的挑戰(zhàn)性。(五)惡性黑色素瘤黏膜惡性黑色素瘤常可見于鼻腔及鼻旁竇等部位,常伴組織壞死和血湖,與EMP相似。仔細觀察有黑色素的存在,以及免疫組化染色腫瘤細胞表達HMB45、S100、MART-1CD63利Mi-TF,而不表達漿細胞相關(guān)抗原可區(qū)別。

孤立性骨骼漿細胞瘤(SBP)的放射治療-TOMO放療為主的綜合治療1例（男/61歲）骨（胸椎/Th11））原發(fā)性淋巴瘤根治性放療-TOMO放療髓外漿細胞瘤-綜述髓外漿細胞瘤（EMP）概述曾輝博士參編-CACA指南之-神經(jīng)保護熱療與放射生物學/熱療與放療孤立性骨骼漿細胞瘤(solitaryboneplasmacytoma,SBP)是一種原發(fā)于骨骼、單個孤立的漿細胞瘤,發(fā)生率較低,以局部骨骼疼痛為主要臨床表現(xiàn),多累及中軸骨骼,尤其是脊椎骨。診斷主要靠組織學證據(jù)。治療上以放療為主。一、流行病學孤立性骨骼漿細胞瘤占全部惡性漿細胞病的3%~5%。男女發(fā)病比例為1.87:1,發(fā)病的中位年齡為60歲二、臨床表現(xiàn)表現(xiàn)以局部骨骼疼痛為特征,最常侵犯的部位是脊椎骨骼,也可出現(xiàn)脊髓或脊神經(jīng)根壓迫癥狀,若侵犯顱底神經(jīng)可出現(xiàn)顱神經(jīng)受累的相應(yīng)癥狀。其他好發(fā)部位還包括骨盆、股骨、臟骨、肋骨等,罕見累及終末的四肢骨,如膝關(guān)節(jié)和肘關(guān)節(jié)以下部位。嚴重的疼痛和脊髓壓迫癥狀提示可能發(fā)生了病理性骨折。也可因腫瘤向軟組織浸潤而出現(xiàn)骨骼腫塊。孤立性骨骼漿細胞瘤的患者一般沒有多發(fā)性骨髓瘤引起的貧血、高鈣血癥、腎功能不全等。三、實驗室檢查24%~72%的患者在血清或尿中可以發(fā)現(xiàn)少量的M蛋白,gG型的M蛋白通常少于10/L,這些M蛋白隨治療而減少或消失。正常免疫球蛋白多不受抑制。血清游離輕鏈比值可正常可異常,異常者容易進展為MM。Dengi等人回顧了116例SBP,其中47%存在游離輕鏈比值異常,并且發(fā)現(xiàn)這是進展為MM的一個高危因素(p=0.039)和預(yù)后不良因素(p=0.033)。SBP在骨骼X線、MRI影像上星單個溶骨性病變。要診斷孤立性骨骼漿細胞瘤還必須會成全身骨骼入線檢查,包括顱骨、頸椎、胸椎、腰椎、骨盆、四肢骨的前后位檢查,以及胸腰雄的MRI檢查。PET/CT由于可以進行全身掃描,更敏感地發(fā)現(xiàn)骨骼破壞部位,有助于骨髓的分型,近年來在漿細胞惡性腫瘤中的應(yīng)用也逐漸受到重視。診斷SBP需要行骨髓穿刺術(shù)及流式細胞術(shù)檢查。68%的患者在起病時可以發(fā)現(xiàn)骨髓中有克隆性漿細胞,這些患者更容易進展為多發(fā)性骨髓瘤。確診孤立性骨骼漿細胞瘤主要靠組織學證據(jù),不推薦用細針穿刺方法取得病理組織。免疫組化可發(fā)現(xiàn)單克隆和/或異常漿細胸組織,免疫組化CD38(+),CD138大部分(+),CD79a(+),K(+)或入(+),CD20(-)。骨髓檢查漿細胞正?；蜉p度增多(＜5%)。四、診斷標準診斷要求符合以下幾點:單一骨病變部位活檢病理證實有克隆性漿細胞增殖的證;骨髓檢查沒有克隆性漿細胞的證據(jù);椎體和骨盆MRI或CT檢查未發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞;沒有現(xiàn)因淋巴細胞/漿細胞增殖性疾病引起的高鈣血癥、腎功能不全、貧血或骨質(zhì)破壞。SBP伴骨髓微小浸潤指單一骨病變部位活檢病理證實有單一部位克隆性漿細胞增殖的據(jù):骨髓克隆性漿細胞＜10%;椎體和骨盆MRI或CT檢查未發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞;沒有出現(xiàn)因淋細胞/漿細胞增殖性疾病引起的高鈣血癥、腎功能不全、貧血或骨質(zhì)破壞五、治療(一)放療治療以根治性放療為首選。由于本病發(fā)病率低,目前治療的根據(jù)大部分是通過對少數(shù)者的回顧性研究得出的。目前較一致的觀點是采用40~50Gy的劑量進行放療。腫瘤大是影響SBP局部控制率的最主要因素:當瘤塊≤5cm時,局部控制率為100%;當瘤塊5cm時,局部控制率僅為38%。因此他們建議,當瘤塊＞5cm時要采用高劑量放療。Tourni--Rangeard等人回顧了17例SBP患者的治療效果,發(fā)現(xiàn)接受放療劑量≥40Gy的患者5年局部控制率為90%,而＜40Gy的僅為40%(p=0.031);接受放療劑量≥45Gy的患者5年局部控制率為100%,但與≥40Gy組差異無統(tǒng)計學意義(p=0.39);5年無病生存率為64.1%接受劑量≥45Gy的患者5年生存率高于＜45Gy組的患者(87.5%s37.5%,p=0.056)。放療范圍應(yīng)包括所見邊緣外至少2cm;對于小的骨骼如椎骨,應(yīng)包括受累的整個骨骼及其上下各一個未被侵犯的骨骼;對于大一點的骨骼則不必包括整個骨骼,因為這樣將導(dǎo)致正常組織受到不必要的放射。(二)手術(shù)治療在沒有結(jié)構(gòu)功能損傷或神經(jīng)根損傷表現(xiàn)時,不推薦手術(shù)治療。若出現(xiàn)椎體不穩(wěn)、椎體壓迫、神經(jīng)根損傷等表現(xiàn),可考慮與脊柱外科或神經(jīng)外科合作,選擇合適的手術(shù)治療,同時結(jié)合放療。若出現(xiàn)結(jié)構(gòu)完整性的喪失,需要采用一些固定措施進行加固,一般常采用椎弓根后加固的螺釘裝置實現(xiàn)。對神經(jīng)性損害的患者,可采用減壓術(shù),避免神經(jīng)嚴重壓迫無法修復(fù)。但需要注意的是,一些手術(shù)方案的實施可能影響放療的效果,比如放置金屬固定物等可能屏蔽放療的照射范圍,從而影響療效。因此,在制訂手術(shù)方案時需要血液科、放療科和外科醫(yī)生共同參與。(三)化療在放療的同時予以輔助化療,對孤立性骨骼漿細胞瘤向骨髓瘤轉(zhuǎn)化的影響還不能確定。因此，僅在以下情況推薦輔助化療:①瘤體超過5cm,尤其有骨髓浸潤的患者;②放療后無后應(yīng)的患者;③大的溶骨性損害。(四)二磷酸酸鹽/地諾單抗對有溶骨性損害的患者推薦使用六、療效評價及監(jiān)測療效評價依靠單克隆免疫球蛋白水平的改變、臨床癥狀是否出現(xiàn)加重或減輕,以及影像學檢查中是否出現(xiàn)新的病灶。治療后若M蛋白消失,表明有治愈的可能,若治療1年后M蛋白仍持續(xù)存在,多數(shù)患者將進展為多發(fā)性骨髓瘤。而影像學的異常則較難評價,因為這些異常往往是持久恒定的,難以完全修復(fù),但如果出現(xiàn)新的影像學異常則提示疾病進展。一些患者在治療后轉(zhuǎn)歸為明顯穩(wěn)定的、意義未明的單克隆丙種球蛋白增多癥。約50%的患者會進展為MM,因此,這些患者在治療過程中需要接受嚴密監(jiān)測,建議6個月內(nèi)每6周復(fù)查一次各項指標,以評估是否出現(xiàn)擴散。放療后的療效觀察評價主要是癥狀的改善或進展、M蛋白水平的變化及影像學檢查的變化。若治療有效,M蛋白水平會迅速下降,但快到底線時則下降很慢,且持續(xù)時間很長M蛋白的持續(xù)存在和濃度不是繼續(xù)治療的指征,但要密切監(jiān)測疾病進展的相關(guān)指標。影像學的病灶常持續(xù)存在,難以消失,其改善與否和預(yù)后無關(guān);但若發(fā)現(xiàn)新的骨損害表現(xiàn),則提示可能進展為MM,需行進一步相關(guān)檢查若放療無反應(yīng)的患者,如M蛋白持續(xù)存在或骨痛癥狀持續(xù)存在,建議再次行組織活檢因為部分患者并非有殘留病灶,可能是由于骨破壞本身或放射性損傷而出現(xiàn)癥狀,而M蛋白的存在可能反映身體其他部位的疾病。七、預(yù)后本病中大部分患者可進展為多發(fā)性骨髓瘤,進展中位時間為2~4年,中位存活時間為7.5~12年。2006年,David等人回顧了206例孤立性骨骼漿細胞瘤,其5年總生存率和無病生存率分別為70%和46%,中位進展為多發(fā)性骨髓瘤的時間為21個月(2~135個月),5年和10年進展為MM的比例分別為51%和72%。其預(yù)后優(yōu)于多發(fā)性骨髓瘤,約50%的患者可以生存10年,50%的患者可以發(fā)展為明顯的骨髓瘤。疾病進展最晚可以發(fā)生在15~20年以后。起病時骨髓中有微小克隆性漿細胞、游離輕鏈比值異常、PET/CT≥2個高代謝灶、放療后M蛋白持續(xù)存在是SBP進展為放療后M蛋白持續(xù)存在是SBP進展為MM的預(yù)后不良因素。

面對骨髓瘤，我們要站著把病看好！多發(fā)性骨髓瘤是中老年人常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，隨著越來越多新藥的問世、并進入醫(yī)保，還有自體造血干細胞移植的推廣普及，骨髓瘤患者的療效及生存都大大得到改善，逐漸轉(zhuǎn)變成一種“慢性病”，越來越多的患者能夠像普通人一樣的正常生活。“久病成醫(yī)”，疾病相關(guān)醫(yī)學知識的普及讓很多骨髓瘤患者都能清楚地分析自己近期的療效、疾病的控制程度等等。今天我要提醒大家的是，不要只是盯著血常規(guī)、腎功能、M蛋白、游離輕鏈、骨髓瘤細胞比例等，還得留意定期復(fù)查全身、尤其是中軸骨，確保自己能夠站斗不息（這里借用姜文導(dǎo)演電影《讓子彈飛》里的經(jīng)典臺詞、那就是：站著，把病看好！）成人的造血組織基本保留在胸腰椎和骨盆等部位，恰恰是骨髓瘤經(jīng)常累及的部位，這部分骨骼負擔著全身的體重。而骨髓瘤就像白蟻一樣，肆虐地侵蝕著身體的中軸骨（支柱）。想必病友們會記得，在確診之初會被安排做全身的骨骼篩查，摸排全身骨骼受破壞的范圍和程度。但是在后續(xù)的診治過程中，骨骼問題常常會被忽視，這樣就會帶來很大的風險。須知骨骼病變的演變和骨髓瘤療效有時并不同步，一旦發(fā)生中軸骨的骨骼、導(dǎo)致脊髓神經(jīng)組織受壓，極易造成截癱，給患者的后續(xù)治療、生活質(zhì)量均帶來不利影響。因此，請切記發(fā)病時的骨骼病變部位，至少每半年對這些累及部位及胸腰椎骨盆等部位骨骼做CT或磁共振檢查，及時發(fā)現(xiàn)病變，除內(nèi)科治療外，必要時還可以采取手術(shù)治療，保持脊柱的穩(wěn)定性，做到“站著，把病看好！”

2009年發(fā)表，2018.7更新。閱讀量6740。內(nèi)容導(dǎo)讀：1.為什么有那么多的漿細胞瘤、骨髓瘤？2.到底是骨腫瘤，還是血液??？3.漿細胞瘤、骨髓瘤有什么區(qū)別？能活多久？4.怎么診斷？有哪些不舒服？5.骨髓瘤一定要手術(shù)嗎？6.漿細胞瘤是放療好，還是手術(shù)好？7.典型病例簡要回答：是脊柱腫瘤的常見?。ㄅ琶谝唬９强?、血液科醫(yī)生需要通力協(xié)作。這兩個病很不一樣。2/3患者一開始就是脊柱破壞、甚至脊髓受壓，出現(xiàn)疼痛、無力，先到骨科首診。骨髓瘤對放療和化療均敏感，僅5%的患者需外科干預(yù)。漿細胞瘤首選放療。典型病例：48歲，男性，胸背痛6個月，時好時壞，突發(fā)下肢無力、麻木2星期。檢查發(fā)現(xiàn)胸椎壓縮骨折（紅色箭頭）。PET-CT全身檢查發(fā)現(xiàn)多發(fā)病灶（兩個紅色箭頭）。行減壓+內(nèi)固定術(shù)，解除了脊髓壓迫，脊柱骨折風險消除?；颊咭粋€月后進行后續(xù)的血液科治療。1.為什么有那么多的漿細胞瘤、骨髓瘤？骨髓瘤（multiple myeloma，MM）與漿細胞瘤（solitary bone plasmacytoma, SBP）是脊柱腫瘤的常見?。ㄅ琶谝唬l(fā)病率為0.4～5/100,000，占脊柱原發(fā)骨腫瘤的1/4。骨髓瘤患者中，94%為MM，MM中80%累及脊柱，50～70%伴有椎體壓縮骨折；SBP僅占2%，60%位于脊柱。確診時，SBP的平均年齡約為55歲，而MM約為65歲。MM及SBP均為男性多發(fā)，MM男女比例為1.5:1，SBP為2.0:1。2.到底是骨腫瘤，還是血液病？漿細胞瘤/骨髓瘤既是骨腫瘤，又是是血液系統(tǒng)腫瘤。所以骨科、血液科需要合作診斷、治療。骨骼最大的兩個功能：1、人體的支持結(jié)構(gòu)——骨骼的外殼；2、人體的造血機構(gòu)所在地——骨骼中的骨髓。漿細胞瘤/骨髓瘤是一種造血細胞（漿細胞），惡變了，吃骨頭（骨質(zhì)破壞）；因此骨科、血液科醫(yī)生需要通力協(xié)作。3、漿細胞瘤、骨髓瘤有什么區(qū)別？能活多久？從患者的人數(shù)上看，漿細胞瘤相對少見、骨髓瘤多見。從一個患者的病灶數(shù)量上看，漿細胞瘤就一處病灶——稱為孤立性漿細胞瘤，骨髓瘤是多處病灶——稱為多發(fā)骨髓瘤。疾病的發(fā)展上看，漿細胞瘤可能是早期——血液中完全正常，骨髓瘤血液中異常。治療上，漿細胞瘤的治療與原發(fā)骨腫瘤相似，重要是手術(shù)hu或者放療；而骨髓瘤與轉(zhuǎn)移瘤相似——藥物治療為主，也有學者認為它不算原發(fā)骨腫瘤。生存期上，漿細胞瘤進展緩慢，局部治療好的話，50%的患者可以存活8年，2/3的患者可能進展為骨髓瘤；而骨髓瘤進展迅速，不治療的話，平均存活1年，目前藥物治療或者骨髓移植，平均存活7年，甚至可以治愈。北醫(yī)三院骨科在1998至2010年間治療了36例MM，20例SBP?，F(xiàn)在認為t（4；14）；t(4;16);t(4;20)和del17P染色體的異常可提示不良預(yù)后。隨著新型治療藥物的應(yīng)用和自體造血干細胞移植的開展，骨髓瘤患者的生存期有了明顯的延長。骨髓瘤經(jīng)化療中位生存期3年，經(jīng)新型抗骨髓瘤藥物聯(lián)合造血干細胞移植可延長至5年。SBP患者預(yù)后相對較好，局部控制率可高達80%，平均生存期可達7.5～12年。約2/3的漿細胞瘤患者可進展為MM，平均進展時間為2～4年，可長達15年。因檢查不全面（MRI、PET-CT等），部分病例就診時已存在多發(fā)病灶、卻未被發(fā)現(xiàn)，而被誤診為漿細胞瘤。4.怎么診斷？有哪些不舒服？90%的患者發(fā)生溶骨破壞，70%以上訴骨痛（局部疼痛，活動導(dǎo)致加重），10%因瘤體壓迫或病理骨折而出現(xiàn)神經(jīng)損害（四肢麻木、疼痛、無力）。2/3患者一開始就是脊柱破壞、甚至脊髓受壓，出現(xiàn)疼痛、無力，先到骨科首診。就診于骨科的患者，多出現(xiàn)骨痛或神經(jīng)受壓的表現(xiàn)，往往首先進行影像學的檢查，然后是病理學檢查。病理檢查包括兩種方法：⑴骨損部位的CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺組織活檢，北醫(yī)三院的診斷正確率為100%；是早期診斷脊柱骨髓瘤的重要手段，尤其適用于沒有發(fā)現(xiàn)其他病灶時；⑵骨髓穿刺涂片檢查，是診斷骨髓瘤的常規(guī)方法，由血液科開展，是鑒別MM與SBP的重要手段。為了鑒別SBP與MM，建議常規(guī)行脊柱及骨盆的MRI和／或全身PET-CT檢查。PET-CT已在鑒別MM、SBP或髓外漿細胞瘤中顯示明顯的優(yōu)越性；但因價格高達萬元，其使用受到了限制，即便在發(fā)達國家也未列為常規(guī)檢查。既往認為是SBP的部分患者經(jīng)過全面檢查（PET—CT、全脊柱與骨盆MRI），26～33%的患者還可發(fā)現(xiàn)其它部位的病灶，而最終確診MM。骨掃描僅能檢測出MM中35%～60%的溶骨性病灶，敏感性和特異性很低，現(xiàn)多主張廢棄。原因是骨髓瘤往往表現(xiàn)為骨破壞，而反應(yīng)性成骨很少，導(dǎo)致無放射性濃聚。一旦診斷漿細胞腫瘤，還應(yīng)進行免疫球蛋白的檢測，以利于分型、區(qū)分MM與SBP。診斷標準：MM的診斷目前多采用WHO的標準和IMWG的標準，國內(nèi)也采用2011年中國骨髓瘤診治指南的標準。主要依據(jù)上述三方面檢查，⑴骨穿發(fā)現(xiàn)單克隆的漿細胞>10%或活檢診斷漿細胞瘤；⑵單克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中單克隆κ或λ輕鏈>1g/24小時，并排除淀粉樣變；⑶X線檢查有溶骨性損害和/或廣泛骨質(zhì)疏松和/或病理性骨折。符合上述標準中的第一條和后兩條中的任一條，即可確診MM。目前認為最有價值的診斷依據(jù)是骨髓中發(fā)現(xiàn)單克隆的漿細胞，單克隆免疫球蛋白的量（第二條）可以不達到標準。3%的MM患者為不分泌型，檢測不到M蛋白。MM與SBP鑒別要點在于，SBP患者數(shù)值低于上述標準，且影像學只發(fā)現(xiàn)孤立病變，非病變部位穿刺涂片和活檢均未發(fā)現(xiàn)單克隆漿細胞的存在，且無其他骨髓瘤引起的相關(guān)損害。5.骨髓瘤一定要手術(shù)嗎？骨髓瘤對放療和化療均敏感，僅5%的患者需外科干預(yù)。但脊柱外科尚面臨兩個難題：（1）在脊柱外科首診的骨髓瘤如何確診？（2）何時、什么情況下需何種手術(shù)治療？治療上，骨髓瘤是全身性疾病，以全身治療為主（化學治療、造血干細胞移植、免疫治療、二磷酸鹽等），少數(shù)患者需輔以局部治療（放療、椎體成形術(shù)、手術(shù)）；漿細胞瘤首選局部放療；我們在臨床中發(fā)現(xiàn)某些對放療不敏感的患者（Ki-67表達低、CD20陽性），放療欠滿意，建議首選手術(shù)徹底切除。5.1 MM治療：5.1.1藥物治療 不是以往所說的化療。副作用不大。參考美國的NCCN指南，骨髓瘤分為適于移植患者（主要為≤65歲）與不適于移植的患者（為＞65歲患者）。對于可能接受移植的患者，治療包括傳統(tǒng)化療、新型抗骨髓瘤藥物（沙利度胺、硼替佐米等）進行誘導(dǎo)治療，后進行自體造血干細胞移植（青壯年）。不適于移植的患者誘導(dǎo)治療為傳統(tǒng)化療、新型藥物。參照NCCN的指南，推薦一線方案以硼替佐米為基礎(chǔ)的方案（PAD、PCD、BD、VMP等）和沙利度胺或來那度胺為基礎(chǔ)（MP、RD等）的誘導(dǎo)方案。單純化療已不再成為一線方案。誘導(dǎo)治療若使用硼替佐米和來那度胺，兩者的費用較高，第一年患者的治療費用大概為20-60萬（包括自體移植的費用）不等?；颊咭坏┻_到緩解，即進入維持治療，費用根據(jù)所用選擇的藥物不同，可以從幾千至幾萬/年不等。輔助治療中，雙磷酸鹽可以將骨折可能性降低了47.6％，并推遲了11個月，其嚴重并發(fā)癥是頜骨骨壞死。5.1.2 放療 適用于病灶大。放療的范圍應(yīng)距腫瘤邊緣至少2cm，包括受累脊椎全部及其頭尾端相鄰的正常脊椎。一般 30～40Gy劑量可緩解脊髓壓迫、改善神經(jīng)癥狀；50～60Gy的劑量下鈣化率提高。僅40％～50%病灶可再鈣化。 一般建議脊髓受壓者首選放療，應(yīng)在在脊髓受壓診斷24小時內(nèi)開始，輔以地塞米松。1/2的患者神經(jīng)功能有所恢復(fù)。放療前神經(jīng)損害出現(xiàn)的速度影響神經(jīng)功能的改善：快速惡化者（1～7天內(nèi)），28%可恢復(fù)神經(jīng)功能；而惡化緩慢者（>7天），56%可恢復(fù)。5.1.3 骨水泥，學名是椎體成形術(shù)（PVP）和后凸成形術(shù)（PKP）。骨水泥適用于壓縮骨折、或者疼痛嚴重者（緩解率可達80%以上）；也可用于患者存在椎體骨折風險時（椎體破壞面積>50%）。5.1.4手術(shù)指征應(yīng)嚴格掌握。脊柱存在嚴重不穩(wěn)定、嚴重神經(jīng)功能受損（嚴重無力或快速出現(xiàn)）時，應(yīng)選擇手術(shù)。術(shù)式主要是姑息切除、減壓和穩(wěn)定，務(wù)必是簡單有效。10%可能出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥。如需使用內(nèi)固定，適當延長固定節(jié)段。北醫(yī)三院建議骨髓瘤的術(shù)式應(yīng)力求簡單、盡可能減小手術(shù)并發(fā)癥，無需追求徹底切除。6.漿細胞瘤是放療好，還是手術(shù)好？首選放療，劑量應(yīng)在45Gy以上，局部控制率可達83～96%。如漿細胞瘤對放療無反應(yīng)，則首選手術(shù)切除。美國SEER統(tǒng)計了1973年至2005年的1164例漿細胞瘤。34.6%僅行手術(shù)切除，53.9%僅行放療，0.9%同時行放療和手術(shù)治療。手術(shù)和放療在局部控制方面并無顯著統(tǒng)計學差異，二者聯(lián)合也并未顯著改善生存期。Knobel等報道了206例漿細胞瘤，未行放療而僅行手術(shù)者80%（4/5）復(fù)發(fā)，僅放療者14%（21/148）復(fù)發(fā)，而行放療和輔助化療者7%（2/30）復(fù)發(fā)。從以上結(jié)果看，在疾病控制方面，手術(shù)比放療并無優(yōu)勢，且手術(shù)風險稍大一些。目前認為漿細胞瘤不需要化療。早期化療可能會引起耐藥，從而減少了其進展為MM后需要化療時的方案選擇；且化療并不能減少SBP轉(zhuǎn)化為MM。但需嚴格的隨訪，一旦轉(zhuǎn)化為MM應(yīng)進行再評估和全身治療。典型病例：48歲，男性，胸背痛6個月，時好時壞，突發(fā)下肢無力、麻木2星期。檢查發(fā)現(xiàn)胸椎壓縮骨折（紅色箭頭）。PET-CT全身檢查發(fā)現(xiàn)多發(fā)病灶（兩個紅色箭頭）。行減壓+內(nèi)固定術(shù)，解除了脊髓壓迫，脊柱骨折風險消除?；颊咭粋€月后進行后續(xù)的血液科治療。術(shù)前：圖1術(shù)后：圖2請點擊鏈接，了解更多詳情：脊柱腫瘤的診斷門診脊柱占位病變的穿刺注意事項脊柱腫瘤的多學科診斷治療（團隊介紹）骨髓瘤也稱漿細胞瘤（myeloma），屬血液內(nèi)科疾病，首選化療，輔助放療。其特點是單克隆漿細胞異常增生，發(fā)病率為0.4～5/100,000。部分學者認為它是原發(fā)骨腫瘤，占脊柱原發(fā)骨腫瘤的26%。但因其臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)移瘤相似，也有學者認為它不是原發(fā)骨腫瘤。骨髓瘤對于放射治療和化學治療均敏感，絕大多數(shù)無需手術(shù)干預(yù)。但脊柱外科尚面臨兩個難題：1、在脊柱外科首診的骨髓瘤如何確診？2、何時、什么情況下需何種手術(shù)治療？1 簡介 脊柱骨髓瘤主要分為多發(fā)性骨髓瘤及骨孤立性漿細胞瘤。骨髓瘤患者中，94%為多發(fā)性骨髓瘤，多發(fā)性骨髓瘤中80%累及脊柱，50～70%伴有椎體壓縮骨折；孤立性漿細胞瘤僅占2%，60%位于脊柱。確診時，孤立性漿細胞瘤的平均年齡約為55歲，而多發(fā)性骨髓瘤約為65歲。多發(fā)性骨髓瘤及孤立性漿細胞瘤均為男性多發(fā)，多發(fā)性骨髓瘤男女比例為1.5，SBP為2.0。脊柱受累節(jié)段以胸椎為主，腰椎、頸椎次之，骶尾骨相對少見。在多發(fā)性骨髓瘤病程中，90%骨髓瘤患者發(fā)生溶骨性骨質(zhì)破壞，70%以上患者訴骨痛，10%的患者因瘤體壓迫或病理骨折而出現(xiàn)神經(jīng)損害、甚至截癱。多發(fā)性骨髓瘤經(jīng)化療平均生存期3年，經(jīng)大劑量化療＋骨髓移植可延長至5年。孤立性漿細胞瘤患者預(yù)后相對較好，局部控制率可高達80%，平均生存期可達7.5～12年。約2/3的孤立性漿細胞瘤患者可進展為多發(fā)性骨髓瘤，平均進展時間為2～4年，可長達15年。因檢查不全面（MRI、PET-CT等），部分病例就診時已存在多發(fā)病灶、卻未被發(fā)現(xiàn)，而被誤診為孤立性漿細胞瘤。2 診斷 大多數(shù)骨髓瘤患者首診于血液科，但一部分到骨科首診，原因是65%患者首診時有脊柱破壞，甚至脊髓受壓。脊柱外科醫(yī)師需要診治以下患者――脊柱孤立骨髓瘤、多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致脊柱孤立破壞（鑒別脊柱原發(fā)腫瘤）或者多發(fā)破壞（鑒別轉(zhuǎn)移瘤）（圖1 病例1）。3 治療 多發(fā)骨髓瘤是全身性疾病，以全身治療為主（化學治療、造血干細胞移植、二磷酸鹽），輔以局部治療（放射治療、椎體成形術(shù)、手術(shù)）；孤立漿細胞瘤是局限性疾患，以局部治療為主，療效不明顯或病情進展時，才考慮化療。手術(shù)典型病例1.考慮手術(shù)的患者，您可以申請我的電話咨詢與我溝通，點擊了解詳情或者撥打預(yù)約電話4008-900-120(周一至周六09:00-19:00)，具體操作方式工作人員會告訴你。2.找姜亮主任就診指南（脊柱腫瘤、頸椎病、腰椎滑脫、骨折）...3.點擊這里查看我的門診時間4.專業(yè)書籍鏈接：北醫(yī)三院脊柱腫瘤論著與譯著1.脊柱腫瘤患者一般會特別照顧，優(yōu)先安排住院：點擊門診加號（https://zixun.haodf.com/ask.php?from=space&host_user_id=1031305&case_title=）2.如果還有其他問題，可以進入好大夫在線的“脊柱腫瘤團隊咨詢”，咨詢北醫(yī)三院的脊柱腫瘤專家團隊（400元）。點擊鏈接（https://m.haodf.com/doctorteam/4603159977.htm?weixinType=patient&from=singlemessage）3.目前脊柱腫瘤住院患者可以申請每月一次的專家聯(lián)合會診（600元，自費，僅限于住院患者）請點擊鏈接，了解更多科普知識：一、脊柱腫瘤門診注意鏈接1、脊柱腫瘤的診斷與治療進展2、脊柱轉(zhuǎn)移瘤的診斷與治療進展3、門診脊柱占位病變的穿刺注意事項4、脊柱腫瘤的病理診斷 困難重重 有時需要會診5.專業(yè)書籍 鏈接：北醫(yī)三院脊柱腫瘤論著與譯著二、各種腫瘤簡介鏈接1、脊柱骨巨細胞瘤這么大，累及3節(jié)骨頭，能直接手術(shù)切除嗎？2、肺癌轉(zhuǎn)移脊柱怎么辦？放療行嗎？手術(shù)有用嗎？用骨水泥嗎？...3、甲狀腺癌還能轉(zhuǎn)移到骨頭？脊柱轉(zhuǎn)移還能徹底切除？還能活多...4、到底是脊柱骨髓瘤，還是漿細胞瘤？一定要手術(shù)嗎？5、脊柱啞鈴形腫瘤，神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)鞘瘤，一定要手術(shù)？會復(fù)...6、脊柱嗜酸性肉芽腫的診斷和治療 朗格漢斯增殖癥 用手術(shù)嗎？...7、脊柱動脈瘤樣骨囊腫，需要大手術(shù)嗎？還能微創(chuàng)？16歲女孩8、微創(chuàng)治療脊柱腫瘤射頻治療骨樣骨瘤9、乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移的治療10、脊柱血管瘤要不要處理？11、前列腺癌脊柱轉(zhuǎn)移的治療12、脊柱脊索瘤診斷治療新進展三、脊柱其他疾患鏈接1、頸椎病 腰肌勞損 胸背痛 腰椎間盤突出“不用治療”？2、脊髓型頸椎病 70歲 頸后路 下肢麻木無力 后路單開門3、頸椎病脊髓型 頸前路 四肢麻木無力2月 內(nèi)固定＋植骨融合4、脊柱手術(shù)：做不做？誰來定？5、腰椎間盤突出的保守治療6、腰椎滑脫需要治療嗎？（峽部裂、退變性）7、鍛煉頸、胸、腰背肌的方法：小燕飛 或 蛙泳8、老人輕微外傷，胸椎腰椎就骨折了？一定要骨水泥嗎？用手術(shù)...四、門診指南 鏈接1、北醫(yī)三院及北方醫(yī)院分部交通指南(轉(zhuǎn)載)2、

骨髓瘤患者發(fā)生過高鈣血癥，為什么醫(yī)生還要讓補鈣？骨骼的成分簡單講就是有機成分I型膠原和無機成分羥基磷灰石，前者確保了骨骼的彈性，后者維持了骨骼的硬度。骨骼是人體的鈣鹽儲存?zhèn)}庫，正常生理活動所需要的鈣是通過提升血鈣水平的甲狀旁腺激素和降低血鈣水平的降鈣素等內(nèi)分泌機制來精密調(diào)控的，活性維生素D3則通過對腸道的調(diào)控加強鈣的吸收。大家都知道得了骨髓瘤會對骨骼造成破壞，導(dǎo)致骨骼變脆、容易發(fā)生骨折。當發(fā)生比較嚴重的骨破壞時，膠原成分和羥基磷灰石都會被大量破壞降解，血清里的膠原降解產(chǎn)物和血鈣都會升高，從骨骼里釋放出來的鈣鹽大部分會通過腎臟以尿液的形式流失出體外。骨髓瘤患者做骨密度檢查都會發(fā)現(xiàn)有嚴重的骨質(zhì)疏松，這就是鈣質(zhì)缺乏的整體表現(xiàn)。骨髓瘤患者的高血鈣可以說是身體的報警信號，提醒我們身體里的鈣質(zhì)正在不斷流失。在這種情況下，除了針對骨髓瘤的治療，補充鈣質(zhì)來確保機體鈣代謝平衡也是必需的。當然，并不是說在發(fā)生高血鈣時還要補鈣，這就矯枉過正了。本文系魏道林醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。

髓外漿細胞瘤指發(fā)生于骨骼、骨髓之外其他任何部位的漿細胞瘤。此種漿細胞瘤占全部漿細胞瘤的4%,發(fā)病年齡與多發(fā)性骨髓瘤近似，男性患者多于女性。臨床表現(xiàn)取決于髓外漿細胞瘤發(fā)生的部位。發(fā)生部位最常見于上呼吸道（75%），尤其是鼻咽部和鼻竇，其他發(fā)生部位還包括下呼吸道、淋巴結(jié)、脾臟、皮膚和皮下組織、胃腸道、甲狀腺、睪丸等。除原發(fā)病灶外，本病還可向其他部位擴散，以骨骼受侵最為常見。一般不伴有異常免疫球蛋白增多，但當發(fā)生廣泛播散時，血和尿中可能出現(xiàn)異常增多的單克隆免疫球蛋白或輕鏈。局限性髓外漿細胞瘤治療首選放療。對廣泛播散病例或放療后復(fù)發(fā)病例，應(yīng)采用化療，方案同多發(fā)性骨髓瘤，但本病對化療的反應(yīng)較多發(fā)性骨髓瘤好。預(yù)后優(yōu)于多發(fā)性骨髓瘤。約60~70%患者存活10年以上。發(fā)生于上呼吸道和局限性者預(yù)后最好，而發(fā)生于頭頸部之外的巨大或多發(fā)的髓外漿細胞瘤，易發(fā)生播散，預(yù)后較差。