系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種好發(fā)于青年女性的累及多個系統(tǒng)臟器的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病。早期患者往往表現(xiàn)輕微、非特異性，容易誤診誤治。狼瘡腎炎(LN)是SLE的常見且重要的臨床組成部分。腎臟受累的臨床表現(xiàn)有蛋白尿、紅細(xì)胞尿、白細(xì)胞尿、管型尿及腎小球?yàn)V過功能下降和腎小管功能減退等。腎臟損害的嚴(yán)重程度與SLE的預(yù)后密切相關(guān)。腎臟受累及進(jìn)行性腎功能損害是SLE主要死亡原因之一，應(yīng)引起臨床足夠重視。???一般狼瘡性腎炎病理分為六型（Ⅰ-Ⅵ型）。Ⅰ型稱為輕微病變型狼瘡性腎炎，病人臨床表現(xiàn)輕微。Ⅱ型為系膜增生性狼瘡性腎炎，通常表現(xiàn)為輕微的血尿和蛋白尿，Ⅰ型和Ⅱ型相對比較輕。Ⅲ型指的是局灶性狼瘡性腎炎，臨床表現(xiàn)有血尿、蛋白尿，病人可以合并高血壓和血肌酐的升高。????Ⅳ型是彌漫性狼瘡性腎炎，病人高血壓、血肌酐升高更為常見，表現(xiàn)也比Ⅲ型要重，有些病人甚至可以表現(xiàn)為急性腎衰竭。Ⅴ型為膜性狼瘡性腎炎，最突出的表現(xiàn)是大量蛋白尿，病人可以表現(xiàn)為腎病綜合征。Ⅵ型狼瘡性腎炎指的是終末期硬化性狼瘡性腎炎，90%以上的腎小球會出現(xiàn)硬化，代表腎臟進(jìn)入到了終末期，臨床表現(xiàn)為慢性腎衰竭。????狼瘡性腎炎病人要根據(jù)患者整體的情況決定治療方案，采用激素、免疫抑制劑（如嗎替麥考芬酯、環(huán)磷酰胺、他克莫司、環(huán)孢素、硫唑嘌呤）等聯(lián)合治療。除了傳統(tǒng)的慢性作用藥物，目前已有生物制劑可以使用（貝利尤單抗、泰它西普）。

一例19歲女性患者因“尿泡沫14年，加重4月”，于2022年1月24日到東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院就診。該案例為青年女性患者，慢性起病，病程長。病理確診為狼瘡性腎炎（LN）（IV—II—IV+V），使用多種免疫抑制劑（激素、嗎替麥考酚酯、雷公藤、環(huán)磷酰胺）后，疾病多次復(fù)發(fā)，總體療效差。同時，患者伴有血液系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)損傷，LN表現(xiàn)為腎病綜合征（NS），SLEDAI評分18分，狼瘡重度活動。給予泰它西普160mgqw、醋酸潑尼松片25mgqd、羥氯喹0.1gbid，輔以降尿酸、補(bǔ)鈣、護(hù)胃、預(yù)防抗感染治療后，患者的多項(xiàng)臨床指標(biāo)均得到緩解，僅7周時間已接近完全緩解。泰它西普作為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的“雙靶點(diǎn)”生物制劑，為活動性狼瘡性腎炎合并難治性腎病綜合征提供了一個更好的治療選擇?！咐斍椤颊呋拘畔⑿詣e：女年齡：19歲主訴：尿泡沫14年，加重4月病史：2007年6月，患者出現(xiàn)尿泡沫增多，伴雙下肢紅斑，雷諾現(xiàn)象，至兒童醫(yī)院就診，尿常規(guī)示尿蛋白陽性，抗核抗體及24小時尿蛋白結(jié)果不詳。腎穿刺活檢病理示狼瘡性腎炎IV-G（A），予“甲潑尼龍片12mg/早、8mg/晚，嗎替麥考酚酯250mgbid”。定期復(fù)查尿蛋白及抗核抗體，尿蛋白在1+-3+波動。2008年3月，患者加用羥氯喹，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整藥物劑量，治療效果不詳。2012年3月，患者因“椎體壓縮性骨折”住院。調(diào)整藥物為“醋酸潑尼松片15mg/早、雙嘧達(dá)莫片25mgtid、嗎替麥考酚酯250mgtid、羥氯喹0.1gbid”，臥床休息半年。2013年12月，患者因“雙下肢水腫”住院。腎穿刺活檢病理示狼瘡性腎炎II型。調(diào)整藥物為“醋酸潑尼松片20mgtid、雙嘧達(dá)莫片25mgtid、羥氯喹0.1gbid、嗎替麥考酚酯250mgbid”，激素逐漸減量。2014年2月至2015年2月，患者復(fù)查尿蛋白3+，共行10次環(huán)磷酰胺治療，累積量8.3g。2016年8月，患者因“口腔潰瘍、發(fā)熱”住院。補(bǔ)體水平降低（具體不詳），尿蛋白呈陽性（具體不詳），行丙種球蛋白沖擊治療4天共70g，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院后調(diào)整藥物為“醋酸潑尼松片10mgbid、雙嘧達(dá)莫片50mgbid、白芍總苷膠囊0.3gbid”。2016年9月至2020年，患者長期行中藥及小劑量激素治療，定期復(fù)查尿常規(guī)，期間多次尿蛋白呈陽性。2020年，抗核抗體呈1：100陽性，尿蛋白1+?；颊咄Ｓ眉に?，僅口服中藥治療。2021年10月，患者尿泡沫增加，抗核抗體呈1：1000陽性，抗dsDNA抗體呈陽性，24小時尿蛋白為4.5g/24h。給予“醋酸潑尼松片50mgqd，雷公藤2粒bid、環(huán)磷酰胺50mgbid”。復(fù)查尿蛋白定量未見明顯下降。2021年12月，患者因“白細(xì)胞減少、脫發(fā)、月經(jīng)紊亂”停用環(huán)磷酰胺及雷公藤，激素逐漸減量。2022年1月8日減為“醋酸潑尼松片10mgqd”，繼續(xù)予中藥護(hù)腎治療。2022年1月20日，患者復(fù)查尿常規(guī)示尿蛋白3+、尿隱血3+，至東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院治療。入院檢查入院查體：2022年1月24日，患者滿月臉，有明顯脫發(fā)。既往史：有“高尿酸血癥”2年余，現(xiàn)口服“非布司他片10mg/日”，目前尿酸水平控制可。輔助檢查（2022年1月24日）：血常規(guī)WBC2.63×109/LHb111g/LPLT112x109/L生化+電解質(zhì)白蛋白34.7g/L尿素8.3mmol/L肌酐47μmol/L甘油三酯3.13mmol/L尿液檢查蛋白質(zhì)2+潛血3+紅細(xì)胞140.9/μL管型5.09/μL紅細(xì)胞形態(tài)混合型以多形型為主，紅細(xì)胞25.4萬/ml24小時尿蛋白定量3.573g/24h抗核抗體ANA1：100陽性抗dsDNA抗體68.47IU/ml抗核小體抗體弱陽性（±）體液免疫特定蛋白檢測補(bǔ)體C30.323g/L補(bǔ)體C4＜0.0635g/L外周血淋巴細(xì)胞亞群CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)245.3個/μLCD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)517.19個/μLCD4/CD80.47腎臟穿刺病理：PASM染色示毛細(xì)血管基底膜不規(guī)則增厚伴節(jié)段基底膜釘突形成。電鏡示腎小球系膜區(qū)、上皮下、節(jié)段內(nèi)皮下及節(jié)段基底膜內(nèi)見大量大小不等的電子致密物沉積。光鏡示系膜細(xì)胞和基質(zhì)中-重度彌漫增生。病理診斷為狼瘡性腎炎[ISN/RPSIV-G（A/C）+V型]。SLEDAI評分：18分，狼瘡重度活動影像學(xué)檢查：泌尿系彩超、雙腎動脈彩超、腹盆部CT平掃、心臟彩超等未見明顯異常。診斷1.狼瘡性腎炎（LN）IV+V型2.系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）3.難治性腎病綜合征（NS）4.高尿酸血癥治療方案（2022年1月25日-2022年5月19日）藥物治療：醋酸潑尼松片10mgqd→甲潑尼龍24mgivqd3天→醋酸潑尼松片25mgqd羥氯喹片0.1gbid泰它西普160mgqw輔以降尿酸、補(bǔ)鈣、護(hù)胃、預(yù)防抗感染治療隨訪及后續(xù)情況2022年2月24日，泰它西普治療4次后，患者尿蛋白顯著減少。2022年4月16日，泰它西普治療8次后，尿蛋白定量幾乎正常。2022年5月16日，24小時尿蛋白＜1g/24h。2022年6月7日，泰它西普治療4個月后，尿蛋白呈陰性（圖1）。圖12022年2月5日至2022年6月7日，患者接受泰它西普等藥物治療后，尿蛋白逐漸恢復(fù)至正常水平。2022年3月24日，泰它西普治療6次后，患者尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)由25.45個/μL降低至0個/μL（圖2）。圖22022年1月25日至2022年3月24日，患者接受泰它西普等藥物治療后，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸轉(zhuǎn)陰。2022年3月18日，接受泰它西普僅7周時間，患者抗dsDNA抗體水平由68.47IU/ml降低至27.18IU/ml（圖3），抗核小體抗體由弱陽性轉(zhuǎn)為陰性。圖32022年1月24日至2022年5月16日，患者接受泰它西普等藥物治療后，抗dsDNA抗體水平逐漸下降。截至2022年5月14日，患者已接受泰它西普治療12次，補(bǔ)體C3由0.323g/L提高至0.994g/L，已處于正常水平，補(bǔ)體C4由0.0635g/L提高至0.0854g/L；IgG由13.5g/L降低至7.54g/L，IgM由1.29g/L降低至0.439g/L，IgA由2.07g/L降低至1.64g/L（圖4）。圖42022年1月24日至2022年5月14日，患者接受泰它西普治療后，補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平逐漸上升，IgG、IgM、IgA水平呈下降趨勢。——案例小結(jié)——圖5患者主要診療情況概覽該案例女性患者19歲，病程長達(dá)14年。2007年6月，患者5歲時腎臟病理活檢示狼瘡性腎炎IV-G（A），給予甲潑尼龍、嗎替麥考酚酯和羥氯喹治療。2013年12月，患者11歲時腎臟病理活檢示狼瘡性腎炎II型，給予醋酸潑尼松片、雙嘧達(dá)莫片、羥氯喹和嗎替麥考酚酯治療。2014年2月至2015年2月間，患者復(fù)查示尿蛋白3+，給予環(huán)磷酰胺治療。然而，2016年至2020年，患者多次尿常規(guī)復(fù)查仍呈陽性。2022年1月20日，患者因“尿泡沫加重4個月”再次入院就診，并診斷為狼瘡性腎炎IV+V型合并難治性腎病綜合征。經(jīng)過泰它西普160mgqw聯(lián)合其他藥物治療后，患者的多項(xiàng)臨床指標(biāo)，且起效迅速，僅7周時間患者已接近完全緩解。SLE是自身免疫性疾病的原型疾病，腎臟是SLE最常累及的器官，我國SLE患者在起病時超1/4已存在腎臟損害，90%在發(fā)病過程中組織學(xué)上有腎臟受累的病理表現(xiàn)，因此LN的診治是SLE系統(tǒng)治療的關(guān)鍵一環(huán)1。LN患者主要表現(xiàn)為血尿、腎功能衰竭、間歇性發(fā)熱、口腔潰瘍、紅斑、蛋白尿等一系列臨床癥狀。如何有效治療LN是改善其生活質(zhì)量的關(guān)鍵所在2。相較于治療無效或部分緩解的LN患者，完全緩解的患者有著更好的臨床結(jié)局。因此，盡早獲得腎臟緩解，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，有助于改善生活質(zhì)量，提高生存率。2019EULAR/ERA-EDTA指出，LN的治療目的是優(yōu)化（保存或改善）腎功能，同時在3個月內(nèi)使蛋白尿減少至少25%，在6個月內(nèi)減少50%，并在12個月前將尿蛋白/肌酐比值降至500-700mg/g以下，腎病性尿蛋白可能需要額外6-12個月才能達(dá)到完全的臨床反應(yīng)，這提示LN的治療不能操之過急。2019中國LN指南也認(rèn)為，LN的治療需要從誘導(dǎo)到維持連續(xù)的長期治療，治療期間需要定期隨訪，評估腎臟及SLE的治療反應(yīng)和疾病復(fù)發(fā)情況1。本案例中，患者使用了嗎替麥考酚酯、雷公藤、環(huán)磷酰胺等多種免疫抑制藥物，然而疾病多次復(fù)發(fā)，總體療效差。對于難治性腎病綜合征患者，“雙靶點(diǎn)”生物制劑——泰它西普顯示出了良好的療效，僅7周時間患者已接近完全緩解。相較于已上市的單靶點(diǎn)生物制劑，泰它西普可同時抑制BLyS和APRIL兩個使B淋巴細(xì)胞分化成熟的關(guān)鍵因子，能夠更加有效地降低機(jī)體免疫反應(yīng)，對于治療起到“雙管齊下”的效果。關(guān)鍵性臨床數(shù)據(jù)顯示，泰它西普對SRI的改善程度明顯優(yōu)于目前已上市的生物制劑。同時，泰它西普能夠直接通過細(xì)胞進(jìn)行代謝，而不是肝腎代謝，能夠顯著降低傳統(tǒng)藥物的不良反應(yīng)，具有更高的安全性3。對于活動性LN的基礎(chǔ)治療，我們期待泰它西普的繼續(xù)探索，為患者帶來更多臨床獲益。參考文獻(xiàn)[1]朱延通,馮學(xué)兵.狼瘡腎炎診治進(jìn)展[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2021,41(09):741-744.[2]全曉瑩,劉華鋒.狼瘡性腎炎的臨床治療研究進(jìn)展[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2022,38(03):4-6.[3]劉潔,連鵬.榮昌生物泰它西普、維迪西妥單抗挺進(jìn)國家醫(yī)保目錄[N].煙臺日報,2021-12-06(004).

2022年2月9日，中國國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布的最新公示顯示，葛蘭素史克公司旗下的注射用貝利尤單抗（belimumab）新適應(yīng)癥上市申請獲得批準(zhǔn)，用于治療系統(tǒng)性狼瘡和成人活動性狼瘡性腎炎。2019年7月，貝利尤單抗在中國通過優(yōu)先審批上市，適用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動的活動性、自身抗體陽性的成年系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。2020年12月，貝利尤單抗在中國獲批新適應(yīng)癥，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡5歲及以上的患者。此次在中國獲批治療系統(tǒng)性狼瘡和成人活動性狼瘡性腎炎患者，是非常重要的治療進(jìn)展，可為患者帶來新的治療選擇。貝利尤單抗也成為了首個獲批用于治療系統(tǒng)性狼瘡和成人活動性狼瘡性腎炎的藥物。系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種累及全身多個系統(tǒng)的自身免疫性疾病，其中，狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。約40%-60%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者起病初即有狼瘡腎炎，復(fù)發(fā)率高達(dá)33%-40%，每一次的復(fù)發(fā)均可能會導(dǎo)致腎組織病變的進(jìn)一步加重。狼瘡腎炎也是預(yù)后不良的重要因素，約20%的狼瘡腎炎患者在確診后10年內(nèi)進(jìn)展為尿毒癥，需要透析或腎移植，嚴(yán)重這威脅生命。貝利尤單抗（商品名：倍力騰/Benlysta）是一款人源化的單克隆抗體，為生物制劑，通過靜脈給藥靶向結(jié)合可溶性B淋巴細(xì)胞刺激因子，抑制B細(xì)胞的增殖及分化，誘導(dǎo)自身反應(yīng)性B細(xì)胞凋亡，從而減少血清中的自身抗體，抑制腎臟三級淋巴結(jié)構(gòu)（B細(xì)胞、T細(xì)胞、樹突細(xì)胞等）的形成，達(dá)到同時治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎的目的。批準(zhǔn)使用于狼瘡性腎炎是基于一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果：在活動性狼瘡性腎炎成人患者中，與安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)治療相比，貝利尤單抗+標(biāo)準(zhǔn)治療組在接受治療第2年后達(dá)到主要療效腎臟緩解患者的比例顯著升高（32%vs43%）。與安慰劑相比，貝利尤單抗組完全腎臟緩解率高，出現(xiàn)腎臟相關(guān)事件或死亡所需時間長，減少復(fù)發(fā)、感染以及激素用量，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有助于狼瘡腎炎長期治療以實(shí)現(xiàn)最終的治療目標(biāo)。由于對晚期B細(xì)胞影響較小，貝利尤單抗還能夠在治療的同時有效保留患者免疫力，故感染并發(fā)癥發(fā)生率相對較小，但貝利尤單抗是通過靜脈輸液給藥的，可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)、超敏反應(yīng)或靜脈輸液反應(yīng)，因此應(yīng)在能進(jìn)行相應(yīng)急救處理的環(huán)境中給藥，考慮到遲發(fā)反應(yīng)的可能性，患者應(yīng)至少前兩次靜脈輸液后接受較長時間（數(shù)小時）的臨床觀察。由于貝利尤單抗的作用機(jī)制，可能會干擾免疫接種的應(yīng)答，因此不應(yīng)在給藥前30天或給藥期間接種活疫苗。因此，貝利尤單抗可作為治療系統(tǒng)性狼瘡和成人活動性狼瘡性腎炎的藥物，該藥物已證實(shí)具有較好的有效性及安全性，此外，貝利尤單抗被納入2020年《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，這是貝利尤單抗在上市第二年內(nèi)即被納入醫(yī)保，這使得患者通過醫(yī)保報銷后，實(shí)際支付的治療費(fèi)用將大幅降低，為廣大患者帶來福音。

我們首先要建立正確的對“狼瘡(lupus)”的正確的定義。狼瘡并不是一個具體的“病”，由于語義或者定義的問題，大多數(shù)病友甚至是醫(yī)生，都會潛在地形成這樣一種概念：有一個叫“狼瘡”的東西，潛伏在我身體里，使我發(fā)病。所以我要把它清除出去，也就是所謂的“去根”。但是目前醫(yī)療水平還不發(fā)達(dá)，所以我注定“狼瘡”纏身......。而實(shí)際上，“狼瘡”是一個集合名詞！而不是一個具體事物！ ? 你如果出現(xiàn)了皮疹、紅斑、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎等這些癥狀，符合狼瘡診斷11條中的4條，臨床上就診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡了?？吹?jīng)]，“狼瘡”是一系列身體癥狀和檢驗(yàn)異常的組合形成的一個“集合名詞”。就像“感冒”一樣，感冒也是集合名詞。一個人出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、流涕等癥狀時統(tǒng)稱為感冒，而不是因?yàn)槟泱w內(nèi)有一個叫“感冒”的東西而出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等癥狀。大家都會問，我是不是流感病毒啊，是不是細(xì)菌性肺炎啊，是不是新冠病毒啊。這些細(xì)菌和病毒才是所謂的“根”，所以“狼瘡”和“感冒”是平行的診斷名詞。并不是一個具體的東西。如果您還是想不明白，再舉個例子。您突然咯血了，您會認(rèn)為自己體內(nèi)有一個叫“咯血”病的東西么？您肯定很緊張地問大夫：我是肺癌？是肺結(jié)核？是肺炎？......看到?jīng)]，“咯血”也是與“狼瘡”、“感冒”等屬于一類的集合名詞，并不是具體的某個東西。如果走出這一誤區(qū)，大家才會對我們后續(xù)治療的開展有了明確的認(rèn)識，也就不會有一輩子的恐懼了?！?狼瘡為什么會侵犯腎臟呢？ ?狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡最常見并且比較嚴(yán)重的并發(fā)癥，40%-80%的狼瘡患者會有不同程度的腎損害的臨床表現(xiàn)。那么為什么腎臟會被損害呢？其實(shí)，腎臟被損傷是迫不得已的。腎臟在我們的身體里就像一個過濾器，是人體最重要的排毒器官，每天都有約200L的血液從這里經(jīng)過。流通的血液在腎臟接受安檢，血液的不好的物質(zhì)會通過尿液（2L）等措施排出體外。而導(dǎo)致“狼瘡”的某種原因（非常多，因人而異）破壞了機(jī)體免疫細(xì)胞間的平衡，導(dǎo)致免疫細(xì)胞本身不攻擊外來病原體，而是瘋狂攻擊自身細(xì)胞，或者產(chǎn)生的一些異?？贵w蛋白，攻擊自身器官。而這些細(xì)胞與蛋白隨著血液流經(jīng)全身，倒霉的是腎臟這一血流極其豐富的器官，這些異常的細(xì)胞、蛋白都會經(jīng)過腎臟順便損傷一下腎臟細(xì)胞。這也就是為什么95%的狼瘡會出現(xiàn)腎損害的原因。 ? 狼瘡患者應(yīng)如何預(yù)防狼瘡腎炎的發(fā)生？ ? 實(shí)際上狼瘡只要發(fā)作了，幾乎不可避免會影響到腎臟。所以這個問題應(yīng)該是“如果預(yù)防狼瘡復(fù)發(fā)？” 首先，這里我們還是要先強(qiáng)調(diào)，“狼瘡”不是一個具體事物，而是一個集合名詞！狼瘡發(fā)作與復(fù)發(fā)，臨床醫(yī)生首先要看抗核抗體（ANA）的滴度變化。ANA是判定是否為狼瘡的最主要的一個指標(biāo)。但是我們不能只看它是不是高了或者低了。我們更應(yīng)該問問——這個抗核抗體的“核”是從何而來？沒有了“核”的提供，也就沒了抗核抗體這個東西，狼瘡最重要的指標(biāo)就是缺失的，狼瘡的診斷也很難成立了。是不是有點(diǎn)“去根”的意思了？這個核是什么呢？實(shí)際上就是細(xì)胞核或者線粒體里面的DNA（當(dāng)然還有其他很多組分，抗核抗體也是一個集合名詞，是很多抗體的總稱）。這些DNA怎么釋放出來的呢？主要是細(xì)胞的壞死與碎裂！具體的過程我這里就不多講了，機(jī)制很復(fù)雜。結(jié)果就是大量的DNA釋放入血，時間長了，就針對它們產(chǎn)生了抗核抗體，dsDNA就是這么來的。后面大家也就知道臨床是什么樣子了。導(dǎo)致細(xì)胞碎裂的原因有很多，比如光照誘導(dǎo)（主要是紫外線）皮膚細(xì)胞破裂，以及藥物、感染等因素，因此，防止細(xì)胞繼續(xù)死亡，繼續(xù)釋放壞死物質(zhì)是預(yù)防的關(guān)鍵。例如出現(xiàn)細(xì)菌感染則需立即治療，做好日常防曬等工作。順便說一句，很多醫(yī)生交代的“避免感冒”就是一個徹頭徹尾的廢話，沒有人能避免感冒，正常人也不能。迅速處理好“感冒”的病因，避免細(xì)胞大量死亡才是正道。 ? 狼瘡腎炎如何治療？ 找對切入點(diǎn)，避免廣撒網(wǎng)！ 導(dǎo)致“狼瘡”狀態(tài)的免疫異常步驟大致有12步?！皸l條大路通羅馬”，每個步驟就是一條通向“狼瘡”的路，但每個人可能走的路是不同的，所以治療的靶點(diǎn)也是不同的，明白這個道理，大家就應(yīng)該知道——不存在一個“一針靈”的治療狼瘡藥物！有的人可能是B細(xì)胞的異常增殖，有的人可能是T細(xì)胞出現(xiàn)異常、有的人可能是樹突細(xì)胞異常，再或者是T、B細(xì)胞之間的通信出現(xiàn)異常。大多數(shù)人是干擾素異常激活導(dǎo)致的狼瘡啟動。 因此，找準(zhǔn)切入點(diǎn)尤為重要。這需要臨床醫(yī)生不但要懂臨床，更要掌握全面的免疫系統(tǒng)的知識，這對臨床醫(yī)師是極大的考驗(yàn)！所謂的“純臨床醫(yī)生”是不可能具有這樣的能力的?？梢酝ㄟ^相關(guān)的檢查(如免疫性檢查，包括：免疫球蛋白、免疫細(xì)胞學(xué)指標(biāo)、體液免疫學(xué)指標(biāo)、補(bǔ)體系統(tǒng)、淋巴細(xì)胞亞型檢測、甚至是基因檢測等)、以及臨床表現(xiàn)判斷出患者到底是哪一環(huán)出現(xiàn)問題。找好切入點(diǎn)再針對性治療。對點(diǎn)用藥，而不是大撒網(wǎng)，一味的使用激素等藥物進(jìn)行壓制病情。就好比北京霧霾，北京霧霾的來源可能是河北，山東、河南的，但是你卻只顧治理北京本地的霧霾，雖能解一時之好，但霧霾還是能卷土重來，只有找準(zhǔn)源頭才能徹底根治。 ? 狼瘡腎炎患者能否使用生物制劑治療、其優(yōu)點(diǎn)是什么？ 生物制劑的優(yōu)點(diǎn)在于精細(xì)化，有針對T、B細(xì)胞起作用的，有針對補(bǔ)體系統(tǒng)的，有針對干擾素系統(tǒng)的，有針對淋巴細(xì)胞增殖的，有針對樹突細(xì)胞的，目前已經(jīng)不少于20種。如何使用生物制劑還是在于是否能準(zhǔn)確判斷是哪一階段出現(xiàn)問題，能否找到用藥的切入點(diǎn)。 ? 最理想的情況是：醫(yī)生能分析出每個病人特有的走向“狼瘡”的路，而每條路都有一個適合的生物制劑在“等你”。好藥要會用，找到用藥的切入點(diǎn)，才能控制狼瘡患者的病情穩(wěn)定，甚至實(shí)現(xiàn)停藥。我們的團(tuán)隊(duì)在長期臨床實(shí)踐中，系統(tǒng)地運(yùn)用免疫學(xué)最新進(jìn)展，基本實(shí)現(xiàn)了對具體病人的狼瘡啟動點(diǎn)的判定，所以就有患者實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)治療，病情穩(wěn)定，目前也已經(jīng)停藥。而且有病友成功懷孕并生了寶寶。 生物制劑的出現(xiàn)相較于傳統(tǒng)的激素等藥物生物制劑的優(yōu)點(diǎn)在于副作用少，更精細(xì)化，同時也為未來狼瘡的治療提供了前進(jìn)方向。 ? 現(xiàn)在大家應(yīng)該明白，告訴你不能“根治”的醫(yī)生說的對不對了吧。

狼瘡腎炎好發(fā)于青、中年女性。不少病人有強(qiáng)烈的生育要求。但妊娠會誘發(fā)及加重狼瘡腎炎癥狀;妊娠后期容易出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓、先兆子癇;妊娠會加重狼瘡病人的腎功能損害;狼瘡腎炎病人如懷孕，因存在紅斑狼瘡各種抗體，故流產(chǎn)的概率會大大高于正常人;此外，用于狼瘡腎炎的很多藥物，可能有致畸、影響胎兒發(fā)育的副作用。那么，怎么對策是最規(guī)范的呢？ 今年剛發(fā)表的國際權(quán)威治療指南(KDIGO)這樣闡明: 狼瘡腎炎如仍在活動，或病人仍在使用致畸性藥物，應(yīng)避免妊娠。 病人如欲妊娠，至少要在狼瘡腎炎活動控制6月后。 為減少妊娠併發(fā)征風(fēng)險，在妊娠整個期間，羥氯喹應(yīng)持續(xù)使用，同時，孕期16周即應(yīng)開始使用小劑量阿斯匹林。 激素、羥氯喹、硫唑嘌呤(AZA)、CNIs(環(huán)孢素A、普樂可復(fù))可安全使用。(其它如CTX、MMF、美羅華、普利/沙坦等不可使用)。 因此，強(qiáng)烈建議您在考慮決定下列問題之前尋找有經(jīng)驗(yàn)的專家咨詢:能否妊娠？何時妊娠？如何用藥？專家會評估您的狼瘡腎炎活動狀況、腎功能狀況、妊娠對胎兒及母親的風(fēng)險狀況、如何調(diào)整合適的藥物等。您可與專家充分討論，選擇最適合您病情及意愿的方案！

　　狼瘡性腎炎是指系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并雙腎不同病理類型的免疫性損害，同時伴有明顯腎臟損害臨床表現(xiàn)的一種疾病。 　　 【診斷】 　　 一、病史及癥狀 　　多見于中、青年女性，輕者為無癥狀蛋白尿（2g/24h）者可用糖皮質(zhì)激素，酌情加用細(xì)胞毒藥物，雷公藤制劑與強(qiáng)的松合用亦有一定療效；表現(xiàn)為無癥狀血尿者，可用雷公藤制劑（常規(guī)劑量或雙倍劑量）或CTX治療。有條件者最好根據(jù)腎臟病理類型選擇用藥。 　　四、呈腎病綜合征者，但尿中紅細(xì)胞不多，腎功能穩(wěn)定，或腎活檢顯示膜型狼瘡性腎炎，應(yīng)首選強(qiáng)的松0.8～1.0mg/kg.d，若2～4周后效果不佳時，加用CTX，若伴有腎功能減退，嚴(yán)重高血壓，腎活檢顯示腎小球增生明顯或發(fā)生病理類型轉(zhuǎn)變時，則應(yīng)給予標(biāo)準(zhǔn)激素治療加CTX沖擊治療。 　　 五、對于固定不變的蛋白尿而無系統(tǒng)性紅斑狼瘡表現(xiàn)者、或氮質(zhì)血癥而腎臟病理以 　　慢性病變?yōu)橹髡?，一般不要長期用強(qiáng)的松和細(xì)胞毒類藥物治療。 　 　六、終末期狼瘡性腎炎按慢性腎衰處理。 　　 七、 一般治療：包括休息、飲食、利尿、降血壓、抗凝和防治各種并發(fā)癥等，應(yīng)根據(jù)患者的病情參考原發(fā)性腎小球疾病的治療。 　　 八、中醫(yī)中藥辨證施治可提高療效、減少癥狀和減少西藥的副作用。 狼瘡性腎炎患者的注意事項(xiàng) 　 　系統(tǒng)性紅斑狼瘡90％以上見于女性，凡青、中年女性患者有腎臟疾病表現(xiàn)，伴有多系統(tǒng)病變，特別是發(fā)燒，關(guān)節(jié)炎，皮疹，血沉顯著增高者，均應(yīng)懷疑狼瘡性腎炎，并應(yīng)做常規(guī)檢查和與紅斑狼瘡有關(guān)的免疫血清學(xué)化驗(yàn)，以明確診斷。 　　 　　(1)飲食：狼瘡腎炎患者應(yīng)攝取足夠的營養(yǎng)，如蛋白質(zhì)、維生素、礦物質(zhì)，以清淡為宜。水份、鹽份宜作適度限制。避免大量的煙、酒或刺激性食物。骨質(zhì)疏松可以使用維生素D。 　　(2)運(yùn)動：運(yùn)動可以促進(jìn)血液循環(huán)，增進(jìn)心肺功能，保持肌肉、骨骼的韌性，對任何人都有助益，狼瘡病人自不例外.(散步.氣功)不要過度疲勞.但關(guān)節(jié)發(fā)炎則不適宜活動。 　　(3)避免日曬: 狼瘡病人對陽光敏感，是紫外線的β波長所造成的，應(yīng)盡量避免日照。 　　(4)預(yù)防感染：患者因病情的影響或類固醇或免疫抑制劑的副作用影響，免疫能力普遍下降，非常容易受到細(xì)菌侵犯，而引起各器官的感染。常見的有呼吸道感染、泌尿道感染、腸胃道感染、及傷口的感染等問題。 　　(5)調(diào)整情緒：患者在突然的情境下被診斷為狼瘡，對精神上是一個沉重的打擊,往往情緒低落，焦慮、憂郁、氣憤、罪過、否認(rèn)、憂郁等情況接鐘而來。但情緒和疾病有著密不可分、相互影響的關(guān)系?；颊呔兔媾R著身體與心理的挑戰(zhàn)。要打贏這場戰(zhàn)爭，保持心情的愉快，有助于病情的改善。同時親朋好友要給予關(guān)愛和支持。

1、什么是利妥昔單抗？利妥昔單抗是嵌合型CD20特異性IgG1單克隆抗體，簡稱為CD20單抗。CD20表達(dá)于前B細(xì)胞至前漿細(xì)胞階段的B細(xì)胞。這個藥物通過抗體與表達(dá)CD20的細(xì)胞結(jié)合，并溶解細(xì)胞。因此該藥靶向性較強(qiáng)，只作用于前B細(xì)胞至前漿細(xì)胞階段的B細(xì)胞，可耗盡外周血B細(xì)胞，而對其他細(xì)胞影響不大。2、為什么要用利妥昔單抗打B細(xì)胞？通俗來講，有一些腎臟病的發(fā)生是由于病友體內(nèi)產(chǎn)生了針對自身的抗體，抗體攻擊機(jī)體組織器官導(dǎo)致發(fā)病。自身抗體是B細(xì)胞和漿細(xì)胞產(chǎn)生的，打掉B細(xì)胞就會大大降低自身抗體水平，從而避免攻擊機(jī)體，臨床表現(xiàn)為疾病緩解。3、利妥昔單抗可以用于治療哪些腎?。孔陨砻庖咝约膊∠嚓P(guān)腎病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎，ANCA相關(guān)血管炎、血管炎腎損害，部分冷球蛋白血癥腎損害，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征相關(guān)腎損害，以及膜性腎病、其他類型難治性腎病綜合征等。4、膜性腎病為什么用利妥昔單抗？部分膜性腎病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了致病性自身抗體?？贵w攻擊靶抗原致病?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)3種主要靶抗原：M型磷脂酶A2受體( PLA2R)、1型血小板反應(yīng)蛋白7A域( THSD7A)以及神經(jīng)表皮生長因子樣蛋白1( NELL-1)。所以對于膜性腎病，利妥昔單抗成為了新的治療選擇。5、利妥昔單抗治療膜性腎病的地位如何？利妥昔單抗是腎功能正?；驇缀跽５母呶；驑O高危患者和中?；颊呤走x的一線免疫抑制治療。尤其適用于腎功能進(jìn)展快、表現(xiàn)為腎病綜合征、蛋白尿量大、PLA2R抗體高滴度陽性，以及激素有禁忌或不耐受的患者中。6、利妥昔單抗副作用大不大？利妥昔單抗的耐受性通常較好，短期使用副作用不大。短期不良事件包括輸液反應(yīng)、血清病、低丙種球蛋白血癥、機(jī)會性感染，罕見情況下會出現(xiàn)全身性過敏反應(yīng)。長期使用最大擔(dān)心就是感染風(fēng)險。7、為什么利妥昔單抗單藥短期內(nèi)使用感染風(fēng)險不太大？因?yàn)榭乖禺愋訧gG是由成熟漿細(xì)胞產(chǎn)生的，這種細(xì)胞不表達(dá)表面CD20，因此利妥昔單抗不攻擊這種細(xì)胞，不會顯著影響現(xiàn)有的抗體水平，所以短期內(nèi)感染風(fēng)險相對不大。但如果此前或者同時還應(yīng)用激素及其他免疫抑制劑，則感染風(fēng)險比單純用該藥要增加。8、利妥昔單抗這個藥物國內(nèi)目前有幾種？目前國內(nèi)可以獲得的是兩種，一種是原研進(jìn)口的美羅華，另外一種是上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司研制的生物類似藥，叫漢利康。9、治療腎病，利妥昔單抗怎么用？1）采用國際研究MENTOR試驗(yàn)相同的方案：先給予1g利妥昔單抗，14日后再給予1g；2）標(biāo)準(zhǔn)方案：利妥昔單抗一次375mg/m2（約500mg）、一周1次、連用4周；3）小劑量方案：利妥昔單抗一次100-200mg、一周1次、連用4周，可以聯(lián)合激素或其他免疫抑制劑；4）基于B細(xì)胞技術(shù)的方案：維持循環(huán)B細(xì)胞<5個/μL。10、治療腎病，一個療程利妥昔單抗得花多少錢？由上述方案可以看出，不同用藥方案花費(fèi)不同。目前漢利康100mg一支，一支1398元；美羅華100mg一支，一支2294元；美羅華500mg一支，一支7866元。所以小劑量方案最便宜一療程5592元，最貴31464元。當(dāng)然劑量小如果B細(xì)胞不達(dá)標(biāo)還會再追加用藥。11、治療腎病，利妥昔單抗能報銷嗎？治療腎病，利妥昔單抗不能報銷，全自費(fèi)使用。12、為什么用完一個療程還需要再打利妥昔單抗？大劑量使用利妥昔單抗后，B細(xì)胞數(shù)量通常至少需要6-9個月時間才能恢復(fù)正常。但如果開始就是小劑量方案，B細(xì)胞數(shù)量上漲會快一些。正像前面介紹的，B細(xì)胞不達(dá)標(biāo)，提示疾病有可能反復(fù)，所以還會再追加用藥，以維持疾病緩解。13、利妥昔單抗輸液前需要做怎樣的準(zhǔn)備？需要在無菌條件下抽取所需劑量的利妥昔單抗，置于無菌無致熱源的含 0.9% 生理鹽水或 5% 葡萄糖溶液的輸液袋中，稀釋到利妥昔單抗的濃度為 1 mg/ml。利妥昔單抗稀釋后通過一種專用輸液管靜脈滴注。利妥昔單抗的治療應(yīng)在具有完備復(fù)蘇設(shè)備的病區(qū)內(nèi)進(jìn)行，并在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師的直接監(jiān)督下進(jìn)行。14、如何預(yù)防利妥昔單抗相關(guān)輸液反應(yīng)？每次滴注利妥昔單抗前30 到 60 分鐘應(yīng)預(yù)先使用止痛劑 （例如撲熱息痛） 和抗組胺藥 （例如苯海拉明）。如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素，那么還應(yīng)該預(yù)先使用皮質(zhì)激素。應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者，監(jiān)測是否發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征。對出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)的患者，特別是有嚴(yán)重呼吸困難，支氣管痙攣和低氧血癥的患者應(yīng)立即停止滴注。對出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或低血壓的患者至少監(jiān)護(hù) 24 小時。15、利妥昔單抗初次滴注怎么用？推薦起始滴注速度為 50 mg/h，最初 60 分鐘過后，可每 30 分鐘增加 50 mg/h，直至最大速度 400 mg/h。16、利妥昔單抗非初次滴注怎么用？第一次以后利妥昔單抗滴注的開始速度可為 100 mg/h，每 30 分鐘增加 100 mg/h，直至最大速度 400 mg/h。17、利妥昔單抗輸液同時為什么還給開復(fù)方新諾明？因?yàn)樵诶孜魡慰怪委熎陂g，可能出現(xiàn)抵抗力下降，發(fā)生機(jī)會感染，其中肺孢子蟲肺炎一旦發(fā)生可能致命，因此對于磺胺不過敏者應(yīng)給予預(yù)防性使用復(fù)方新諾明，直到最后一次利妥昔單抗輸注后至少6個月再停藥。

很多腎友因牙齦增生苦不堪言，主要原因是因?yàn)榉弥委熌I臟疾病相關(guān)的藥物如鈣離子拮抗劑、免疫抑制劑和卡托普利等所致的副作用。長期服用這些藥物可能引起牙齦增生，臨床表現(xiàn)為牙齦邊緣和牙齦乳頭增生，逐漸增大、融合、部分或全部覆蓋牙冠，增生的組織大多為質(zhì)地堅(jiān)韌，略有彈性，一般不痛，不易出血。 鈣離子通道拮抗劑：鈣離子通道拮抗劑長期使用可引起牙齦增生，其發(fā)生機(jī)制可能是通過干擾細(xì)胞內(nèi)鈣離子流動降低α2β1 整聯(lián)蛋白的結(jié)合力，從而降低整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的吞噬功能。 據(jù)文獻(xiàn)報道，硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、尼群地平、尼卡地平、貝尼地平、尼卡地平、維拉帕米、地爾硫卓等均可能會引起牙齦增生，在臨床經(jīng)驗(yàn)中服用硝苯地平、氨氯地平牙齦增生比較多見，可能和這兩種藥物的臨床使用率高有關(guān)系。腎病患者高血壓發(fā)生率非常高，尤其在腎功能不全、透析的患者中。鈣離子通道拮抗劑適用于那些血壓較高、有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）禁忌癥的患者中，患者在就診過程中主訴有牙齦增生建議切換成其他降壓藥物如β受體阻滯劑、α受體阻滯劑、ACEI/ARB、利尿劑等，必要時切除牙齦改善患者生活質(zhì)量。 免疫抑制劑：免疫抑制劑環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、霉酚酸酯等均有引起牙齦增生的報道。其中環(huán)孢素引起牙齦增生最為常見，可能與該藥直接作用牙齦中的肥大細(xì)胞，引起肥大細(xì)胞脫顆粒釋放介質(zhì)，刺激牙齦的纖維組織增生。他克莫司引起牙齦增生的發(fā)生率比較少見，明顯低于環(huán)孢素。腎病患者尤其是膜性腎病、狼瘡性腎炎等患者使用環(huán)孢素比較常見，對于降低蛋白尿效果顯著，但需在隨訪過程中監(jiān)測患者的不良反應(yīng)，如患者出現(xiàn)牙齦增生根據(jù)病情盡量切換成其他免疫抑制劑，如有其他藥物禁忌癥必須服用環(huán)孢素時，可建議患者于口腔科切除牙齦治療?？ㄍ衅绽嚎ㄍ衅绽麨锳CEI類的降壓藥物，因價格便宜、降壓效果強(qiáng)且快速在臨床中應(yīng)用廣泛。有報道卡托普利可引起牙齦增生，可能的機(jī)制為成纖維細(xì)胞受藥物刺激后形成過多的結(jié)締組織基質(zhì)；患者的成纖維細(xì)胞對藥物的敏感性增高，易產(chǎn)生增殖性變化?？ㄍ衅绽鹧例l增生非常少見，如出現(xiàn)卡托普利引起的牙齦增生，建議切換至其他ACEI或根據(jù)病情調(diào)整至其他類別的降壓藥物 一般如果患者病情允許，應(yīng)首先停用導(dǎo)致牙齦增生的藥物，換用其他藥物，若環(huán)孢素這類藥物不便停用，可在不停用該藥的情況下，服用甲硝唑或阿奇霉素對部分患者牙齦增生有效。對于停藥或者換藥后牙齦增生仍不能緩解的患者，加強(qiáng)口腔清潔甚至手術(shù)切除多余的牙齦組織。