eg1:8歲的小麗（化名）在一次意外傷后，顳部出現(xiàn)了腫塊。然而，3個(gè)月過去了，腫塊不僅沒消退，而且越來越大。爸爸媽媽帶小麗前往上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院手術(shù)治療，病理活檢提示為B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤——這意味著術(shù)后小麗還得接受長期化療，需要頻繁地往返浙江與上海之間。小麗在醫(yī)院血液內(nèi)科進(jìn)行后續(xù)治療，經(jīng)過血液內(nèi)科醫(yī)療團(tuán)隊(duì)共同努力，化療過程十分順利，小麗已進(jìn)入維持治療階段。eg2:無獨(dú)有偶，3歲小宇（化名）和12歲小月（化名）都因腹痛在當(dāng)?shù)鼐驮\，CT發(fā)現(xiàn)腹腔竟然長了包塊。隨后來到我們醫(yī)院，經(jīng)過手術(shù)順利取出包塊，病理活檢分別提示為伯基特淋巴瘤、ALK陽性間變大細(xì)胞淋巴瘤。隨后，兩個(gè)孩子在血液內(nèi)科進(jìn)行了正規(guī)治療，各項(xiàng)指標(biāo)評估恢復(fù)到正常范圍，影像學(xué)也無病灶復(fù)發(fā)。淋巴瘤到底是怎么引起的？淋巴瘤起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，基因突變、病原體感染、化學(xué)藥物損傷、自身免疫功能下降或長時(shí)間大劑量放射線的接觸都可能導(dǎo)致淋巴瘤的形成。淋巴瘤的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，用“千變?nèi)f化”來形容毫不夸張。（1）淋巴瘤最典型的表現(xiàn)是淺表部位的淋巴結(jié)無痛性、進(jìn)行性腫大，表面光滑，質(zhì)地較韌。以頸部和鎖骨上淋巴結(jié)腫大最常見，腋窩、腹股溝淋巴結(jié)次之。也有患者以深部的淋巴結(jié)腫大為主要表現(xiàn)，如縱隔、腹腔、盆腔淋巴結(jié)腫大，起病較隱匿。（2）進(jìn)行性腫大的淋巴結(jié)可能對周圍的組織器官造成影響或壓迫，并引起相應(yīng)的癥狀。如縱隔巨大淋巴結(jié)可壓迫上腔靜脈，導(dǎo)致血液回流障礙，表現(xiàn)為面頸部腫脹、胸悶、胸痛、呼吸困難等；盆腔和腹腔巨大淋巴結(jié)可壓迫胃腸道、輸尿管或膽管等，造成腸梗阻、腎盂積水或黃疸，并引起腹痛、腹脹。（3）淋巴瘤也可以侵及淋巴系統(tǒng)以外的器官，表現(xiàn)為相應(yīng)器官的受侵、破壞、壓迫或梗阻。如胃腸道淋巴瘤可出現(xiàn)腹痛、胃腸道潰瘍、出血、梗阻、壓迫等癥狀；侵及顱腦，可能出現(xiàn)頭痛、視物模糊、言語障礙、性格改變、部分軀體和肢體的感覺及運(yùn)動障礙，甚至癱瘓；侵及骨骼，可致骨痛、骨折等等。（4）淋巴瘤全身癥狀?？沙霈F(xiàn)發(fā)熱、盜汗、乏力、消瘦、食欲缺乏、皮疹、瘙癢、貧血等全身癥狀。淺表部位淋巴結(jié)腫可做到早發(fā)現(xiàn)早診斷，但深部病灶往往長到比較大的時(shí)候才有癥狀。如何初步判斷，怎樣的淋巴結(jié)腫大可能是異常的？1、進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大：如果在頸部、腋窩、腹股溝摸到較大淋巴結(jié)，就要引起重視。2、無觸痛：平時(shí)如果我們口咽部位感染的話，也會引起頸部淋巴結(jié)腫大，不過這種淋巴結(jié)腫大往往會有疼痛或觸痛。相反，腫瘤性的淋巴結(jié)腫大往往是“無聲的危險(xiǎn)”，除了淋巴結(jié)增大以外沒有觸痛。3、質(zhì)地硬：一般來說，良性腫大的淋巴結(jié)質(zhì)地較軟，包塊的輪廓比較清晰，摸起來比較明確；惡性腫大的淋巴結(jié)則質(zhì)地較硬，輪廓不是特別清晰。4、活動度差：良性腫大的淋巴結(jié)活動度好，觸摸淋巴結(jié)大包塊的時(shí)候可以很容易地滑動它，并且可以滑動的范圍比較大（可以上下左右移動）；惡性腫大的淋巴結(jié)活動度差，手按住淋巴結(jié)大包塊的時(shí)候很難推動它，這是因?yàn)榭赡芘c周圍其他的淋巴結(jié)“拉幫結(jié)派”了。5、深部淋巴結(jié)則需要醫(yī)學(xué)檢查輔助診斷，如B超、PET-CT等分析。定期體檢可早期發(fā)現(xiàn)深部的腫大淋巴結(jié)、異常包塊或異常血檢指標(biāo)，也是防治淋巴瘤的關(guān)鍵。淋巴瘤并非不治之癥，目前有很多治療方法，如手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫治療、造血干細(xì)胞移植等。治療也需根據(jù)病情個(gè)體“量體裁衣”，結(jié)合臨床、病理、影像各專家團(tuán)隊(duì)意見及患兒的實(shí)際情況，為患兒制定規(guī)范化、個(gè)體化、連續(xù)性的綜合治療方案。因此，患病后要配合醫(yī)師接受足夠的治療，爭取“治愈”。治療完成后，需遵醫(yī)囑定期復(fù)查，特別是2-4年內(nèi)最為重要，應(yīng)當(dāng)每2至3個(gè)月到醫(yī)院復(fù)查一次，后期可間隔6至12個(gè)月到醫(yī)院復(fù)查，以便醫(yī)生及時(shí)掌握病情變化，如有需要及早診治。

NTRK（神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸激酶）基因融合是目前在全球首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的不區(qū)分癌種的可用藥基因靶點(diǎn)，NTRK基因也因其融合的罕見和治療的有效被稱為“鉆石基因”。本文將介紹NTRK靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)歷程、作用機(jī)制以及相關(guān)藥物。深入了解NTRK將有助于我們更好地認(rèn)識該靶點(diǎn)在疾病治療中的重要性。一、NTRK靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和生理NTRK是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子受體基因，最初在1982年由MarianoBarbacid團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)。NTRK基因包括NTRK1、NTRK2和NTRK3三種，分別編碼三種TRK蛋白（原肌球蛋白相關(guān)激酶）——TRKA、TRKB和TRKC，這三種蛋白較多分布于神經(jīng)組織中，通過與神經(jīng)營養(yǎng)因子結(jié)合來調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長和存活。神經(jīng)生長因子（NGF）選擇性結(jié)合TRKA，腦源性生長因子（BDGF）及神經(jīng)營養(yǎng)因子-4（NT4）選擇性結(jié)合TRKB，神經(jīng)營養(yǎng)因子-3（NT3）與三種受體均可結(jié)合，但與TRKC的親和力最高。當(dāng)TRK受體蛋白與相應(yīng)配體結(jié)合，可通過激活下游信號途徑如Ras/MAPK通路、PI3K通路、PLC-γ通路等實(shí)現(xiàn)不同生理功能。TRKA主要存在于三叉神經(jīng)、交感神經(jīng)、背根神經(jīng)節(jié)、前腦和中腦皮層的膽堿能神經(jīng)元，參與人體痛覺的產(chǎn)生和維持；TRKB在整個(gè)中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中都存在較多，參與情緒和食欲的調(diào)節(jié)；TRKC主要存在于哺乳動物的神經(jīng)中樞組織，參與維持本體感覺神經(jīng)的功能。此外，三種TRK在人體非神經(jīng)組織中也廣泛分布，但表達(dá)相較于神經(jīng)組織存在明顯差異。二、NTRK基因融合的促腫瘤機(jī)制隨著對NTRK研究的深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)NTRK在多種腫瘤的發(fā)展中起著重要的作用。NTRK基因激活的機(jī)制包括突變，過表達(dá)及基因融合，并涉及NTRK家族的多個(gè)成員，其中NTRK基因融合是致癌TRK激活的最常見機(jī)制。NTRK融合突變通常為密碼子閱讀框內(nèi)突變，基因融合、TRK?激酶結(jié)構(gòu)域的易位、TRK?配體結(jié)合位點(diǎn)的突變、NTRK?的擴(kuò)增等均可導(dǎo)致組成型激活的嵌合TRK融合蛋白，突變后的融合蛋白保留了原始的激酶區(qū)域，但是受體結(jié)合區(qū)域發(fā)生改變，異常的TRK蛋白可在無配體存在的情況下持續(xù)激活下游的多條信號通路如RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT等，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。三、NTRK基因融合的分布??NTRK基因融合有癌種偏好性，多體現(xiàn)在NTRK1、NTRK3融合，少見NTRK2融合。NTRK的伙伴基因眾多，其中最常見的類型為ETV6-NTRK3和TPM3-NTRK1。具體的多種融合伙伴如下圖，NTRK融合基因的結(jié)構(gòu)代表NTRK基因（灰色）和上游伙伴基因（藍(lán)色的）序列。NTRK1、NTRK2和NTRK3的配對基因分別用藍(lán)色、紅色和黃色表示?？缒そY(jié)構(gòu)域的摻入可能會影響融合蛋白的細(xì)胞定位。?NTRK融合高度富集的癌癥類型，如ETV6-NTRK3融合被認(rèn)為是分泌性乳腺癌、涎腺分泌性癌、細(xì)胞性或混合性先天性中胚層腎瘤和嬰兒纖維肉瘤的病因，在特定的患者中其發(fā)生率＞90%，?因而ETV6-NTRK3也是NTRK最廣為人知的融合形式。2021年7月20日《NPJPrecisOncology》在線發(fā)表了超過295,000例癌癥病例的NTRK融合陽性癌癥的患病率，發(fā)現(xiàn)NTRK基因融合陽性患病率為0.30%（n=899）；在成人和兒童患者中，最經(jīng)常觀察到的NTRK?融合伙伴均為ETV6。NTRK基因融合在所有惡性腫瘤及常見癌癥中的發(fā)生率較低，但在某些罕見癌癥中發(fā)生率極高的現(xiàn)象可形象稱為“大腫瘤小突變，小腫瘤大突變”。各類指南建議在成人分泌型乳腺癌和涎腺分泌樣癌及嬰兒纖維肉瘤這幾類患者檢測NTRK基因。四、NTRK基因融合靶點(diǎn)的藥物NTRK基因融合因?yàn)槠洹皬V譜性”已成為近年來熱門的腫瘤治療靶點(diǎn)。迄今為止，已上市的藥物有拉羅替尼和恩曲替尼兩種。拉羅替尼是第一種獲準(zhǔn)用于治療NTRK基因融合實(shí)體瘤的口服酪氨酸激酶抑制劑，它適用于所有類型實(shí)體瘤，無論其原發(fā)位置。拉羅替尼是一種口服的TRK?抑制劑，具有抗腫瘤活性。給藥后，拉羅替尼與TRK結(jié)合，從而阻止神經(jīng)營養(yǎng)因子-TRK相互作用和TRK激活，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制TRK過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞生長。拉羅替尼的不良反應(yīng)有疲勞、惡心、嘔吐、頭暈、咳嗽、便秘、腹痛及天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，少量患者可能出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、膿血癥和脫水等嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外，拉羅替尼對胎兒可能有致命副作用，建議患者避免在懷孕或哺乳期服用。臨床試驗(yàn)表明拉羅替尼對分泌性乳腺癌、唾液腺分泌癌和嬰兒纖維肉瘤療效較好。?恩曲替尼是靶向ALK（間變性淋巴瘤激酶）、ROS1和NTRK基因融合的激酶抑制劑，通過與ATP競爭結(jié)合位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)抑制激酶催化活性，從而達(dá)到抑制腫瘤的治療作用，對ALK，ROS1和NTRK基因融合的晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤具有強(qiáng)大的抗癌潛力。相較于拉羅替尼，恩曲替尼可作用于更多靶點(diǎn)，且可透過血腦屏障，沒有不良的脫靶活性。恩曲替尼的主要適應(yīng)癥包括乳腺癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、婦科癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、NSCLC、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲狀腺癌等實(shí)體腫瘤。恩曲替尼的不良反應(yīng)有疲勞、便秘、味覺障礙、水腫、頭暈、腹瀉、惡心、感覺遲鈍、呼吸困難、疼痛、貧血、認(rèn)知障礙、體重增加、嘔吐、咳嗽、血肌酐增加、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱和肌痛。相關(guān)臨床試驗(yàn)表明恩曲替尼對顱內(nèi)病灶的緩解率高達(dá)100%，針對ALK陽性的肺癌患者有效率達(dá)到57%。?拉羅替尼和恩曲替尼均為我國2022年上市的藥物，以其廣譜和有效為罕見的NTRK基因融合賦予“鉆石基因”的稱號，也標(biāo)志著我國腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療由基于腫瘤組織學(xué)分子特征轉(zhuǎn)為靶向生物標(biāo)志物的驅(qū)動。此外，該靶點(diǎn)尚未上市的在研藥物包括瑞波替尼和他雷替尼均已在臨床試驗(yàn)階段取得卓越的數(shù)據(jù)。我們有理由相信這一靶點(diǎn)將會涌現(xiàn)越來越多的抗癌“猛將”，未來可期！?最后，特別感謝八年制師弟：余越洋，幫助整理資料。

疾病概述：脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)是一類的極少見的惰性非霍奇金淋巴瘤，發(fā)生率不到淋巴瘤的2%，起源于次級淋巴濾泡的邊緣區(qū)記憶Ｂ淋巴細(xì)胞。患者多起病隱匿，疾病進(jìn)展緩慢，SMZL最顯著的特征為脾大，脾門淋巴結(jié)常受累，常不累及淺表淋巴結(jié)和結(jié)外組織，大多數(shù)SMZL患者存在外周血和骨髓受累。SMZL患者通常有淋巴細(xì)胞增多、貧血、血小板減少的表現(xiàn)。SMZL的治療方法主要包括觀察等待、脾臟切除術(shù)、利妥昔單抗單藥治療、免疫聯(lián)合化療、抗病毒治療等。在利妥昔單抗出現(xiàn)之前，脾臟切除術(shù)是治療SMZL的有效方案之一，但脾臟切除術(shù)不適合老年患者或手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高的合并癥患者。另一方面，利妥昔單抗顯示出高效、低毒性的特點(diǎn)，是SMZL的首選治療方法之一。病案舉隅:患者男，75歲，2023年6月27日與我院初診。主訴：確診脾邊緣區(qū)淋巴瘤1個(gè)月?；颊咭蛉?xì)胞減少就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。骨髓活檢示：1、骨髓中細(xì)胞成分約占30%，脂肪約占70%；2、小圓形細(xì)胞比例增高，散在及小灶分布，胞漿偏少，核染色質(zhì)粗，未見明顯核仁；3、粒系、紅系均以中晚幼及以下階段細(xì)胞為主；4、巨核細(xì)胞數(shù)量大致正常，以分葉核細(xì)胞為主；5、少量漿細(xì)胞散在分布；6、網(wǎng)硬蛋白增生。骨髓穿刺示：1、骨髓小粒（++），有核細(xì)胞增生活躍；2、粒系增生活躍，早幼粒及其以下各階段粒細(xì)胞可見，成熟粒細(xì)胞偏少，形態(tài)未見明顯異常；嗜酸性粒細(xì)胞可見；3、紅系增生活躍，中幼紅細(xì)胞比例偏低，形態(tài)大致正常。4、巨核細(xì)胞全片可見123個(gè)，分類25個(gè)，其中幼稚型巨核細(xì)胞2個(gè)，顆粒型巨核細(xì)胞18個(gè)，產(chǎn)板型巨核細(xì)胞4個(gè)，裸核型巨核細(xì)胞1個(gè)，血小板較易見。5、淋巴細(xì)胞比例增高，明顯易見異常淋巴細(xì)胞，胞體圓形或類圓形，大小較一致，胞漿量偏少，染藍(lán)色，較易見瘤狀、枝椏狀、毛刺樣突起，核圓形，少量可見凹陷、折疊，染色質(zhì)致密，核仁不明顯。血常規(guī)示：白細(xì)胞12.2×10^9/L,紅細(xì)胞2.95×10^12/L，血紅蛋白91g/L，血小板112×10^9/L。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為脾邊緣區(qū)淋巴瘤?，F(xiàn)癥見：神志清，面色少華，頭暈，乏力，皮膚黏膜未見出血點(diǎn)，體重減輕，納眠可，二便調(diào)。西醫(yī)診斷：脾邊緣區(qū)淋巴瘤；中醫(yī)診斷：痰核；辨證：氣陰兩虛證。治法：益氣養(yǎng)陰，解毒散結(jié)。中藥擬方益氣養(yǎng)陰方加減，處方：蒲公英30g，甘草6g，小薊30g，半枝蓮30g，白花蛇舌草30g，天冬15g，麥冬15g，茯苓15g，白術(shù)15g，黨參30g，肉豆蔻6g，焦山楂15g，炒六神曲15g，炒麥芽15g，小茴香9g。14劑，1劑/d，水煎服，2次/d。膏方擬方化巖方加味，處方：酒女貞子150g，墨旱蓮200g，白花蛇舌草300g，蒲公英200g，小薊300g，半枝蓮300g，重樓200g，鹽荔枝核300g，漏蘆200g，夏枯草300g，靈芝200g，蘆根200g，茯苓200g，龜板膠200g，飴糖200g。收膏一料，20g/袋，早晚各1袋，溫水沖服。討論：中醫(yī)學(xué)中并無“脾邊緣區(qū)淋巴瘤”的記載，現(xiàn)代醫(yī)家將其歸類為“痰核”“惡核”“虛勞”等疾病范疇。病機(jī)為痰瘀互結(jié)，氣血虧虛?；颊呃夏昊颊撸∏閺?fù)雜，癥瘕積聚，正氣受損，氣陰兩虛，故治療時(shí)需要分清標(biāo)本緩急。治宜益氣養(yǎng)陰，解毒散結(jié)。中藥選用益氣養(yǎng)陰方，去女貞子、旱蓮草，患者后天失養(yǎng)，以至脾胃氣虛，中焦氣機(jī)紊亂，故加肉豆蔻、焦山楂、炒六神曲、炒麥芽、小茴香調(diào)理脾胃氣機(jī)。膏方選用化巖方加減，解毒散結(jié)，益氣養(yǎng)陰。其中攻邪之品如荔枝核、半枝蓮、白花蛇舌草、既可清熱散結(jié)、解毒消腫，又能活血止痛、攻毒通絡(luò)。多藥并用，以消除積留之瘀血惡毒。本方雖為攻邪化瘀之方，但同時(shí)又發(fā)揮膏方用藥和緩的特性，在化去瘀毒的同時(shí)，加入墨旱蓮、女貞子滋陰化源，助新血再生。靈芝、蘆根氣陰雙補(bǔ)；茯苓健脾利水。拓展：SMZL的臨床治療目前，SMZL的治療方法主要包括觀察等待，脾切除，利妥昔單克隆抗體單藥治療，免疫化療，抗病毒治療等。（1）脾切除：當(dāng)患者重度脾大，但骨髓侵犯較輕，且未感染HCV時(shí)可以考慮脾切除。脾切除對疾病的診斷和治療都是有益的，可以進(jìn)一步明確診斷，同時(shí)可消除腫瘤負(fù)擔(dān)并改善血細(xì)胞減少等癥狀，效果很好，術(shù)后患者通常5年以上才需要進(jìn)一步治療。脾切除的患者要預(yù)防感染并發(fā)癥。（2）利妥昔單克隆抗體單藥治療：對于脾切除術(shù)后疾病進(jìn)展或有手術(shù)禁忌癥的患者，需要進(jìn)行系統(tǒng)治療?？笴D20單克隆抗體利妥昔單抗單藥治療或聯(lián)合化療已被證明有顯著療效，與單純化療相比，緩解率、完全緩解率和無病生存期都顯著提高。（3）免疫化療：晚期有癥狀的患者和利妥昔單單藥治療或局部治療后疾病進(jìn)展的患者，應(yīng)采用免疫化療治療方案。臨床常用的免疫化療方案有RCVP/R-CHOP/R-F/R-C（利妥昔單抗-環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松/利妥昔單抗-環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松/利妥昔單抗-氟達(dá)拉濱/利妥昔單抗-苯丁酸氮芥），治療有效率在85%以上，3年無進(jìn)展生存率達(dá)60%~90%。近年來研究發(fā)現(xiàn)苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗治療MZL顯示出更高的完全緩解率和更低的中心粒細(xì)胞減少率。

脾大除了常見于肝臟系統(tǒng)疾病中之外，在血液系統(tǒng)也注意是否是骨髓纖維化？淋巴瘤等。特別是淋巴瘤的發(fā)病逐年升高，在脾邊緣區(qū)淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病中都會出現(xiàn)脾臟增大。血液系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)除了早期乏力、感染、出血之外，慢性的體征逐漸發(fā)展的脾臟腫大，應(yīng)當(dāng)提醒患者高度重視，提前前往血液科就診。

淋巴結(jié)腫瘤是一種罕見的疾病，治療方法因病因而異。如果是由原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移引起，治療方案主要是手術(shù)切除原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)，比如乳腺癌就需要進(jìn)行乳腺病灶切除和腋窩淋巴結(jié)清掃。如果淋巴結(jié)腫瘤是由淋巴系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病所致，就需要根據(jù)具體的腫瘤病理分型進(jìn)行治療，一般放療、化療等較為敏感，可以延長患者的生存時(shí)間。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來越多的淋巴腫瘤患者可以長期帶瘤生存，大家應(yīng)該注意預(yù)防和治療淋巴結(jié)腫瘤。