一項(xiàng)國(guó)際血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)登記研究的回顧性審查中，在挽救性化療后部分緩解的DLBCL患者中比較了ASCT與CART細(xì)胞治療的療效，共411例早期復(fù)發(fā)DLBCL患者（早期復(fù)發(fā)定義為初次診斷后1年內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展），266例在部分緩解期間接受ASCT、145例接受CART細(xì)胞治療。PR期間接受ASCT的患者的2年P(guān)FS為52%，接受CART細(xì)胞治療的患者為42%（P=0.05）；2年OS率分別為69%和47%（P=0.004）；在1年(34%v45%)和2年(40%v52%)隨訪時(shí)，ASCT組的復(fù)發(fā)或進(jìn)展率均低于CART細(xì)胞組。但ASCT患者的既往治療程度低于CART患者，且作為回顧性綜述，也存在死亡率時(shí)間偏倚。TRANSFORM研究還檢查了交叉至liso-cel治療的患者的EFS，在46例交叉患者中10例曾接受ASCT，中位隨訪4.1個(gè)月時(shí)，EFS為3.4個(gè)月，ORR為48%，CR率為39%，OS為7.8個(gè)月。這表明盡管liso-cel有效，但與二線治療相比，其用于三線治療時(shí)的療效不太明顯。

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤最常見(jiàn)的亞型，有30%-40%的患者經(jīng)一線標(biāo)準(zhǔn)治療后最終仍然復(fù)發(fā)、進(jìn)展。近年來(lái)，以抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）為代表的靶向藥物的不斷進(jìn)展，為DLBCL患者提供了更多治療選擇。維泊妥珠單抗（PolatuzumabVedotin，簡(jiǎn)稱Pola，商品名：優(yōu)羅華，英文商品名：Polivy）是全球首個(gè)靶向CD79b的ADC藥物，因其出色的療效在B細(xì)胞淋巴瘤領(lǐng)域備受關(guān)注。維泊妥珠單抗的兩項(xiàng)適應(yīng)癥已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，分別為：聯(lián)合利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松適用于治療既往未經(jīng)治療的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者；聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗用于不適合接受造血干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。第一項(xiàng)適用癥維泊妥珠單抗聯(lián)合免疫化療治療既往未經(jīng)治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)、1b-2期研究研究在柳葉刀雜志上發(fā)表。維泊妥珠單抗是一種靶向B細(xì)胞受體CD79b成分的抗體-藥物偶聯(lián)物，已被證明單藥或聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤有活性，進(jìn)一步研究中，選擇了≥18歲的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者，通過(guò)對(duì)美國(guó)和法國(guó)的11家醫(yī)院和衛(wèi)生中心進(jìn)行的1b期劑量遞增和2期劑量擴(kuò)展研究。該研究發(fā)現(xiàn)在接受推薦的2期劑量的66例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者中，最常見(jiàn)的3級(jí)或更嚴(yán)重不良事件30%為中性粒細(xì)胞減少癥、18%為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥和9%為血小板減少癥。在接受推薦2期劑量的70例患者中，27%發(fā)生了1級(jí)周?chē)窠?jīng)病變，11%發(fā)生了2級(jí)周?chē)窠?jīng)病變，3%發(fā)生了3級(jí)周?chē)窠?jīng)病變。隨訪期間報(bào)告了4例死亡:2例與治療相關(guān)(1例心房顫動(dòng)并發(fā)癥和1例感染性休克)，2例死于疾病進(jìn)展。未接受維泊妥珠單抗推薦2期劑量治療的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤隊(duì)列的中位隨訪時(shí)間為21.5個(gè)月(IQR16.7~24.3)。89%患者在治療結(jié)束時(shí)達(dá)到了總體緩解，77%患者完全緩解，12%患者部分緩解?？傮w來(lái)說(shuō)，維泊妥珠單抗納入R-CHP或G-CHP的安全性符合預(yù)期，為后續(xù)研究打下很好的基礎(chǔ)。2022年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、國(guó)際性3期試驗(yàn)的良好數(shù)據(jù)對(duì)與優(yōu)羅華的第一項(xiàng)適應(yīng)癥成功獲批功不可沒(méi)，研究對(duì)既往未接受過(guò)治療的中?；蚋呶LBCL患者使用了改良方案(pola-R-CHP)，用維泊妥珠單抗替代長(zhǎng)春新堿。最終結(jié)果中位隨訪28.2個(gè)月后，pola-R-CHP組無(wú)進(jìn)展生存的患者百分比顯著高于R-CHOP組76.7%vs70.2%，兩組的2年總生存率無(wú)顯著差異88.7%vs88.6%，死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.94，兩組的安全性相似，提示改良后的方案結(jié)果更優(yōu)?；诰S泊妥珠單抗在既往研究中展現(xiàn)的高緩解率，未來(lái)還可探索維泊妥珠單抗作為嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）、造血干細(xì)胞移植的橋接治療，或聯(lián)合雙特異性抗體等新藥，減少疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，助力減輕彌漫大B淋巴瘤患者的治療負(fù)擔(dān)，讓更多彌漫大B淋巴瘤患者距離“治愈”更進(jìn)一步。

為解決NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者個(gè)體化精準(zhǔn)分層隨訪問(wèn)題，以減少患者隨訪的費(fèi)用，緩解隨訪焦慮等問(wèn)題，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放射治療科李曄雄教授擔(dān)任責(zé)任作者，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放射治療科劉欣、貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科/貴州省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科吳濤教授擔(dān)任共同第一作者，由中國(guó)淋巴瘤研究合作組（ChinaLymphomaCollaborativeGroup,CLCG）發(fā)起研究成果：“Risk-DependentConditionalSurvivalandFailureHazardAfterRadiotherapyforEarly-StageExtranodalNaturalKiller/T-CellLymphoma”，該文刊登在著名雜志《JAMANetworkOpen》上。我們基于風(fēng)險(xiǎn)變化模式，為早期結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的精準(zhǔn)隨訪提供了循證醫(yī)學(xué)依據(jù)：對(duì)于低?；颊撸挲g＜=60歲，LDH正常，I期病變，無(wú)原發(fā)腫瘤侵犯[PTI]，ECOG評(píng)分＜=1分）可以降低隨訪強(qiáng)度，如：第一年每3個(gè)月隨訪，2-3年內(nèi)每半年隨訪，3年后每年隨訪；對(duì)于初始高風(fēng)險(xiǎn)患者（具有以下一項(xiàng)高危因素：年齡＞60歲，LDH升高，II期病變，原發(fā)腫瘤侵犯[PTI]，ECOG評(píng)分＞1分）：初始密切隨訪（如前3年每3個(gè)月隨訪）；生存3年以后，可降低隨訪強(qiáng)度至每半年；5年后每年隨訪。隨訪和復(fù)查內(nèi)容包括：1.患者癥狀詢問(wèn)，腫瘤相關(guān)和生活質(zhì)量相關(guān)2.查體3.鼻咽喉鏡檢查（非常重要，可發(fā)現(xiàn)黏膜早期病變）4.頭頸部增強(qiáng)MRI5.胸腹增強(qiáng)CT6.血常規(guī)、生化（肝腎功能、電解質(zhì)、LDH）、EBV-DNA等血液學(xué)檢查7.PET-CT在常規(guī)復(fù)查中不常規(guī)推薦。下文將詳述NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療后的風(fēng)險(xiǎn)變化及個(gè)體化隨訪依據(jù)：結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤（extranodalnasal-typeNK/T-celllymphoma，ENKTCL）是我國(guó)最常見(jiàn)的T細(xì)胞淋巴瘤亞型，約占外周T細(xì)胞淋巴瘤的50%，歐洲和北美地區(qū)罕見(jiàn)。ENKTCL發(fā)生發(fā)展與EB病毒相關(guān)，具有獨(dú)特的臨床特征：男性多見(jiàn)，常見(jiàn)原發(fā)部位為上呼吸消化道，特別鼻腔和韋氏環(huán)，約60-90%患者初診時(shí)為I-II期，腫瘤易侵犯鄰近器官。近十余年，得益于門(mén)冬酰胺酶方案化療、現(xiàn)代放療的應(yīng)用及風(fēng)險(xiǎn)分層治療的開(kāi)展，ENKTCL的生存率顯著提高。低和中高危早期患者的5年總生存率（OS）為55%-90%，晚期或極高?；颊叩?年OS仍不足40%。臨床上常用的5年總生存和不同風(fēng)險(xiǎn)模型（NPI、PINK、Nomogram）僅能評(píng)估患者初診時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后情況，無(wú)法提供治療后動(dòng)態(tài)的預(yù)后信息，因而影響醫(yī)生對(duì)患者在不同隨訪時(shí)間點(diǎn)的個(gè)體化的預(yù)后和隨訪密度判斷。我們基于動(dòng)態(tài)生存分析這一嶄新的概念，采用條件生存率（conditionalsurvival，定義為患者已經(jīng)生存了n年，在該時(shí)間點(diǎn)上，再繼續(xù)生存m年的概率，比如患者已經(jīng)生存3年，再生存5年的概率）和年風(fēng)險(xiǎn)率（annualhazardrates，定義為每年內(nèi)事件發(fā)生率），來(lái)實(shí)時(shí)評(píng)估不同時(shí)間點(diǎn)患者生存和風(fēng)險(xiǎn)變化。我們團(tuán)隊(duì)分析中國(guó)淋巴瘤協(xié)作組（CLCG）多中心數(shù)據(jù)庫(kù)中早期接受放療的2015例NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者資料，發(fā)現(xiàn)：1.隨著生存時(shí)間增加，患者生存概率持續(xù)升高而死亡復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不斷降低（圖1）。上述結(jié)果在其他報(bào)道的數(shù)據(jù)中和美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中皆得到良好的外部驗(yàn)證（圖2）。2.基于既往預(yù)后模型的進(jìn)一步分析顯示，不同風(fēng)險(xiǎn)組患者呈現(xiàn)不同的風(fēng)險(xiǎn)規(guī)律：中危和高危組患者呈“初始高風(fēng)險(xiǎn)”，第一年死亡風(fēng)險(xiǎn)分別高達(dá)21.6%和11.4%，3年后降至6%以下；而低危組患者呈“持續(xù)低風(fēng)險(xiǎn)”，死亡風(fēng)險(xiǎn)始終＜5%（圖3）。LiuX,WuT,ZhuSY,etal.Risk-DependentConditionalSurvivalandFailureHazardAfterRadiotherapyforEarly-StageExtranodalNaturalKiller/T-CellLymphoma.JAMANetwOpen2019;2:e190194.原文鏈接：https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2726713

過(guò)去三十年中PCNSL患者的治療有了實(shí)質(zhì)性的改善，隨著時(shí)間的推移，治愈已經(jīng)成為治療目標(biāo)。然而，盡管取得了重要進(jìn)展，但結(jié)局仍不令人滿意，且仍比相應(yīng)的全身性non-GCBDLCB更差。在LOC網(wǎng)絡(luò)的基于人群的研究中，納入了最近一段時(shí)間（2011-2016年）根據(jù)現(xiàn)行國(guó)家指南接受治療的1002例新診斷PCNSL患者，其中位總生存期為25個(gè)月，5年生存率為38%。且由于年齡是主要的獨(dú)立預(yù)后因素，年齡<60歲的年輕患者（5年P(guān)FS為61%）的預(yù)后比年齡>60歲的患者（5年P(guān)FS為28%）要好得多。PCNSL的治療通常包括誘導(dǎo)化療，如可能，隨后會(huì)進(jìn)行鞏固治療，以根除存活的腫瘤細(xì)胞。一直以來(lái)的治療指南多是基于回顧性系列和單臂II期研究，因?yàn)榧膊〉暮币?jiàn)性而不可能進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)。但由于致力于PCNSL的國(guó)家和國(guó)際協(xié)作組，在過(guò)去十年中已經(jīng)開(kāi)展了多項(xiàng)隨機(jī)II期和III期研究，有助于完善治療建議。誘導(dǎo)治療大劑量甲氨蝶呤(hdMTX)是PCNSL一線誘導(dǎo)治療的關(guān)鍵藥物，推薦HdMTX劑量至少為3g/m2，快速輸注為2-4小時(shí)以達(dá)到CNS的細(xì)胞毒性水平?；诶鄯e的臨床試驗(yàn)，多藥化療應(yīng)優(yōu)于hdMTX單藥，包括可穿過(guò)血腦屏障的大劑量阿糖胞苷、塞替派、替莫唑胺等藥物，并已在大型前瞻性試驗(yàn)中進(jìn)行了探索。而利妥昔單抗（全身性DLBCL化療的標(biāo)準(zhǔn)藥物）作為基于hdMTX的誘導(dǎo)綜合化療的一部分的作用存在爭(zhēng)議，因?yàn)槠湓陔S機(jī)試驗(yàn)中產(chǎn)生了矛盾的結(jié)果：IELSG32II期研究顯示了獲益，而專門(mén)設(shè)計(jì)用于解決該問(wèn)題的HOVON105/ALLGNHL24III期研究結(jié)果為陰性。對(duì)兩項(xiàng)隨機(jī)研究進(jìn)行META分析，發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗對(duì)PFS有益（但確定性較低），但對(duì)總生存期(OS)獲益無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的。因此實(shí)踐中可使用多種誘導(dǎo)化療方案聯(lián)合hdMTX與其他藥物，如R-MPVA（利妥昔單抗、hdMTX、丙卡巴肼、長(zhǎng)春新堿、阿糖胞苷）、MATRIX方案（hdMTX、阿糖胞苷、塞替派、利妥昔單抗）、MBVP（阿糖胞苷、VP16、卡莫司汀、潑尼松龍）、MTR（hdMTX、替莫唑胺、利妥昔單抗）是最被認(rèn)可的藥物之一，不同誘導(dǎo)化療方案的完全緩解率為40～66%，未來(lái)的誘導(dǎo)化療方案應(yīng)通過(guò)加入新型藥物如免疫調(diào)節(jié)劑、BTK和免疫檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)進(jìn)一步提高完全緩解率，這些藥物已顯示作為單藥治療復(fù)發(fā)性PCNSL的療效。鞏固治療30-45Gy的全腦放療(WBRT)一直是PCNSL的標(biāo)準(zhǔn)鞏固治療。PCNSL-SG1III期研究強(qiáng)調(diào)了WBRT(45Gy)作為鞏固治療的作用：與非WBRT組相比，顯示PFS改善，但OS無(wú)獲益。但該研究存在許多方法學(xué)局限性，無(wú)法得出任何明確結(jié)論。最近，JCOG1114CIII期研究評(píng)估了在誘導(dǎo)hdMTX化療后，將替莫唑胺伴隨和輔助治療加入WBRT（30±Gy），但未顯示與標(biāo)準(zhǔn)WBRT相比的OS獲益。但hdMTX聯(lián)合WBRT會(huì)使患者暴露于發(fā)生晚期致殘性神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)，而總發(fā)生率可能低估了約25-30%，它可能發(fā)生在治療后數(shù)月至數(shù)年，表現(xiàn)為執(zhí)行障礙綜合征，典型表現(xiàn)為MRI上的白質(zhì)腦病和腦萎縮，最終可演變?yōu)榕c共濟(jì)失調(diào)和尿失禁相關(guān)的重度癡呆；高達(dá)80%的≥60歲患者中報(bào)告了此類并發(fā)癥，這是不可接受的，并且達(dá)成了較大的共識(shí)，不再建議在誘導(dǎo)化療后達(dá)到完全緩解的老年患者中進(jìn)行鞏固WBRT。RTOG1114隨機(jī)II期研究評(píng)估了降低劑量WBRT的作用，初步數(shù)據(jù)表明，在免疫化療誘導(dǎo)(R-MPV-A)的基礎(chǔ)上加用低劑量WBRT（23.4Gy，1.8Gy分次）與單獨(dú)免疫化療相比可改善新診斷PCNSL的PFS，且在分析時(shí)通過(guò)神經(jīng)心理測(cè)試評(píng)價(jià)的神經(jīng)毒性在統(tǒng)計(jì)學(xué)上未顯著增加，但還需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，尤其是對(duì)于老年患者。在過(guò)去十年中，鞏固WBRT受到了大劑量化療自體干細(xì)胞移植(HDC-ASCT)的挑戰(zhàn)。兩項(xiàng)隨機(jī)II期研究評(píng)估了HDC-ASCT鞏固在新診斷PCNSL患者中的作用，即IELSG-32和PRECIS研究，與常規(guī)36–0GyWBRT鞏固治療作為平行對(duì)照。兩項(xiàng)研究均表明基于塞替派的HDC-ASCT在一線治療中的可行性和療效，至少與WBRT相當(dāng)，盡管急性毒性增加，但遲發(fā)性神經(jīng)認(rèn)知功能障礙顯著減少?？傊?，鞏固性WBRT作為PCNSL一線治療的一部分的作用正在下降；它不再推薦用于老年人，預(yù)計(jì)HDC-ASCT將越來(lái)越多地取代適合患者中的WBRT。目前正在進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)NCT02531841、NCT01511562，評(píng)估了降級(jí)的非清髓性依托泊苷聯(lián)合基于阿糖胞苷或卡鉑化療鞏固，并與HDC-ASCT對(duì)比，結(jié)果非清髓性鞏固與HDC-ASCT相比沒(méi)有獲益。新藥已在PCNSL中評(píng)估了在系統(tǒng)性DLBCL中顯示療效的靶向治療和免疫治療。BTK抑制劑(伊布替尼，tirabrutinib)的單藥活性已得到證實(shí)(圖2)，免疫調(diào)節(jié)劑（來(lái)那度胺、泊馬度胺）、免疫檢查點(diǎn)抑制劑(納武利尤單抗、帕博利珠單抗)和mTor抑制劑（替西羅莫司）均在復(fù)發(fā)和難治性PCNSL中具有顯著的客觀緩解率。新藥耐受性總體良好且與腦外DLBCL的耐受性相當(dāng)，從而可以將其與常規(guī)化療聯(lián)合使用，以提高一線治療中誘導(dǎo)化療和維持治療方案的療效。雖然CD19CAR-T在系統(tǒng)性DLBCL中具有活性，但由于擔(dān)心可能存在嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，CART治療PCNSL的研究仍然非常有限。CAR-T的回顧性研究和一項(xiàng)I/II期研究在多線治療預(yù)后不良的PCNSL中的結(jié)果非常有前景，在約半數(shù)病例中獲得了持久的完全緩解，且細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和免疫細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)可控。未來(lái)的試驗(yàn)應(yīng)該評(píng)估CAR-T聯(lián)合T細(xì)胞治療相容性良好的藥物（BTK抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗PD1）的療效，并在CAR-T細(xì)胞給藥前優(yōu)化橋接治療以控制PCNSL。參考文獻(xiàn)ARachdi,etal.RecentadvancesinthediagnosisandthetreatmentofprimaryCNSlymphoma.RevNeurol(Paris).2023Apr10;S0035-3787(23)00894-9.

繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)淋巴瘤(SCNSL)是指在初診為全身性淋巴瘤時(shí)或在復(fù)發(fā)的情況下發(fā)生CNS受累，既可以是孤立性的，也可以是伴隨著系統(tǒng)性疾病出現(xiàn)。SCNSL主要分為三種不同的類型：初治（TN）-SCNSL、孤立性CNS復(fù)發(fā)（RI-SCNSL）、CNS復(fù)發(fā)伴系統(tǒng)性復(fù)發(fā)（RC-SCNSL）。既往研究顯示SCNSL患者臨床結(jié)局很差，亟需更有效的預(yù)防及治療策略。英國(guó)倫敦大學(xué)醫(yī)院KateCwynarski教授發(fā)表了一篇綜述，概述了SCNSL患者的臨床表現(xiàn)、高?；颊叩淖R(shí)別、預(yù)防策略、最新的治療方法及未來(lái)發(fā)展方向。SCNSL的臨床表現(xiàn)SCNSL起病急，進(jìn)展迅速，主要表現(xiàn)為：受累位置不同，SCNSL的臨床表現(xiàn)多不典型。常見(jiàn)癥狀包括運(yùn)動(dòng)障礙、頭痛、認(rèn)知障礙、顱神經(jīng)受累和神經(jīng)精神改變。眼部受累者可出現(xiàn)視力模糊和飛蚊癥。老年患者中，CNSL復(fù)發(fā)可能會(huì)出現(xiàn)乏力、聽(tīng)力障礙和尿失禁癥狀。?SCNSL的診斷方法SCNSL診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是腦立體定向活檢的組織病理學(xué)分析或腦脊液（CSF）的細(xì)胞病理學(xué)檢查。腦脊液檢查包括生化分析、細(xì)胞計(jì)數(shù)、形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)和分子檢測(cè)。影像學(xué)檢查應(yīng)包括CNS和全身其他部位，應(yīng)在腰椎穿刺前進(jìn)行MRI檢查，以排除局灶性腫塊效應(yīng)和/或阻塞性腦積水，并避免腦脊液取樣后發(fā)生的非特異性腦膜增強(qiáng)。全身正電子發(fā)射斷層掃描（PET）-計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）可對(duì)全身性疾病進(jìn)行分期，同時(shí)建議睪丸超聲檢查排除睪丸受累。進(jìn)行眼部評(píng)估，以識(shí)別玻璃體-視網(wǎng)膜受累，特別是存在視覺(jué)癥狀的情況。高危CNSL患者的識(shí)別目前，臨床上常用的評(píng)估模型為“CNS－IPI”模型：年齡＞60歲，乳酸脫氫酶(LDH)升高，體能狀態(tài)評(píng)分＞1，Ⅲ或Ⅳ期疾病，結(jié)外累及超過(guò)1處，腎或腎上腺累及。存在MYC易位以及BCL2和/或BCL6易位的高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤患者，其CNS復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加。細(xì)胞起源與“CNS－IPI”模型結(jié)合而提出的“CNS－IPI－C”模型，可優(yōu)化患者危險(xiǎn)分層。分子分型研究顯示MCD和C5亞群遺傳特征與免疫豁免部位（如PCNSL和睪丸淋巴瘤）的遺傳特征具有重疊相似性。基線腦成像和腦脊液分析可以識(shí)別CNS受累的無(wú)癥狀患者，這些患者可能受益于CNS的定向治療。高危CNSL患者的預(yù)防對(duì)于具有CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)在開(kāi)始治療后盡早接受預(yù)防干預(yù)。推薦的預(yù)防策略為鞘內(nèi)化療或全身性予以具有CNS滲透性的藥物。甲氨蝶呤（MTX）和(或)阿糖胞苷（Ara-C）是鞘內(nèi)預(yù)防的常見(jiàn)藥物，三聯(lián)鞘內(nèi)療法(TIT)，即MTX、Ara-C和氫化可的松，也可用于CNS預(yù)防。系統(tǒng)性預(yù)防的常見(jiàn)方式是靜脈應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)，無(wú)論是在R-CHOP方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)結(jié)束后予以HD-MTX，還是將其作為劑量密集型化療策略的一部分，均可降低CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?？杉{入新型藥物進(jìn)行CNS預(yù)防。來(lái)那度胺和伊布替尼等小分子已被證明可單藥治療復(fù)發(fā)/難治性PCNSL；當(dāng)與R-CHOP聯(lián)合使用時(shí)，可能在預(yù)防CNS復(fù)發(fā)方面發(fā)揮作用。SCNSL治療策略目前尚缺乏比較SCNSL不同治療方案療效的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。因此，在臨床實(shí)踐中，治療SCNSL存在一定的差異。SCNSL重要的治療原則包括評(píng)估患者的體能狀況、對(duì)先前治療的初始反應(yīng)持續(xù)時(shí)間等；同時(shí)，鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)。TN-SCNSL的治療策略MARIETTA研究是一項(xiàng)國(guó)際單臂II期研究，是SCNSL領(lǐng)域最大的前瞻性研究。該研究評(píng)估了MATRix方案（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派和利妥昔單抗）與R-ICE方案（利妥昔單抗、異環(huán)磷酰胺、卡鉑和依托泊苷）序貫治療，并結(jié)合以卡莫司汀和塞替派為預(yù)處理方案的自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）治療初診或復(fù)發(fā)時(shí)存在CNS受累的DLBCL患者中的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，可評(píng)估的整體人群2年總生存（OS）率為46％，TN-SCNSL患者的2年無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率為71%。劑量密集型療法是一種可供選擇的方案，對(duì)于年輕和體能狀態(tài)較好的患者是一種替代選擇。一項(xiàng)針對(duì)初治高危DLBCL患者采用R-CODOX-M/R-IVAC(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、多柔比星、甲氨蝶呤/異環(huán)磷酰胺、依托泊苷和阿糖胞苷）方案治療的研究顯示，在不進(jìn)行ASCT或全腦放療（WBRT）鞏固治療的情況下，納入的10例SCNSL患者2年P(guān)FS率為70%。值得注意的是，在整個(gè)隊(duì)列中，>50歲的患者和體能狀態(tài)不佳的患者對(duì)治療的耐受性較差，2年P(guān)FS率為43%。接受強(qiáng)化方案HyperCVAD（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松、甲氨蝶呤聯(lián)合阿糖胞苷）和CODOX-M（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、多柔比星，高劑量甲氨蝶呤）/IVAC（異環(huán)磷酰胺、依托泊苷和高劑量阿糖胞苷）與接受R-CHOP+HD-MTX治療的患者結(jié)局相似，2年OS率分別為55%和53%。RI-SCNSL的治療策略MARIETTA研究中，RI-SCNSL患者占20%（N=15），經(jīng)MATRix方案治療后緩解是獨(dú)立預(yù)后因素，2個(gè)周期后患者的總緩解率（ORR）為67%，2年P(guān)FS率為40%。因此，MATRix方案是RI-SCNSL有效的誘導(dǎo)方案。HD-MTX/阿糖胞苷/利妥昔單抗聯(lián)合治療可作為較低強(qiáng)度的治療選擇，特別是對(duì)于>70歲的患者。RC-SCNSL的治療策略RC-SCNSL患者的預(yù)后較差。MARIETTA研究報(bào)告的28例RC-SCNSL患者的2年P(guān)FS率為14%，ORR為46%。一項(xiàng)回顧性研究顯示，接受ASCT的患者臨床結(jié)局更好，3年P(guān)FS為40%。系統(tǒng)治療方案包括R-ICE和R-DHAP（利妥昔單抗、阿糖胞苷、順鉑和地塞米松）。RC-SCNSL患者，包括化療耐藥的患者，可考慮參加臨床試驗(yàn)、接受放療或新型療法如CAR-T療法。自體干細(xì)胞移植治療的價(jià)值建議對(duì)患者的體能狀態(tài)和整體健康狀況進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，以準(zhǔn)確評(píng)估是否適合ASCT。在SCNSL中，首次緩解后行ASCT鞏固治療是安全有效的，并與持久反應(yīng)相關(guān)。一項(xiàng)納入60例TN-SCNSL患者的研究顯示，接受與未接受大劑量化療聯(lián)合ASCT治療的患者3年P(guān)FS率分別為75%和26%，3年OS率分別為75%和29%?；颊呓?jīng)包含塞替派的大劑量化療方案治療的預(yù)后更佳。在一項(xiàng)目前納入數(shù)量最多SCNSL患者的研究中，134例患者接受塞替派聯(lián)合ASCT治療，結(jié)果顯示3年OS率和PFS率分別為71.6%和61.1%。放療的價(jià)值WBRT可能在一線治療后沒(méi)有達(dá)到完全緩解或無(wú)法進(jìn)行ASCT的患者中發(fā)揮鞏固治療的作用，特別是當(dāng)殘留病灶僅局限于大腦時(shí)。神經(jīng)毒性是WBRT后的主要長(zhǎng)期并發(fā)癥，特別是>60歲的患者。老年/unfit患者治療策略治療老年或unfit的SCNSL患者的最佳方案尚未確定。一項(xiàng)回顧性研究顯示，在38例孤立性SCNSL患者中，在基于HD-MTX的方案中加入利妥昔單抗能夠改善患者總生存率，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%。對(duì)于無(wú)法耐受HD-MTX強(qiáng)化治療或既往多線治療失敗的患者，應(yīng)考慮放療或最佳支持治療。新型治療藥物的價(jià)值一項(xiàng)納入7例SCNSL患者的I期研究表明，伊布替尼治療后5例患者實(shí)現(xiàn)了臨床緩解，其中4例達(dá)到CR，中位PFS為7.4個(gè)月。伊布替尼與甲氨蝶呤和利妥昔單抗聯(lián)合使用，也具有良好的治療效果。免疫調(diào)節(jié)藥物如來(lái)那度胺和泊馬度胺，也顯示出一定的治療效果。一項(xiàng)關(guān)于來(lái)那度胺和利妥昔單抗治療14例復(fù)發(fā)/難治性CNS患者的研究顯示，8例SCNSL患者中有3例對(duì)治療有反應(yīng)。此外，關(guān)于來(lái)那度胺維持治療的作用正在研究之中。CAR-T細(xì)胞治療在CNSL中顯示出了良好的療效和安全性。TRANSCEND研究包括6例SCNSL患者，其中3例獲得CR。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了7例SCNSL接受商業(yè)化CAR-T治療的患者，4例達(dá)到CR。參考文獻(xiàn)BobilloS,KhwajaJ,FerreriAJM,CwynarskiK.Preventionandmanagementofsecondarycentralnervoussystemlymphoma.Haematologica.2023Mar1;108(3):673-689.doi:10.3324/haematol.2022.281457.