成熟B細胞淋巴瘤中，按照“惡性程度”由高到低排名，前三甲依次為：1、雙打擊大B細胞淋巴瘤；2、漿母細胞淋巴瘤；3、伯基特淋巴瘤。雖然都不常見，但是卻在診斷治療上都有各自獨特的特征，今天我們來聊一聊其中的伯基特淋巴瘤---一種確診后務(wù)必要“一擊而中”的淋巴瘤?！安兀˙urkitt）淋巴瘤”是一種高度侵襲性的B細胞淋巴瘤，約占非霍奇金淋巴瘤的1-5%。1957年在烏干達工作的愛爾蘭外科醫(yī)生DenisBurkitt無意中發(fā)現(xiàn)許多非洲兒童下頜角腫大，經(jīng)過仔細研究，于1958年首次發(fā)表論文，將其命名為“非洲兒童下頜角肉瘤”，隨后，病理學家在對該腫瘤繼續(xù)研究后明確是一種淋巴瘤，遂命名為“Burkitt淋巴瘤”。伯基特淋巴瘤有幾個特點：1、發(fā)病年齡輕??“伯基特淋巴瘤”是兒童除了“淋母淋巴瘤”外最常見的淋巴瘤；在成人中也常襲擊青年人。老年人由于免疫力衰退，伯基特淋巴瘤也時有發(fā)生。2、惡性程度高1）、腫瘤一旦出現(xiàn)，會以非常迅速的速度增長，很多患者在等待就醫(yī)或等待病理結(jié)果的數(shù)天之內(nèi)，就會進展出巨大腫塊；2）、很容易侵犯淋巴結(jié)以外的器官，特別是胃腸道，很多患者就是以腸道大包塊導致腸梗阻或消化道出血為首發(fā)癥狀發(fā)病的；3）、腫瘤導致的發(fā)熱，盜汗，消瘦等全身癥狀也很常見。這樣可怕的一個腫瘤，我們要怎樣認識它呢？對的，同樣是要靠病理確診由于病理診斷需要預約穿刺或手術(shù)活檢，然后還要進行標本制備，染色，閱片等一系列工作，相對時間較長，疾病可能進展迅速。為了節(jié)約時間，能夠更準確的掌握病情，迅速開始治療，建議：進行病理，流式細胞學，F(xiàn)ISH等綜合診斷同時進行，如果能獲得快速診斷結(jié)果，在病情進展迅速的情況下，可以根據(jù)快速診斷的結(jié)果進行搶先治療?；颊咴诓亓馨土龅脑\斷中常有幾個問題：1.“FISH”要不要做？伯基特淋巴瘤的病理相關(guān)檢查中，除了常規(guī)的病理檢測以外，F(xiàn)ISH的檢查來確定Myc斷裂是否為陽性，是診斷伯基特必須滿足的條件。所以對于進展迅速的可疑伯基特淋巴瘤的患者，最好病理以及FISH檢測同時進行，以免延誤診斷的時間，耽誤治療時機。2.治療前一定要做“PET-CT”嗎？PET-CT分期對于伯基特淋巴瘤同樣重要，不同分期的治療策略和預后會有差別，治療前一定要完善PET-CT評估。3.一定要做“骨穿和腰穿”嗎？伯基特淋巴瘤具有高度侵襲性，骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵犯比其他淋巴瘤更常見，一定要做骨穿和腰穿來評估是否存在腫瘤侵犯，如果有侵犯，治療會有相應(yīng)的調(diào)整。4.“基因二代測序”要做嗎？伯基特淋巴瘤基因特點和其他B細胞淋巴瘤有很大差別，ID3，DDX3X，TCF3，CCND3等基因突變常見，對和其他B淋巴瘤鑒別有一定的幫助，此外TP53突變也很多，提示預后不良。因此二代基因測序有條件還是建議做，但不要因為等待結(jié)果而耽誤治療。診斷明確，是治愈疾病的前提，知己知彼方能百戰(zhàn)不殆！！那么，一旦確診“伯基特淋巴瘤”我們應(yīng)該怎樣制定治療策略呢？不要著急，馬上回來！

曾輝醫(yī)生按：2022年最后一個24小時值班1例（女/50歲）頸部T淋巴母細胞淋巴瘤化療后移植前-TOMO放療許某某（HX），女，50歲（出生時間：1972-07-11），荊門人放療靶區(qū)勾畫：放療計劃展示：全骨髓放療（TMI）：8Gy/2F全中樞放療+海馬保護（CSI+HP):12Gy/2F頸部淋巴結(jié)和縱隔：8Gy/2F其他淋巴結(jié)包括肝門區(qū)和脾臟：12Gy/2F卵巢保護

淋巴瘤是免疫系統(tǒng)原發(fā)的惡性單克隆增殖性腫瘤，可分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類，與淋巴細胞白血病系同出一源，也可以稱為“一源雙歧”。在中醫(yī)，惡性淋巴瘤總屬于“惡核”范疇。通常來說淋巴瘤的治療非常棘手，主要是中藥毒性小，難以直接殺傷惡性腫瘤細胞；許多中藥在實驗室、培養(yǎng)皿里（報道）殺傷力很好，然而實際在臨床使用時就不夠看的了。但是，中醫(yī)的“傳家之寶”在于“辨證施治”，而不是“一力降十會”。所以，關(guān)鍵還在于辨證準確、用藥配伍適宜。之前有看過一些名老中醫(yī)單純運用中醫(yī)藥治療淋巴瘤的報道，學習的時候熱血沸騰、感覺似乎沒有辦不到的，但是在臨床”抄襲”也并不管用。給我印象最深的，是我們湖北中醫(yī)藥大學已故老中醫(yī)朱曾柏先生治療淋巴瘤的經(jīng)驗報道(如下圖一和圖二，淋巴瘤案是第三例)。其中案例3是淋巴瘤的治療。朱老認為淋巴瘤是痰瘀互結(jié)而成，且挾有毒氣蘊結(jié)，故大膽使用夏枯草、海藻、白花蛇舌草、玄參解毒散結(jié)，瓜蔞、半夏、茯苓、白芥子、浙貝母化痰散結(jié)，青皮行氣，雞內(nèi)金消食健胃，諸藥共奏解毒化痰活血散結(jié)之功效。當然在臨床應(yīng)用時很少有朱老這樣有魄力的、大劑量使用上述這些藥物，因為一般中醫(yī)大夫也忌諱藥物的“毒”，怕因此而出現(xiàn)毒副作用。不過，從中的確能學到“劍膽琴心”、“藝高膽大”這些詞，有時候所謂“不破不立”，向西醫(yī)運用化療藥物的經(jīng)驗學習，也不是什么難以啟齒的事情，畢竟醫(yī)學也要借鑒學習和破除故步自封。

基底節(jié)區(qū)的腫瘤手術(shù)風險很高，這是最近做的兩例基底區(qū)腫瘤。一例為青少年患者，突然起病，出現(xiàn)頭痛，嘔吐。雖然術(shù)中貫通了腦室，但術(shù)后沒有出現(xiàn)偏癱。病理證實為膠質(zhì)母細胞瘤。CT檢查腫瘤切除滿意。另一例為老年患者，出現(xiàn)了反應(yīng)遲鈍，頭痛。術(shù)后病理證實為淋巴瘤，腫瘤切除滿意。手術(shù)體會:嚴格按著腫瘤邊界，減少雙極的使用是必要的，必要使用雙極采用低電流。

患者男性，57歲，2022年3月發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，行超聲檢查及病理穿刺活檢提示為castleman病，先予以西醫(yī)藥治療，效果不明顯，且淋巴結(jié)逐漸增大，7月復查時淋巴結(jié)最大者已經(jīng)融合成3.3×0.7cm大小。遂于2022.7.29日前來我院尋求中醫(yī)藥治療。因西藥治療效果不佳，予停用后給予純中藥治療，扶正祛邪、軟堅散結(jié)，目前多處淋巴結(jié)明顯縮小。

一、?概括肺黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細胞（黏膜相關(guān)淋巴組織來源的結(jié)外邊緣B區(qū)淋巴瘤，MALT）淋巴瘤是一種原發(fā)于肺部的非霍奇金淋巴瘤，起源于支氣管相關(guān)淋巴組織。其概念最初由Isaacson和Wright在1983年提出，被定義為：在粘膜和腺體等組織發(fā)生，具有邊緣帶B細胞分化和表型，低度惡性的結(jié)外B細胞淋巴瘤。腫瘤多發(fā)生于正常存在MALT的組織，也可發(fā)生在正常不存在MALT的器官或組織，由中心細胞樣淋巴細胞、單核細胞樣B細胞、小淋巴細胞和漿細胞構(gòu)成，浸潤生長，形成淋巴上皮病變。肺MALT淋巴瘤臨床發(fā)病率低，直至1984年Isaacson等[1]才明確提出肺MALT淋巴瘤概念，隨后相關(guān)病例報道陸續(xù)出現(xiàn)，國內(nèi)外對肺MALT的研究逐漸展開，然而截至目前臨床上肺MALT誤診漏診情況仍頻發(fā)。二、?臨床表現(xiàn)肺相關(guān)性患者最常見的臨床癥狀是咳嗽、咳痰、胸悶，同時部分患者存在胸痛、咯血、發(fā)熱等癥狀。肺MALT淋巴瘤患者肺部影像學常表現(xiàn)為雙肺片狀實變，實變中多包含空氣支氣管征，臨床中這種影像學表現(xiàn)常見于感染性病變，因此肺MALT淋巴瘤常被誤診為肺炎。部分患者肺部病變成多發(fā)毛玻璃樣改變，伴肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大，與肺腺癌改變相似。結(jié)合國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，片狀實變、空氣支氣管征、多發(fā)結(jié)節(jié)影是肺MALT淋巴瘤最常見的影像學改變。臨床中此類影像學改變的患者，在考慮常見疾病治療未見好轉(zhuǎn)時，需考慮肺MALT淋巴瘤的可能。近期，林斌等[15]用影像學組結(jié)合機器方法有效鑒別出了肺MALT淋巴瘤及肺腺癌，準確率高達90%。影像學組方法可能成為一種鑒別肺MALT淋巴瘤與其他疾病的有效方法，縮短肺MALT淋巴瘤診斷時間，為臨床診療爭取時間。MALT淋巴瘤常見于胃腸道（占所有MALT淋巴瘤的66%），除胃腸外，眼附屬器、肺部、唾液腺、甲狀腺和皮膚較常發(fā)生[16]，發(fā)生于氣管的肺MALT淋巴瘤臨床罕見。臨床中對于肺MALT淋巴瘤患者可行支氣管鏡檢查，有利于及早發(fā)現(xiàn)氣管問題，提前采取措施避免呼吸困難的發(fā)生。目前，肺MALT淋巴瘤的診斷均依賴病理診斷，病理診斷也是醫(yī)學界公認的疾病診斷“金標準”。目前對于肺部病變，取樣方式常見CT引導下活檢、氣管鏡活檢、外科手術(shù)等。CT引導下活檢和氣管鏡活檢取樣方式創(chuàng)傷小、用時短、恢復快，臨床更易被患者接受，但是所取組織數(shù)量及位置受限，容易因材料不足或取樣偏差導致病理結(jié)果與實際不符，患者是否考慮肺MALT淋巴瘤，是否有必要進行病理診斷等，需要臨床醫(yī)生綜合評估患者病情進行判斷。三、?病例患者左側(cè)腹部疼痛兩年余，2022-6行肺CT檢查發(fā)現(xiàn)右肺占位，PET提示：右肺上葉前段前壁胸膜下團塊影高度攝取FDG,4.31.7cm,SUVmax10.7，結(jié)合病理，考慮淋巴瘤。于齊魯醫(yī)院行右肺占位穿刺活檢，診斷為不除外MALT淋巴瘤，CD20(+),CD79A(+),KI67(15%)。2022-6-27至7-15行局部放療共15次。我院病理會診結(jié)果示：（右肺穿刺活檢），符合非霍奇金結(jié)外粘膜相關(guān)B細胞淋巴瘤。2022-08就診于北京腫瘤醫(yī)院，病理會診確診為MALT。既往史：否認肝炎、結(jié)核、高血壓及冠心史，否認外傷手術(shù)史，否認藥物食物過敏史。初診【2022-08-31】自訴現(xiàn)感左腹部隱痛，咽部不適，無發(fā)熱、盜汗及消瘦等癥狀，納眠可，二便調(diào)。【處方】1.中藥：黃芩9陳皮9清半夏9黃連9甘草6紅參片9干姜6雞內(nèi)金9延胡索9川楝子9肉豆蔻9山慈菇9炒山藥20干姜9小茴香9蒲公英202.膏方：甘草60砂仁30白芍200炒麥芽60炒谷芽60山慈菇150蜂房150炒僵蠶200雞內(nèi)金100麥冬150天冬150連翹100女貞子150墨旱蓮200白花蛇舌草300蒲公英200小薊300半枝蓮300重樓200荔枝核300漏蘆200夏枯草300西洋參300靈芝300黃芪300蘆根200淡竹葉90茯苓300焦三仙150龜板膠100飴糖100高良姜60鹿角膠200百合300北沙參200【2022-09-14】患者自覺前胸部及胃部疼痛減輕，手指關(guān)節(jié)疼痛，腹股溝處疼痛?！咎幏健恐兴帲荷戏饺ド酱裙?，調(diào)沉香6百合30重樓12【2022-09-28】患者服藥后胃痛次數(shù)減少，后背仍有痛感，受涼后后頸部疼痛，手指關(guān)節(jié)疼痛，腹股溝疼痛緩解，服用膏方后輕微惡心、頭暈，納一般，大便3-4次/日，小便調(diào)?！咎幏健恐兴帲?022-08-31日方調(diào)枳殼9焦山楂9【2022-10-12】患者活動后咽喉部呼吸疼痛不適，胃痛減輕，手指關(guān)節(jié)仍疼痛。大便2次/日，小便調(diào)?！咎幏健?.中藥：黃芩9陳皮9清半夏9黃連9甘草6紅參片9干姜6延胡索9川楝子9雞內(nèi)金9煅瓦楞30桑螵蛸15山慈菇122.活血止痛散2扎【2022-10-26】患者前胸部、咽部、手指關(guān)節(jié)、腹股溝疼痛，后背部及腹部畏寒喜暖，，大便2次/日，小便調(diào)。【處方】中藥：上方調(diào)桑枝10柴胡10桂枝10干姜9四、?分析本病發(fā)病雖與正虛有關(guān)，但早期則以痰凝結(jié)滯為基本病理?！兜は姆āぬ挡　匪啤胺踩松砩现邢掠袎K者多是痰”。飲食不節(jié)，脾失健運，外感寒濕，困遏脾陽，，氣郁化火；抑或邪毒內(nèi)陷、熱毒熾盛，或脾腎陽虛，無力運化水濕，均可致水液積聚，或邪熱爍津，津液輸布失常，痰濁內(nèi)生。病至后期，耗傷氣血陰津致陰陽氣血俱虛，故后期以正虛為主。清《馬培之醫(yī)案》云“操勞思慮，郁損心脾，木失暢榮，氣化為火，陽明濁痰，藉以上升致頸左堅腫，成為失榮?！逼⒅鬟\化，脾所化生的水谷精微為生命活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，氣血津液賴此充養(yǎng)。脾氣虛則氣血俱虧五臟受損，諸病之所由生，而脾又為生痰之源，脾虛則痰凝結(jié)滯，乃淋巴瘤復發(fā)之隱患。腎為先天之本脾陽賴腎陽激發(fā)溫養(yǎng)，且腎藏精主水，腎虛則水聚痰凝，火旺灼津成痰。故我們認為本病后期以脾腎兩虛為根本?！疤抵疄槲?，隨氣升降，無處不到”，或留著肌膚，走竄筋骨，或內(nèi)陷臟腑，故累及范圍廣，容易播散蔓延。治療上中藥以扶正固本與祛邪抗癌為主，加雞內(nèi)金、延胡索、川楝子化痰散結(jié)。中醫(yī)膏方則以扶正為主，佐以祛邪抗癌，白花蛇舌草、蒲公英、小薊、半枝蓮、重樓清熱解毒，西洋參、麥冬、天冬、靈芝、女貞子、百合、北沙參益氣溫陽與養(yǎng)陰并行。

1.PI3K信號通路和PI3K抑制劑PI3K即磷脂酰肌醇3-激酶，在人體組織中廣泛存在。PI3K是PI3K-AKT-mTOR通路的重要部分，是細胞內(nèi)功能（包括細胞生長、蛋白質(zhì)合成、細胞周期調(diào)節(jié)和細胞運動）的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子1。結(jié)構(gòu)上，PI3K由一個催化亞基和一個調(diào)節(jié)亞基組成1,2。根據(jù)結(jié)構(gòu)和底物的不同，PI3K可分為I型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中I型與腫瘤的關(guān)系最為密切，是目前研究最深入、最廣泛的亞型，而II型和III型主要控制膜運輸，間接調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導1，2。而對PI3K的I型再根據(jù)催化亞基的不同進行分類，PI3K又可進一步細分為α、β、δ、γ不同的亞基類型。不同催化亞基的PI3K表達分布不同，其中PI3Kα、PI3Kβ在多種細胞中表達，PI3Kδ、PI3Kγ只在免疫系統(tǒng)中表達。不同催化亞基對應(yīng)的生理學功能不同，具體功能可見圖1。而PI3K抑制劑顧名思義即是對PI3K進行抑制的藥物。圖1.PI3KI型的催化亞基分型以及各自的主要生理功能。2.PI3K信號通路與腫瘤發(fā)生的關(guān)系以及不同PI3K亞基在腫瘤中表達的區(qū)別PI3K通路的過度激活已經(jīng)被證實可以誘導腫瘤的發(fā)生3。有研究分析了60991個實體腫瘤的315個基因，在44%的腫瘤中發(fā)現(xiàn)18個PI3K相關(guān)的基因改變，其中PI3Kα的突變最為頻繁4。PI3Kα抑制劑也被證實可以在乳腺癌中抑制相關(guān)的下游信號通路以及改善腫瘤免疫調(diào)節(jié)以及微環(huán)境從而達到抑癌目的2。而在B細胞淋巴瘤中，PI3K及相關(guān)通路的激活也被證實和疾病發(fā)生密切相關(guān)。對45例濾泡性淋巴瘤（FL）和45例彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者進行的分析顯示96%的DLBCL以及87%的FL高表達PI3Kδ。伯基特淋巴瘤、套細胞以及外周T細胞淋巴瘤等也均存在PI3K信號通路的的異常活化3,5,6。3.PI3Kδ抑制劑在淋巴瘤中的作用機制前文所述，PI3Kα、PI3Kβ在多種細胞中泛表達，而PI3Kδ、PI3Kγ則只在免疫系統(tǒng)中表達。在B淋巴細胞中，PI3Kδ在B細胞形成及功能、B細胞受體信號傳導、各種細胞激酶、趨化因子及整合蛋白信號傳導起到核心作用，在B細胞淋巴瘤發(fā)生發(fā)展中尤為重要。因此，PI3Kδ被認為是在預防或治療B細胞淋巴瘤上極具前景的藥物靶點1。此外亞型特異性的PI3Kδ抑制劑也避免了因抑制α、β等其他亞基而帶來的高血糖等不良反應(yīng)。濾泡性淋巴瘤(FL)是最常見的非霍奇金淋巴瘤之一，PI3Kδ抑制劑在FL中的作用主要包含以下三個方面（圖2）：(1)癌細胞的內(nèi)在影響，通過BCR等通路抑制PI3Kδ信號轉(zhuǎn)導，促進FL細胞死亡，以及恢復FL細胞對BCL-2抗凋亡蛋白的依賴性，使FL細胞對BLC-2抑制劑敏感；(2)通過下調(diào)CCL22趨化因子抑制濾泡輔助性T細胞和Treg細胞的募集，降低FL細胞和濾泡輔助性T細胞之間的相互作用，抑制血管生成；(3)PI3Kδ通路抑制后Treg細胞功能減弱，從而產(chǎn)生細胞毒性T細胞應(yīng)答1。3.PI3Kδ抑制劑在淋巴瘤中的作用機制前文所述，PI3Kα、PI3Kβ在多種細胞中泛表達，而PI3Kδ、PI3Kγ則只在免疫系統(tǒng)中表達。在B淋巴細胞中，PI3Kδ在B細胞形成及功能、B細胞受體信號傳導、各種細胞激酶、趨化因子及整合蛋白信號傳導起到核心作用，在B細胞淋巴瘤發(fā)生發(fā)展中尤為重要。因此，PI3Kδ被認為是在預防或治療B細胞淋巴瘤上極具前景的藥物靶點1。此外亞型特異性的PI3Kδ抑制劑也避免了因抑制α、β等其他亞基而帶來的高血糖等不良反應(yīng)。濾泡性淋巴瘤(FL)是最常見的非霍奇金淋巴瘤之一，PI3Kδ抑制劑在FL中的作用主要包含以下三個方面（圖2）：(1)癌細胞的內(nèi)在影響，通過BCR等通路抑制PI3Kδ信號轉(zhuǎn)導，促進FL細胞死亡，以及恢復FL細胞對BCL-2抗凋亡蛋白的依賴性，使FL細胞對BLC-2抑制劑敏感；(2)通過下調(diào)CCL22趨化因子抑制濾泡輔助性T細胞和Treg細胞的募集，降低FL細胞和濾泡輔助性T細胞之間的相互作用，抑制血管生成；(3)PI3Kδ通路抑制后Treg細胞功能減弱，從而產(chǎn)生細胞毒性T細胞應(yīng)答1。圖2.PI3K藥物治療FL的機制。參考文獻：1.VanhaesebroeckB,etal.PI3Kinhibitorsarefinallycomingofage.NatRevDrugDiscov.2021Oct;20(10)741-769.2.BilangesB,etal.PI3Kisoformsincellsignallingandvesicletrafficking.NatRevMolCellBiol.2019Sep;20(9)515-534.3.Sapon-CousineauV,etal.PI3KInhibitorsandTheirRoleasNovelAgentsforTargetedTherapyinLymphoma.CurrTreatOptionsOncol.2020Apr30;21(6)51.?4.SherriZMillis,etal.Phosphatidylinositol3-kinasepathwaygenomicalterationsin60,991diversesolidtumorsinformstargetedtherapyopportunities.Cancer.?2019Apr1;125(7).5.張文娟,等.PI3K抑制劑在淋巴瘤中的研究進展[J].醫(yī)學綜述,2019,25(08).6.許雅虹,等.磷脂酰肌醇3-激酶信號及其抑制劑在淋巴瘤中的研究進展.淋巴瘤.白血病2019,28(09).7.PhillipsTJ,etal.CanNext-GenerationPI3KInhibitorsUnlocktheFullPotentialofthe?