關(guān)于淋巴瘤的靶向藥物應(yīng)用于淋巴瘤治療的第一個(gè)免疫靶向藥物是利妥昔單抗（Rituximab,R），它特異性的與淋巴瘤細(xì)胞表面CD20分子結(jié)合，通過抗體/補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用等機(jī)制導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。在多種B細(xì)胞淋巴瘤中，利妥昔單抗與常規(guī)化療方案聯(lián)合應(yīng)用，顯著提高的疾病的緩解率和生存時(shí)間。目前，越來越多的免疫靶向藥物被應(yīng)用于淋巴瘤的治療。如：BTK抑制劑、蛋白酶體抑制劑、CD30的BV抗體藥物偶聯(lián)制劑、BCL2抑制劑、PD-1、HDAC抑制劑、等等。近年來，自體干細(xì)胞移植、CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)的成熟，淋巴瘤的治療達(dá)到了前所未有的進(jìn)步，獲得了更好的療效。

一、病史簡(jiǎn)介男性，60歲，安徽人，2022-07-11入中山醫(yī)院感染病科。主訴：發(fā)熱3周余?，F(xiàn)病史：2022-06-17出現(xiàn)發(fā)熱，Tmax38℃，無寒戰(zhàn)、咳嗽咳痰、尿頻尿痛等。當(dāng)?shù)赜柰藷嶂委煙o好轉(zhuǎn)。2022-06-24當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院查血常規(guī)：WBC7.93x10^9/L，N%62.2%，Plt51x10^9/L；CRP119.91mg/L，ESR37mm/H；尿常規(guī)：WBC104/ul，RBC255/ul，尿細(xì)菌3924/ul，隱血++；腹部彩超：脾大。予抗感染（具體不詳），體溫高峰較前上升，Tmax39℃，伴肉眼血尿。2022-06-27轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院查血常規(guī)：WBC8.35x10^9/L，N%67.5%，Plt74x10^9/L；CRP102.85mg/L，ESR49mm/H；Alb25.8g/L；尿隱血+++。血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)陰性。泌尿系彩超：右腎結(jié)石，前列腺增大伴多發(fā)結(jié)石。先后予比阿培南、多西環(huán)素、利奈唑胺、莫西沙星抗感染，仍反復(fù)發(fā)熱，Tmax40.1℃，并出現(xiàn)寒戰(zhàn)、乏力、納差。2022-07-06外院行PET/CT：1、胸腹壁、背部皮下脂肪間隙密度增高，葡萄糖代謝增高；2、兩肺組織均勻性代謝輕度增高，兩側(cè)胸腔少量積液；3、軸心骨、骨盆組成骨代謝增高。骨髓涂片：粒細(xì)胞增多。骨髓細(xì)菌培養(yǎng)(-)。為明確發(fā)熱原因07-11收入我科。病程中，患者精神稍萎靡，納差，近3月體重下降10kg。既往史：高血壓10年，近1月血壓偏低，已停用降壓藥物；冠心病10年，不規(guī)則服用阿司匹林；確診2型糖尿病3年，不規(guī)則服用阿卡波糖、瑞格列奈治療，未監(jiān)測(cè)血糖；否認(rèn)肝炎、結(jié)核及接觸史。二、入院檢查(2022-07-11)【體格檢查】T?38.2℃，P?110次/分，R20次/分，BP86/64mmHg淺表淋巴結(jié)未及腫大，精神稍萎，雙肺未及明顯干濕啰音，心率齊，心瓣膜區(qū)未及雜音，腹平軟，肝脾肋下未及。全身皮膚表面完整，無破潰、焦痂、結(jié)節(jié)等?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】血常規(guī)：WBC8.69x10^9/L，N%67.6%，Hb118g/L，Plt58x10^9/L；尿常規(guī)：WBC13/ul，RBC476/ul，隱血++，亞硝酸鹽(-)，細(xì)菌計(jì)數(shù)(-)，Pro（-）；炎癥標(biāo)志物：hs-CRP?113.4mg/L，ESR?50mm/H，PCT0.23ng/ml；鐵蛋白1642ng/mL；肝腎功能：ALT/AST?70/72U/L，LDH?659U/L，Alb28g/L，Cr81μmol/L；甘油三酯3.59mmol/L，總膽固醇3.12mmol/L；免疫球蛋白：IgG6.39g/L，IgA2.83g/L，IgM0.49g/L，IgE22IU/mL；糖化血紅蛋白：HbA1c?9.1%；T-SPOT.TBA/B0/0（0/180），G試驗(yàn)、血隱球菌莢膜抗原、CMV/EBV-DNA陰性；自身抗體、腫瘤標(biāo)志物、免疫固定電泳陰性?！据o助檢查】心電圖：正常心電圖。心超：主動(dòng)脈竇部增寬，未見明確瓣膜贅生物。三、臨床分析病史特點(diǎn)：老年男性，急性起病，發(fā)熱3周且熱峰進(jìn)行性升高，伴有納差、乏力、體重下降。輔助檢查提示Plt減少，血WBC基本正常，CRP、鐵蛋白明顯升高，PCT正常，肝功能轉(zhuǎn)氨酶、LDH升高，病原學(xué)T-SPOT.TB、隱球菌莢膜抗原、CMV、EBV均陰性；外院PET-CT提示胸腹壁、背部皮下多發(fā)病灶伴糖代謝增高，軸心骨、骨盆組成骨糖代謝增高；骨髓涂片未見腫瘤性病變；抗感染治療無效。病因考慮如下：感染性疾?。毫⒖舜误w、新型布尼亞病毒、漢坦病毒等感染可引起急性發(fā)熱伴血小板減少，該患者外院血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)均陰性，無疫區(qū)旅居史，無動(dòng)物及蜱蟲叮咬史，查體未見皮膚焦痂，考慮感染性疾病可能性不大，入院后復(fù)查血培養(yǎng)，完善新型布尼亞病毒核酸和抗體、血mNGS排查可能合并的病原體。腫瘤性疾病：患者LDH、鐵蛋白明顯升高，PET-CT提示骨代謝增高，需警惕血液系統(tǒng)腫瘤及噬血細(xì)胞綜合征。雖外院已行骨髓涂片未見腫瘤性病變依據(jù)，但仍需進(jìn)一步完善骨髓活檢及其他高代謝病灶的活檢進(jìn)一步明確。脂膜炎：患者PET-CT提示皮下多發(fā)糖代謝增高灶，需考慮自身免疫性疾病如脂膜炎可能，但脂膜炎往往有明顯的皮下結(jié)節(jié)，伴有疼痛，不伴有血小板下降，該患者與之不符?？蛇M(jìn)一步行皮下病灶活檢明確診斷。其他少見疾?。喝缛庋磕[性疾病、栓塞性靜脈炎、隱匿性血腫、藥物熱等，與患者表現(xiàn)不符，可排除。四、進(jìn)一步檢查、診治過程和治療反應(yīng)2022-07-11入院后完善血培養(yǎng)、血mNGS、尿培養(yǎng)，予左氧氟沙星0.5gqd抗感染，并予保肝、補(bǔ)充白蛋白等對(duì)癥支持治療。外院PET-CT所示皮下病灶模糊，仔細(xì)查體未見患者皮膚及皮下有異常病灶，無法行皮膚軟組織穿刺活檢。2022-07-14血mNGS（07-11送檢）：陰性；尿培養(yǎng)陰性；患者仍持續(xù)發(fā)熱。外院PET-CT多發(fā)骨代謝升高，血小板進(jìn)行性下降，考慮血液系統(tǒng)疾病可能大，外院骨穿未行活檢，故再次完善骨髓穿刺+活檢。2022-07-15復(fù)查血常規(guī)：WBC5.68x10^9/L，Hb92g/L，Plt52x10^9/L；骨髓涂片：骨髓增生明顯活躍，片中吞噬性組織細(xì)胞多見，占3%，易見吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象；外周血單核細(xì)胞比例明顯升高，偶見體積較大的異淋樣細(xì)胞?？紤]噬血細(xì)胞綜合征，加用甲強(qiáng)龍40mgqd。2022-07-17血培養(yǎng)回報(bào)（07-11送檢）：陰性。因無感染性疾病依據(jù)，停用左氧氟沙星。2022-07-19患者發(fā)熱無好轉(zhuǎn)，隨訪血常規(guī)Plt無上升。根據(jù)血液科會(huì)診意見，調(diào)整為地塞米松15mgqd抗噬血治療；綜合考慮淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤可能大，建議復(fù)查PET-CT。2022-07-21再次行PET-CT：參考2022-7-6外院PET-CT圖像：考慮為炎性病變累及兩肺及全身皮下軟組織，伴骨髓及脾臟反應(yīng)性增生可能，淋巴瘤累及不除外。2022-07-22再次仔細(xì)查體尋找PET-CT所示的皮下糖代謝增高的軟組織病灶，腰部似及一約1cm的硬結(jié)，無壓痛，局部無紅腫、破潰。行超聲引導(dǎo)下腰部硬結(jié)穿刺活檢。2022-07-25腰部硬結(jié)穿刺病理：脂肪組織間脈管內(nèi)見核深染異型細(xì)胞，結(jié)合免疫組化結(jié)果，考慮惡性淋巴瘤，血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤可能。?2022-07-28患者家屬要求出院至當(dāng)?shù)匮嚎七M(jìn)一步治療。2022-10-31電話隨訪，患者至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行第一周期化療，后因病情進(jìn)展、過世。住院期間體溫情況五、最后診斷與診斷依據(jù)最終診斷?血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征2型糖尿病，高血壓，冠心病，腎結(jié)石診斷依據(jù)老年男性，急性起病，發(fā)熱體溫大于38.5℃，PET-CT提示全身多處皮下軟組織糖代謝增高，對(duì)病灶進(jìn)行活檢，病理示：惡性淋巴瘤、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤可能；故血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤診斷成立。輔助檢查提示紅細(xì)胞和血小板減少，肝功能異常，LDH、鐵蛋白明顯升高，甘油三酯升高，脾臟腫大，骨髓涂片見噬血現(xiàn)象；考慮繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征?；颊呷庋垩蚩紤]與腎結(jié)石有關(guān)。六、經(jīng)驗(yàn)與體會(huì)發(fā)熱伴血小板減少的病因可能是感染性也可能是非感染性疾病。但隨著病程時(shí)間的延長(zhǎng)，感染性疾病的機(jī)率明顯下降，腫瘤以及風(fēng)濕/非感染性炎癥性疾病的比例大大上升，此時(shí)應(yīng)積極尋找可疑病灶，必要時(shí)需多次重復(fù)有創(chuàng)檢查如骨穿、病灶活檢等。本例患者第二次骨髓穿刺發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞現(xiàn)象，診斷噬血細(xì)胞綜合征，積極抗噬血治療為后續(xù)的診斷爭(zhēng)取了時(shí)間。PET-CT是淋巴瘤診斷和療效評(píng)估的重要工具，但研究發(fā)現(xiàn)，在部分淋巴瘤中病灶糖攝取正常或者僅為輕至中度增高。本病例中，患者的多處皮下軟組織病灶均較小且糖代謝僅輕度增高，但穿刺活檢后得以明確診斷。因此，對(duì)于PET-CT的結(jié)果應(yīng)結(jié)合臨床綜合判斷，不能輕易放過不典型的可疑病灶。血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤(IntravascularLargeBCellLymphoma,IVLBCL)是一種侵襲性的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，其特征是腫瘤淋巴細(xì)胞在中小型血管腔內(nèi)增殖，外周血或淋巴結(jié)很少或沒有受累。根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，分為“經(jīng)典型”(以前的“西方型”)和“噬血細(xì)胞綜合征相關(guān)型”(以前的“亞洲型”)，主要癥狀都是不明原因的發(fā)熱，在沒有明顯淋巴結(jié)腫大及感染證據(jù)的情況下，臨床癥狀迅速惡化。可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、皮膚受累、脾臟和肝臟受累。根據(jù)本例患者的臨床表現(xiàn)，為噬血細(xì)胞綜合征相關(guān)型，該類型往往預(yù)后不良，中位生存時(shí)間2-8個(gè)月。由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性，IVLBCL的診斷困難，確診需要深部皮膚活檢。本例患者高度懷疑淋巴瘤，但無法取得病理學(xué)證據(jù)，短期內(nèi)再次復(fù)查PET-CT，根據(jù)影像學(xué)提示尋找到皮下可疑硬結(jié)，最終穿刺活檢明確診斷，實(shí)屬不易。但因病情進(jìn)展迅速，預(yù)后不佳。參考文獻(xiàn)[1]OppegardL,O'DonnellM,etal.GoingSkinDeep:ExcavatingaDiagnosisofIntravascularLargeBCellLymphoma.JGenInternMed.2020;35(11):3368-3371.[2]BreakellT,WaibelH,SchliepS,etal.IntravascularLargeB-CellLymphoma:AReviewwithaFocusonthePrognosticValueofSkinInvolvement.CurrOncol.2022;29(5):2909-2919.?[3]PonzoniM,CampoE,NakamuraS.IntravascularlargeB-celllymphoma:achameleonwit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超聲檢查（B超、彩超）、核磁共振檢查在淋巴瘤診治中的作用在淋巴瘤的診治過程中，影像學(xué)檢查（超聲、CT、核磁等）具有重要作用。1、可全面發(fā)現(xiàn)潛在病灶；2、可輔助病理標(biāo)本取樣；3、可作為療效評(píng)估的判斷工具。那么，在有CT、和PET-CT的前體下，超聲與核磁共振的作用是什么呢？核磁共振可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨髓和肌肉部位的病變檢查；而超聲可用于淺表淋巴結(jié)和淺表器官如睪丸、乳腺等部位病變的診斷及治療后的隨診。因此，這些影像學(xué)檢查分別從不同角度對(duì)淋巴瘤做出全面判斷，都是很重要的檢查。