嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞治療是一種基因修飾的細(xì)胞治療，為治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的提供了一種新模式。第一批被批準(zhǔn)的CAR-T治療為靶向CD19的自體CAR-T細(xì)胞。在其關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中，治療復(fù)發(fā)性或難治性侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤患者的總有效率和完全緩解率分別為，axicabtageneciloleucel總有效率82%，完全緩解率為54%；tisagenlecleucel總有效率52%，完全緩解率40%,lisocabtagenemaraleucel完全有效率73%，完全緩解率53%。由于自體CAR-T細(xì)胞治療獨(dú)特的不良反應(yīng)，并不適合所有患者。3-4級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）為2-22%，3-4級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為10-28%。約有10%至15%接受R-CHOP治療的患者會(huì)在治療后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)不完全緩解或復(fù)發(fā)，另外20%至25%的患者在最初緩解后（通常在前2年內(nèi)）出現(xiàn)復(fù)發(fā)。對(duì)于一線治療失敗的患者，尤其是難治性患者，其中位總生存期約為6個(gè)月，預(yù)后仍然較差。晚期復(fù)發(fā)（＞2年后治療）的患者有更好的預(yù)后。因此，CART治療難治復(fù)發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤后并非就能高枕無憂了！一定要做好監(jiān)測(cè)，一旦復(fù)發(fā)積極考慮進(jìn)一步的挽救性治療。參考文獻(xiàn)：NEnglJMed2021;384:842-858DOI:10.1056/NEJMra2027612

CAR-T療法的全稱是chimericantigenreceptorTcelltherapy，即嵌合抗原受體T細(xì)胞療法，原理是通過單采患者自身的T淋巴細(xì)胞，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室重新改造，裝載上具有識(shí)別腫瘤抗原的受體及共刺激分子，體外擴(kuò)增后再次回輸入患者體內(nèi)，從而識(shí)別并攻擊自身的腫瘤細(xì)胞。目前CAR-T對(duì)發(fā)生于淋巴造血系統(tǒng)的腫瘤如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等療效較好。一方面淋巴造血系統(tǒng)的腫瘤發(fā)生于循環(huán)系統(tǒng)，有利于CAR-T細(xì)胞直接接觸結(jié)合；另一方面淋巴造血系統(tǒng)腫瘤幾乎都是單克隆性疾病，幾乎所有腫瘤細(xì)胞都表達(dá)某些特異性抗原（如B細(xì)胞淋巴瘤幾乎都會(huì)表達(dá)CD19、CD20這些抗原），這就使攜帶針對(duì)特異性抗原受體的CART細(xì)胞有與全部腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生結(jié)合的可能性，從而有可能徹底清除全部腫瘤細(xì)胞；第三，淋巴造血系統(tǒng)腫瘤的靶點(diǎn)往往正常組織不表達(dá)或者較少表達(dá)，這樣CART細(xì)胞就不攻擊或者較少攻擊正常組織。目前實(shí)體腫瘤的CART開發(fā)策略往往是針對(duì)一些病毒感染致瘤的腫瘤，以病毒相關(guān)表面抗原作為靶點(diǎn)進(jìn)行開發(fā)，如肝癌中的HBV、鼻咽癌的EBV、口咽癌或者宮頸癌中的HPV等的細(xì)胞表面抗原作為靶點(diǎn)的CAR-T均是今后研究的方向。在實(shí)體腫瘤中，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）及工程化T細(xì)胞受體-T細(xì)胞（TCR-T）可能是更有前景的方法。在我國(guó)，目前較為成熟的、已經(jīng)有商業(yè)化上市應(yīng)用的CD19CART主要是用于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的三線或三線以上治療，包括復(fù)發(fā)/難治的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL的治療。另外CAR-T細(xì)胞療法在其他淋巴瘤如復(fù)發(fā)/難治的套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等中的臨床研究正在開展中，有些已顯示出了很好的療效。值得注意的是，目前CAR-T是作為一種挽救治療手段使用，而不是用于初治的剛診斷為淋巴瘤的患者。目前，CAR-T治療淋巴瘤的臨床研究進(jìn)展非常快，幾乎每年都會(huì)有新的數(shù)據(jù)更新。一項(xiàng)CD19CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示該治療方法用于復(fù)發(fā)/難治的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤安全有效，5年生存率為42%[1]。今年在新英格蘭雜志上發(fā)表了一項(xiàng)3期臨床研究的結(jié)果，該研究比較了CAR-T與標(biāo)準(zhǔn)二線治療的療效與安全性，結(jié)果顯示兩種治療的有效率分別為83%對(duì)比50%，完全緩解率分別為65%對(duì)比32%，其不良反應(yīng)主要為細(xì)胞因子釋放綜合征以及神經(jīng)毒性，提示該療法今后有可能成為復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的二線治療[2]。在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院于2021年成立了細(xì)胞治療中心，目前已使用商業(yè)化CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)/難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤5例，尚有幾位患者在等待接受治療。首例接受該方法作為3線治療的一位難治性彌漫大B淋巴瘤患者在接受該治療后獲得了完全緩解，前段時(shí)間來我院進(jìn)行回輸后6個(gè)月的隨訪，PET/CT檢查提示維持完全緩解，其他安全性指標(biāo)均基本正常。第二例患者近期復(fù)查也確認(rèn)了完全緩解。目前復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院正在開展一項(xiàng)“JWCAR029（CD19靶向嵌合抗原受體T細(xì)胞）治療復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤的II期開放、單臂、多中心研究”，由曹軍寧教授和季冬梅教授共同牽頭，有需要的患者可以通過看我院淋巴瘤專家門診進(jìn)行咨詢。未來，我院細(xì)胞治療中心還將繼續(xù)開展一系列在淋巴瘤及實(shí)體腫瘤中的CAR-T，TCR-T，TIL等細(xì)胞治療的研究，我們將定期發(fā)布相關(guān)信息。JWCAR029（CD19靶向嵌合抗原受體T細(xì)胞）治療復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤的II期開放、單臂、多中心研究主要入排標(biāo)準(zhǔn)：1、年齡≥18歲2.經(jīng)病理確認(rèn)的套細(xì)胞淋巴瘤3.復(fù)發(fā)/難治性定義為患者經(jīng)過先前方案治療未達(dá)緩解，或疾病進(jìn)展。先前治療必須含：至少兩個(gè)周期的CD20單抗合并蒽環(huán)類藥物或苯達(dá)莫司汀的化療方案（如受試者對(duì)CD20過敏，則CD20治療周期可為兩次以下）；BTK抑制[除外不適用或不耐受情況（過敏或劑量減少后仍不能耐受治療或出現(xiàn)難以控制的毒性）]4.依據(jù)Lugano標(biāo)準(zhǔn)確定的CT可測(cè)量陽性和PET可評(píng)估陽性病灶5.既往接受過CD19靶向治療的受試者，必須活檢證實(shí)淋巴瘤病灶仍表達(dá)CD19；6、可入穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移7、排除乙肝HBsAg陽性。參考文獻(xiàn)：1.CaronJacobson,FrederickL.Locke,etal.Long-Term(≥4Yearand≥5Year)OverallSurvival(OS)By12-and24-MonthEvent-FreeSurvival(EFS):AnUpdatedAnalysisofZUMA-1,thePivotalStudyofAxicabtageneCiloleucel(Axi-Cel)inPatients(Pts)withRefractoryLargeB-CellLymphoma(LBCL).Blood(2021)138(Supplement1):1764.DOI:https://doi.org/10.1182/blood-2021-148078.2.LockeFL,MiklosDB,JacobsonCA,etal.AxicabtageneCiloleucelasSecond-LineTherapyforLargeB-CellLymphoma.NEnglJMed.2022Feb17;386(7):640-654.doi:10.1056/NEJMoa2116133.

患者年輕女性，急性起病，眼眶內(nèi)下方出現(xiàn)腫物，增大迅速，局部紅腫，有隱約疼痛。腫物位于淚囊區(qū)，有“炎癥”表現(xiàn)，又是女性患者（淚道阻塞性疾病女性更好發(fā)），一度被當(dāng)作“淚囊炎急性發(fā)作”給予抗感染治療，但效果不甚明顯。仔細(xì)分析疾病的發(fā)病特點(diǎn)和影像學(xué)特征，是需要排除特殊類型的淋巴瘤和其他腫瘤性病變的。當(dāng)在門診溝通中提及腫瘤的時(shí)候，患者難免緊張焦慮，但最終的活檢證實(shí)肯定不是細(xì)菌感染，也并非眼眶常見的B細(xì)胞粘膜相關(guān)性淋巴瘤（MALT），而是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，后者疾病發(fā)展更為迅速，兇險(xiǎn)，延誤治療甚至可能危及生命。然而這類疾病稱之為“偽裝綜合癥”，有一定的欺騙性！發(fā)生在眼部的這種類型并不多見。需要臨床醫(yī)生有足夠的經(jīng)驗(yàn)和警惕性！明確病理類型后，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的正規(guī)化療，疾病得到很好控制，但后續(xù)需要密切隨訪。如果存在流淚問題，需要等到腫瘤基本治愈后再予考慮具體方案。相關(guān)知識(shí)：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷需要血液病理學(xué)專家根據(jù)合適的活檢和B細(xì)胞免疫表型的證據(jù)而得出。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤可以原發(fā)淋巴結(jié)或原發(fā)結(jié)外病變起病。超過50%的病人診斷時(shí)有結(jié)外病變侵犯。最常見的結(jié)外病變是胃腸道和骨髓，各占15～20%的病人。任何器官均可涉及，做診斷性活檢是必要的。

治療前患者為中年男性，發(fā)現(xiàn)腮腺下極腫物半年，長(zhǎng)期吸煙史，近期感覺腫物明顯增大治療中術(shù)中設(shè)計(jì)微創(chuàng)小切口，避免傳統(tǒng)大＆ldquo;S＆rdquo;型切口，保留耳大神經(jīng)（圖片中血管鉗挑起來的就是保護(hù)完好的耳大神經(jīng)），保護(hù)好面神經(jīng)，把腮腺下極及腫瘤完整切除，避免復(fù)發(fā)治療后治療后0天患者術(shù)后無面癱，耳垂無麻木，術(shù)后無疼痛，且無須拆線，術(shù)后2天出院

治療前我的患者，雙表達(dá)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，發(fā)病的時(shí)候頸部淋巴結(jié)腫大壓迫氣道，呼吸困難，不能平臥，治療后癥狀完全好轉(zhuǎn)，8個(gè)療程后復(fù)查PET達(dá)到CR。RCHOP+X方案，神奇的療效！希望更多的患者都能達(dá)到CR的療效，CR是長(zhǎng)期PFS和OS的前提！治療后治療后30天

背景：CD19CAR-T細(xì)胞治療，在復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的治療中已經(jīng)產(chǎn)生了令人矚目的療效。隨著國(guó)內(nèi)外相應(yīng)產(chǎn)品從臨床試驗(yàn)走向真實(shí)世界，其療效表現(xiàn)在真實(shí)世界中也得到了驗(yàn)證。國(guó)外報(bào)道的實(shí)際應(yīng)用中，其總體緩解率達(dá)73.6%，完全緩解率56.1%，超越了所有其他挽救治療方案。然而，即便如此，依然有接近60%的接受了CD19CAR-T細(xì)胞治療的彌漫大B淋巴瘤患者面臨治療無效或緩解后再次復(fù)發(fā)進(jìn)展。由于接受CAR-T治療的患者，基本上是化療時(shí)代復(fù)發(fā)難治的患者，因此一旦腫瘤再突破了CAR-T治療這一所謂的“最后的防線”，后續(xù)治療似乎已無路可循。這些越來越多的CD19CAR-T治療失敗的患者，是否還能有希望獲得治愈？這里介紹一例2年前接診的，CD19CAR-T及CD22CAR-T治療后失敗的復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的挽救治療過程及長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，為此類患者的治療思路提供參考。外院診斷及治療患者，男，35歲，2年9個(gè)月前（2019-08）無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)胸背部疼痛，持續(xù)性刺痛，夜間加重，伴夜間發(fā)熱，體溫38℃左右，可自行降至正常，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT檢查，提示縱隔淋巴結(jié)腫大。上訴癥狀逐漸加重，給予消炎治療，效果欠佳。隨后1個(gè)月患者逐漸出現(xiàn)雙下肢麻木，伴行走困難，胸椎核磁：胸3-5椎體平面椎管內(nèi)脊髓外占位性病變，脊髓受壓明顯變形，給予脫水、B族維生素營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，效果欠佳。進(jìn)而出現(xiàn)雙下肢無法活動(dòng)，感覺消失，大小便失禁。轉(zhuǎn)診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院顱腦脊髓外科住院，于9月18日在全麻下行：椎管減壓、胸椎椎管內(nèi)腫瘤切除、胸椎釘棒系統(tǒng)內(nèi)固定術(shù)。術(shù)后病理提示：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非生發(fā)中心亞型，主要免疫組化：Bcl-2(+)，Bcl-6(+)，CD10(-)，CD20(+)，CD3(-)，CD30(-)，CD5(-)，CD79a(+)，c-myc(+)，MUM1(+)，P53(-)，PAX-5(+)，ki-67(90%+)。進(jìn)一步完善PET-CT：提示病灶累及胸椎、右上縱隔內(nèi)、氣管下段、左右主支氣管周圍、隆突下、右肺門多發(fā)淋巴結(jié)、胃小彎(2.9cm2.6cm)、右中下腹腸系膜多發(fā)淋巴結(jié)腫大伴代謝增高(4.6cm3.7cm)；右側(cè)閉孔內(nèi)肌條等位置。臨床分期IVB期。如下圖1：圖1治療前PET-CT診斷明確后，患者立即開始接受化療，前三個(gè)療程采用了R-CHOPE為主的化療，考慮到患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及風(fēng)險(xiǎn)較高，中間加入了高劑量甲氨蝶呤1療程進(jìn)行中樞防控，同時(shí)還聯(lián)合了來那度胺等靶向藥物治療，3療程后患者癥狀緩解，PET-CT評(píng)估達(dá)到了部分緩解。進(jìn)而患者繼續(xù)接受了3療程R-CHOPE及高劑量甲氨蝶呤的化療。不幸的是，患者的療效并沒有進(jìn)一步提高，反而在上述治療后的PET評(píng)估中出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，如下圖2：圖22020-01-21PET-CT提示進(jìn)展由于患者治療中出現(xiàn)了進(jìn)展，在當(dāng)?shù)貐⒓恿薈AR-T細(xì)胞治療的相關(guān)臨床試驗(yàn)，在經(jīng)過一療程R-CHOPE方案橋接治療及FC方案預(yù)處理后，患者于2020年3月接受了一次鼠源CD19CAR-T細(xì)胞輸注，輸注后經(jīng)歷了2級(jí)CRS反應(yīng)，隨后在輸注后1個(gè)月的早期評(píng)估CT中可見腫瘤明顯縮小。隨后患者在2020年4月接受了CD22CAR-T輸注，作為序貫治療。治療后患者出現(xiàn)發(fā)熱，胸悶，咳嗽以及間斷的咯血。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮CRS反應(yīng)可能，給予相應(yīng)的處理。CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增情況具體不詳。然而，在第二次CD22CAR-T輸注后的一個(gè)月，患者進(jìn)行了PET-CT的評(píng)估，結(jié)果提示為腫瘤進(jìn)展，如下圖3：圖32020-05-07PET-CTCAR-T后患者為求進(jìn)一步治療，轉(zhuǎn)來我科。入我院情況患者仍有間斷發(fā)熱，胸悶、咳嗽及咯血。伴雙下肢無力及行走困難。體格檢查：體溫：38.5℃；脈搏：113次/min；呼吸：24次/min；血壓：130/80mmHg。輪椅推入病房；全身淺表淋巴結(jié)未及，雙肺呼吸音粗，可聞及散在細(xì)濕啰音。心腹部查體未見異常。下肢肌力III-IV級(jí)，病理征陰性。血常規(guī)：白細(xì)胞4.78109/L；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.51109/L；血紅蛋白119g/L；血小板：99109/L。血生化：β2微球蛋白1.32mg/L；乳酸脫氫酶557U/L；鐵蛋白757.6ng/mL。為了進(jìn)一步了解患者腫瘤生物學(xué)特征，我們借取患者病理材料復(fù)習(xí)了病理結(jié)果，并進(jìn)行了染色體FISH檢查，腫瘤組織的二代基因測(cè)序，結(jié)果如下：病理免疫組化：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指型，非生發(fā)中心起源（Hans模型），雙重表達(dá)淋巴瘤；Bcl-2（80%+），Bcl-6（+），CD3（-），CD5（-），CD10（-），CD15（-），CD30（-），CD79a（NS），CD138（-），C-myc（熱點(diǎn)40%+），Ki-67（80%+），MUM1（+），PAX5（+）。CD20（+，95%強(qiáng)），CD19（+，95%強(qiáng)），CD22（+，95%強(qiáng)），CD38（+，20%弱），CD79a（+），P53（＜5%+）。基因二代測(cè)序：TP53、STAT3、TET2、CD79A、CHD8、NFKBIE、BCL10突變。FISH檢測(cè)：TP53缺失陽性，BCL2基因斷裂（-），BCL6基因斷裂（+），MYC基因斷裂（-）。入院診斷：復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，IVB期；CD19及CD22CAR-T細(xì)胞治療后。思考：本例患者是一例年輕高危的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，起病時(shí)病情進(jìn)展較快，累及部位比較廣泛，并對(duì)脊髓產(chǎn)生了壓迫。在前期化療過程中，可以看到患者對(duì)RCHOP樣的一線化療方案并不敏感，從未達(dá)到過比較好的緩解，說明腫瘤具有原發(fā)的耐藥傾向。后來患者經(jīng)歷了2次不同靶點(diǎn)的CAR-T治療，短期療效評(píng)估也不理想，后續(xù)治療應(yīng)該如何入手？首先，目前來看針對(duì)一線治療復(fù)發(fā)難治的年輕高危的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，基本治療策略還是采用含鉑類的二線方案進(jìn)行化療，如果能達(dá)到比較好的緩解狀態(tài)，后續(xù)可以考慮自體造血干細(xì)胞移植來強(qiáng)化鞏固治療，爭(zhēng)取治愈。本例患者一線治療療效不佳，但是尚未嘗試常用的二線治療治療，因此判斷以標(biāo)準(zhǔn)二線化療為基礎(chǔ)的治療可以嘗試。第二，患者基因上存在TP53突變，染色體檢查提示p53缺失，或可解釋患者的耐藥傾向，結(jié)合患者其他基因異常，為了提高再次化療的成功率，可以考慮聯(lián)合靶向藥物治療。于是，我們開始了靶向聯(lián)合二線化療。我院治療根據(jù)上述分析，考慮到患者一般狀態(tài)較差，伴有反復(fù)發(fā)熱、咳嗽、咯血的肺部表現(xiàn)，不能排除之前免疫治療導(dǎo)致的肺損傷，而且患者腫瘤仍在進(jìn)展，我們先行甲強(qiáng)龍治療，清除了前期治療的免疫反應(yīng)。一周后患者體溫及咳嗽，咳血明顯改善，但仍然較為虛弱，我們避免了高強(qiáng)度的二線化療，而給予了1療程減量的GDP方案為主的化療，并根據(jù)患者基因檢測(cè)的結(jié)果選擇了聯(lián)合了Bcl-2抑制劑和阿扎胞苷。化療后患者癥狀進(jìn)一步緩解，于是我們按期再次給予上述方案化療1療程。2療程化療后的CT評(píng)估，證實(shí)我們對(duì)患者化療敏感性的推斷，病灶有了明顯的縮小，如下圖4：圖4我院2療化療前后胸部增強(qiáng)CT比較思考：患者重新經(jīng)過兩個(gè)療程的化療，發(fā)現(xiàn)患者對(duì)化療仍然有一定的敏感性，考慮患者后期可能仍具有接受自體造血干細(xì)胞移植的可能性，因此，在后續(xù)的治療中我們準(zhǔn)備找機(jī)會(huì)進(jìn)行造血干細(xì)胞采集。我們第3療程繼續(xù)采用GDP為核心的靶向化療，并計(jì)劃采集干細(xì)胞，動(dòng)員采集過程順利，獲得造血干細(xì)胞：5.02×106/kg。遺憾的是完成了干細(xì)胞采集后患者進(jìn)行了CT評(píng)估，患者腫瘤似乎沒有進(jìn)一步消退，進(jìn)一步PET-CT評(píng)價(jià)，雖然和治療前相比能達(dá)到PR，但仍有較多活性殘留，如下圖5：圖52020-09-09PET-CT思考：患者經(jīng)歷了二線方案化療，雖然腫瘤得到了控制，但是殘留病變較多。下一步治療的一種選擇是，再調(diào)整化療方案或增加化療強(qiáng)度，嘗試再化療，來爭(zhēng)取更好的緩解狀態(tài)?？紤]到患者既往化療療程已達(dá)10療程，而且存在p53缺失，整體來看標(biāo)準(zhǔn)劑量化療或強(qiáng)烈化療很難取得更好的療效，而且對(duì)患者身體狀態(tài)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的損傷，因此我們放棄了再次強(qiáng)烈化療的嘗試。另一種選擇是，已經(jīng)達(dá)到PR狀態(tài)，直接進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植，以清髓的強(qiáng)烈化療達(dá)到最大限度的殺傷腫瘤。但是，既往已有研究明確顯示，在殘留大量活性腫瘤的情況下，單純的自體移植效果很差，后續(xù)短期的復(fù)發(fā)概率太高。因此，我們?cè)俅蜗氲搅薈AR-T細(xì)胞治療，盡管患者前兩次CAR-T治療效果不佳，但是都出現(xiàn)了CAR-T擴(kuò)增和相應(yīng)的CRS反應(yīng)，并且出現(xiàn)過短期療效，如果換用其他靶點(diǎn)和自體移植聯(lián)合應(yīng)用，二者產(chǎn)生的協(xié)同作用可能會(huì)有良好的療效，這一點(diǎn)在文獻(xiàn)和我們既往的經(jīng)驗(yàn)中都得到過證實(shí)。根據(jù)上述分析，在和家屬及患者充分溝通，并取得同意后，我們制定了自體造血干細(xì)胞移植聯(lián)合人源CD20CAR-T細(xì)胞治療的方案。2020年的9月16日，患者進(jìn)入移植艙開始完成預(yù)處理化療，過程順利，隨后回輸自體造血干細(xì)胞，CD34+5.56106/kg，干細(xì)胞回輸后第二天輸注自體人源CD20CAR-T2.06106/kg。隨著CAR-T細(xì)胞的輸注，患者出現(xiàn)了明顯的細(xì)胞因子釋放反應(yīng)，持續(xù)發(fā)熱伴有血氧一過性降低，低流量吸氧及標(biāo)準(zhǔn)CRS處理后，得到控制。最終CRS評(píng)級(jí)為2級(jí)，沒有出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性。過程中監(jiān)測(cè)CAR-T擴(kuò)增情況，在CAR-T回輸后的第13天，達(dá)到了擴(kuò)增高峰，見圖8。移植后第14天，中性粒細(xì)胞及血小板植入，入移植艙后27天，患者順利出倉。出倉后CT顯示，后縱隔腫塊明顯縮小，但出現(xiàn)左側(cè)胸腔積液，如下圖6：圖6左圖：進(jìn)倉前-胸部CT；?右圖：出倉1周-胸部CT為了進(jìn)一步排除腫瘤，我們對(duì)胸水進(jìn)行了流式檢測(cè)，采用CD79a圈門查找B細(xì)胞，未發(fā)現(xiàn)異常B細(xì)胞，如圖7。考慮胸水為反應(yīng)性胸水，予以觀察。圖7胸水MRD檢測(cè)未見異常成熟B淋巴細(xì)胞圖8檢測(cè)外周血中CAR-T在患者完成自體移植聯(lián)合CAR-T治療后的2個(gè)月，終于迎來了首次PET-CT評(píng)估，結(jié)果達(dá)到了非常好的部分緩解，如下圖9：圖9自體移植聯(lián)合CD20-CAR-T治療前及治療后2個(gè)月PET-CT比較考慮到患者既往CAR-T治療后進(jìn)展的病史，在移植后我們給予患者來那度胺進(jìn)行維持治療，并定期隨訪。令人驚喜的是，在隨后觀察的1年半中，患者腫瘤進(jìn)一步緩解，最終達(dá)到完全緩解狀態(tài)，患者下肢行走功能也完全恢復(fù)。隨訪PET-CT如下圖10：圖10a：自體移植+CAR-T治療前PET-CT結(jié)果圖圖10b:自體移植+CAR-T治療后2個(gè)月PET-CT結(jié)果圖圖10c:自體移植+CAR-T治療后6個(gè)月PET-CT結(jié)果圖圖10d:自體移植+CAR-T治療后9個(gè)月PET-CT結(jié)果圖圖10e:自體移植+CAR-T治療后12個(gè)月PET-CT結(jié)果圖圖10f:自體移植+CAR-T治療后15個(gè)月PET-CT結(jié)果圖思考：復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤在不斷發(fā)展的新技術(shù)治療的情況下，一方面部分患者治療效果和生存得到了很大的提高；另一方面，對(duì)多線化療失敗甚至是CAR-T細(xì)胞治療失敗的超難治患者也越來越多。此類患者的治療，首先應(yīng)該是個(gè)體化的，第二應(yīng)該是精準(zhǔn)化的，第三應(yīng)該是靈活的。本例患者前期治療看似對(duì)化療及CAR-T治療都療效不佳，而且具有p53缺失等高危因素，但是通過分析，在二線化療方面還有值得嘗試的空間，精準(zhǔn)聯(lián)合靶向藥物治療，控制了腫瘤進(jìn)展的迅猛勢(shì)頭，并為干細(xì)胞采集提供了機(jī)會(huì)。在本例患者的治療中，根據(jù)每個(gè)階段治療的療效，分析當(dāng)時(shí)的具體情況，靈活安排下一步治療策略，使恰當(dāng)?shù)闹委熢谇‘?dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)應(yīng)用。通過自體移植聯(lián)合CAR-T細(xì)胞治療的協(xié)同作用，嘗試解決在腫瘤負(fù)荷較高的情況下自體移植容易復(fù)發(fā)的臨床問題。這個(gè)嘗試在本例患者中收效甚佳，也為未來此類患者提供了值得探索的方案。

淋巴瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)少見病，人群發(fā)病率約0.5/100,000，約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的2%。超過90%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤病理類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。在明確病理診斷的基礎(chǔ)上，臨床治療首選藥物治療，放療可做為挽救治療措施。整體上，中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的預(yù)后要優(yōu)于其它腦惡性腫瘤（如高級(jí)別膠質(zhì)瘤），約一半患者生存時(shí)間可達(dá)4年余。近些年，由于靶向藥（伊布替尼、奧布替尼等）在臨床治療中的使用，復(fù)發(fā)/難治的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者總生存時(shí)間較前延長(zhǎng)。2022年上半年，我們治療組收治7例中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，其中原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤6例，繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤1例。所有患者均在明確病理診斷后，在我們治療組繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)藥物治療?，F(xiàn)將4個(gè)典型病例治療經(jīng)過分享，如下：病例1（原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，手術(shù)全切+藥物治療）：男性，57歲，因“頭暈、全身乏力半月”入院，MRI檢查提示左側(cè)中央?yún)^(qū)占位。于我科行占位切除術(shù)（全切），術(shù)后病理提示彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（生發(fā)中心型），分子檢測(cè)結(jié)果提示LymphGen分型ST2like。結(jié)合患者術(shù)前全身系統(tǒng)檢查，診斷原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。術(shù)后在我科繼續(xù)藥物治療，已完成誘導(dǎo)化療6周期，方案：利妥昔單抗+甲氨蝶呤+替莫唑胺+地塞米松，療效評(píng)估完全緩解；計(jì)劃鞏固治療6周期，已完成1周期，方案：依托泊苷。病例2（原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤復(fù)發(fā)，藥物治療）:男性，56歲，因“PCNSL術(shù)后化療后10年余，記憶力明顯下降1月余”入院。MRI檢查提示左頂葉占位，結(jié)合患者既往組織病理結(jié)果，診斷原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤復(fù)發(fā)。參考患者既往藥物治療方案，本次給予誘導(dǎo)化療6周期，方案：利妥昔單抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松，療效評(píng)估完全緩解；計(jì)劃鞏固治療6周期，方案：依托泊苷+阿糖胞苷。病例3（原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，立體定向穿刺活檢+藥物治療）：男性，82歲，因“全身無力、納差3月”入院，MRI檢查提示雙側(cè)基底節(jié)占位。于我科行立體定向活檢術(shù)，術(shù)后病理提示彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（非生發(fā)中心型），分子檢測(cè)結(jié)果提示LymphGen分型MCDlike。結(jié)合患者術(shù)前全身系統(tǒng)檢查，診斷原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。術(shù)后在我科繼續(xù)藥物治療，已完成誘導(dǎo)化療5周期，方案：利妥昔單抗+甲氨蝶呤+替莫唑胺+地塞米松，目前療效評(píng)估完全緩解；誘導(dǎo)化療6周期后計(jì)劃鞏固治療6周期。病例4（繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，超聲引導(dǎo)下穿刺活檢+藥物治療）：男性，36歲，患者3年前診斷非霍奇金淋巴瘤（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤non-GCB型，IIIE期B），予以R-CHOP6周期+序貫2周期利妥昔單抗治療，療效評(píng)估CR。5月前頭痛和左上肢活動(dòng)無力，復(fù)查MRI提示右側(cè)額頂葉、左額葉多發(fā)占位。于我科行超聲引導(dǎo)下腫瘤活檢術(shù)，術(shù)后病理提示彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（非生發(fā)中心型）。結(jié)合患者術(shù)前全身系統(tǒng)檢查，診斷繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。術(shù)后在我科繼續(xù)藥物治療，已完成誘導(dǎo)化療4周期，方案：利妥昔單抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷+長(zhǎng)春新堿+地塞米松，目前療效評(píng)估部分緩解。

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是最常見的惡性淋巴瘤，雖然淋巴瘤的新型藥物不斷涌現(xiàn)，研究進(jìn)展日新月異，但目前復(fù)發(fā)難治DLBCL患者仍然預(yù)后較差，尤其二線治療后仍難治患者，后線治療更加困難。作為近年淋巴瘤治療重大突破之一，CAR-T細(xì)胞治療的問世具有劃時(shí)代的意義，開啟了淋巴瘤治療新紀(jì)元，為患者帶來了新生的希望。奕凱達(dá)（阿基侖賽注射液）于2017年首次被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，目前已在38個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批上市，積累了7500例豐富的患者使用數(shù)據(jù)；在超過5年的隨訪中，阿基侖賽為患者帶來了持久的緩解，OS率為42.6%，CR患者的5年OS率為64.4%，獲多部權(quán)威指南推薦。2021年6月22日奕凱達(dá)（阿基侖賽注射液）的國(guó)內(nèi)上市申請(qǐng)已經(jīng)獲批，成為中國(guó)首個(gè)獲批的CAR-T細(xì)胞治療藥品，用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型(NOS)，原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL)、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL。高捕獲，快殺滅的特性給中國(guó)淋巴瘤患者帶來治愈希望。目前，天津市腫瘤醫(yī)院血液科、天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院血液移植科均成為該產(chǎn)品的授權(quán)治療中心，并獲得授權(quán)認(rèn)證書（見下圖），有需要的患者可以聯(lián)系我們?cè)敿?xì)咨詢！?

一、黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)是一組起源于淋巴結(jié)邊緣區(qū)的惰性B細(xì)胞淋巴瘤，約占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的7.6%，屬結(jié)外NHL，惡性程度較低，為低惡性淋巴瘤，以老年多見，最常發(fā)生于消化道，尤其是胃部，其次是肺、眼附屬器、唾液腺、甲狀腺，也見于皮膚、膽囊、乳腺、胸腺、腎、前列腺等部位。臨床表現(xiàn)不明顯，易誤診。ＭＡＬＴ該病病程緩慢，長(zhǎng)則１0＋年，短則數(shù)月，少數(shù)可進(jìn)展為高度惡性的大B細(xì)胞淋巴瘤，其發(fā)生率低于10％。目前，MALT淋巴瘤多數(shù)患者M(jìn)ALT淋巴瘤臨床治療無標(biāo)準(zhǔn)方案，以臨床觀察為主，治療手段主要包括放化療、免疫治療、手術(shù)切除病灶、應(yīng)用抗生素及多種方法聯(lián)合治療，其生存及預(yù)后與年齡、分期及淋巴結(jié)腫大等相關(guān)，所以早期發(fā)現(xiàn)并確診病灶對(duì)預(yù)后幫助較大。MALT淋巴瘤早期階段腫瘤通常局限于起源組織內(nèi)并呈多灶性,晚期階段可能發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)的累及并擴(kuò)散到多個(gè)部位,當(dāng)患者出現(xiàn)淋巴結(jié)或骨髓浸潤(rùn)而不僅僅是原發(fā)部位多處黏膜受累,提示預(yù)后較差。鑒別診斷：1.套細(xì)胞淋巴瘤多由單一的起自于濾泡周的套細(xì)胞構(gòu)成,不表達(dá)CD5和CyclinD1,可資鑒別;2.?小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤可見假濾泡,不表達(dá)CD5和CD23,可資鑒別;3.?濾泡性淋巴瘤以中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞浸潤(rùn)為主,多數(shù)存在濾泡結(jié)構(gòu),不表達(dá)CD10和BCL-6,可資鑒別;二、病案：患者查體發(fā)現(xiàn)胃巨大潰瘍，病理活檢示黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤，細(xì)胞生長(zhǎng)活躍伴大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化趨勢(shì)。免疫組化：CD21FDC（+），腫瘤細(xì)胞CD30+CD3-CD5-CD10-BCL6-MUM1-，BCL2部分+，C-myc<10%,CD30-,P53約10%，LCA+，CK-，CD68-,Vim+,Ki67熱點(diǎn)區(qū)約50%-60%，其余區(qū)域10%。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院建議化療治療?，F(xiàn)患者偶有胃痛，無惡心嘔吐，無腹脹腹瀉，納少，眠可，二便調(diào)。1.中藥：蒲公英30???甘草6??????山慈菇10??????元胡10川楝子10???雞內(nèi)金10???焦山楂15??????六神曲15炒麥芽15??小薊30?????半枝蓮30??????白花蛇舌草30???天冬15?????麥冬15?????茯苓15????????白術(shù)15??????黨參302.膏方：化巖方調(diào)阿膠200靈芝300蘆根200淡竹葉90茯苓300炮姜30蜂蜜3003.芪蓮益髓清毒顆粒9g,tid,po該患者M(jìn)ALT淋巴瘤診斷明確，選擇中藥口服治療，予以益氣養(yǎng)陰方加減扶正固本，驅(qū)邪外出，同時(shí)化巖膏方輔助，軟堅(jiān)散結(jié)，再予以本院自制劑芪連益髓清毒顆粒，三藥合用，提高患者免疫力，延緩病情發(fā)展，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。