「CR」為何會擁有如此的魅力？???淋巴瘤，骨髓瘤患者，無論哪種類型，最為關(guān)心的就是“療效”??！??對的，這個CR，就是療效評價，也就是“Complete?Remission”的英文縮寫，翻譯過來就是“完全緩解”的意思。??CR對于醫(yī)生來說，是用目前公認的檢查方法，已經(jīng)找不到腫瘤存在的證據(jù)了??CR對于患者來說，由于腫瘤及腫瘤治療所產(chǎn)生的不適都已經(jīng)消失了??這個目標(biāo)，是我們治療所追求的最佳療效。達到怎樣的評估指標(biāo)，才能叫做「CR」呢？??????CR很重要，那么用什么方法來評價是不是“CR”，就更重要！??各種檢查的方法，由于對發(fā)現(xiàn)腫瘤殘存的敏銳程度不一樣，所以不同手段看到的結(jié)果是不一樣的。??以淋巴瘤為例，同一個患者：B超相當(dāng)于用眼睛看，增強CT相當(dāng)于用放大鏡看，PET/CT相當(dāng)于用顯微鏡看，基因檢測就相當(dāng)于高分辨度電子顯微鏡了。。。。??所以，B超可能看到?jīng)]有異常淋巴結(jié)了，增強CT有可能還有明顯的病灶；增強CT已經(jīng)正常了，改用PET/CT卻還能看到高代謝的小病灶；用PET/CT檢查已經(jīng)陰性了，用基因檢測的方法還可能發(fā)現(xiàn)腫瘤存在的蛛絲馬跡。??我們會根據(jù)大量的研究數(shù)據(jù)和反復(fù)論證，選擇敏銳程度比較適中并且對腫瘤殘留檢查也準(zhǔn)確的手段來作為公認的標(biāo)準(zhǔn)。達到了「CR」，就意味著治愈了嗎？???????不是！！????對于腫瘤這個大壞蛋，大家絕對不能輕敵?。??由于存在“CR”就等于“治愈”這樣的誤解，很多患者在達到CR后就過早終止了治療，后期疾病復(fù)發(fā)后難以控制，使得原本一片光明的治療前景，重新陷入困境。???為什么會這樣？????這是因為腫瘤作為基因突變導(dǎo)致的疾病，發(fā)病是在微觀的細胞水平，而現(xiàn)有的檢測手段很難達到如此微小的境地，因此在這樣的微觀世界里，我們所說的腫瘤消失，都是所謂的“腫瘤消失”。??例如骨髓瘤，我們現(xiàn)在最先進的檢測手段，可以檢測到每一百萬個細胞里藏著的一個腫瘤細胞，看上去似乎已經(jīng)非常敏銳了，但事實上在浩若星辰的人體細胞宇宙里，百萬分之一也意味著還有不少腫瘤細胞，足以成為引起未來復(fù)發(fā)的星星之火。??因此，檢測不到腫瘤細胞不等于真的沒有腫瘤細胞，CR是治愈的基礎(chǔ)，但達到CR后仍需要繼續(xù)努力。還要繼續(xù)化療，甚至要做移植來強化鞏固治療，才能在CR的基礎(chǔ)上爭取治愈。了解了「CR」，「CR率」和CR有什么不同嗎？???CR率，是指我們對某一類病人采用同一種治療模式后，在特定的時間節(jié)點進行效果評價，與單純所致的“CR”不同，它是達到CR患者所占的比例，是個群體概念。顯而易見，CR率越高，說明這種治療方法整體治療越有效。?????患者朋友們在看待CR率的時候，需要注意兩點：1.?CR率是一個群體概念，說明的是一個趨勢和可能性，但對單個病人來說，對預(yù)測療效僅有一定參考的價值，不是完全可靠。2.大家都希望選擇CR率高的方案，但一定要看這個方案的CR率是在治療哪一類患者時得到的。比如同一個方案在初治患者和復(fù)發(fā)患者中的CR率可以是天壤之別。??因此，只有患者的基本狀況和計算CR率時納入的病人情況一致的時候，這個CR率才有參考價值。

天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院血液移植科充分利用自貿(mào)區(qū)先行先試政策優(yōu)勢和醫(yī)院學(xué)科優(yōu)勢，開展少量急需進口藥品應(yīng)用工作（綠藥工作），根據(jù)患者病情需求應(yīng)用國外已上市、國內(nèi)未上市的創(chuàng)新藥品，為我國疑難重癥患者提供國際接軌的先進治療方法。目前科室第一個獲批的治療復(fù)發(fā)/難治彌漫大B細胞淋巴瘤的靶向藥物Polivy單抗已于2022年3月26日順利完成第一例患者六個周期的治療，取得令人滿意的療效，目前可以繼續(xù)篩選患者。第二個靶向藥物吉妥珠單抗于2022年5月5日啟動患者篩選，其他三種正在申請的新藥：ABL001(新一代TKI抑制劑,治療慢性粒細胞白血病)、TAFA單抗(CD19單抗，治療復(fù)發(fā)難治彌漫大B細胞淋巴瘤)、ISA單抗(CD38單抗，治療多發(fā)性骨髓瘤)即將完成申報程序，以下為目前科室已獲批產(chǎn)品的詳細信息，歡迎有需求的病友及家屬聯(lián)系我們詳細咨詢，同時轉(zhuǎn)發(fā)給有需要的病友們!

食物與營養(yǎng)在防治癌癥中的作用一直是癌癥研究的重點，也是大家特別關(guān)注的一個方面。很多腫瘤患者在咨詢醫(yī)生飲食方面的問題時，大多都會得到類似“多吃高蛋白飲食”這樣的答案，那到底為什么腫瘤患者要尤其注意多攝入一些高蛋白的飲食呢？又有哪些食物算是高蛋白飲食呢？為什么要高蛋白飲食？與正常組織細胞相比，腫瘤組織的蛋白質(zhì)合成及分解代謝都會增強，其中合成代謝的速度往往超過分解代謝的速度，甚至腫瘤組織會奪取正常組織的蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物以合成腫瘤本身所需要的蛋白質(zhì)，這樣的結(jié)果就可能使機體處于嚴(yán)重消耗的惡病質(zhì)狀態(tài)。所以，在腫瘤患者飲食中，要保障充足的蛋白質(zhì)攝入量。相對于普通人群來說，就是要高蛋白飲食。缺乏蛋白質(zhì)會產(chǎn)生什么影響？蛋白質(zhì)缺乏，腫瘤患者會出現(xiàn)以骨骼肌萎縮為主要表現(xiàn)的營養(yǎng)不良，患者逐漸消瘦、體重持續(xù)下降、身體容易疲勞；出現(xiàn)低蛋白血癥，還會導(dǎo)致機體免疫功能下降，感染發(fā)生率增高，同時更易出現(xiàn)放化療相關(guān)不良反應(yīng)，以及治療耐受性下降，治療機會減少，并發(fā)癥增加，生存期縮短。什么時候需要補充蛋白質(zhì)？首先當(dāng)有營養(yǎng)不良風(fēng)險時需要補充，比如體重有超過一周的持續(xù)下降趨勢，乏力明顯增加，體力明顯下降，或者白蛋白＜30g/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白不在2.0~4.0g/L范圍內(nèi)或前清蛋白≤0.2g/L時，均提示營養(yǎng)不良風(fēng)險。其次，在治療期間也要增加蛋白質(zhì)的攝入。首先，圍手術(shù)期間及時補充蛋白質(zhì)能夠有助于傷口愈合，減少術(shù)后并發(fā)癥，因為蛋白質(zhì)能夠幫助構(gòu)建健康組織，加速康復(fù)。其次，在放療和化療期間也需要適量增加蛋白質(zhì)，雖然目標(biāo)是腫瘤細胞，但是難免會損傷正常細胞而產(chǎn)生副作用。因此提前補充蛋白質(zhì)能夠減輕放化療副作用，提高耐受性，促進細胞修復(fù)。最后，在康復(fù)期間需要適量增加蛋白質(zhì)。重建肌肉對于康復(fù)期非常重要，能夠避免傷口感染。蛋白質(zhì)的食物來源有哪些？動物的蛋白質(zhì)來源包括：肉（牛肉，羊肉，豬肉）。家禽（雞，鴨）。魚和海鮮（蟹，龍蝦）。蛋。乳制品（牛奶，奶酪，酸奶）。植物的蛋白質(zhì)來源包括：堅果（杏仁，松子，核桃，堅果，花生）。種子（向日葵，南瓜，芝麻）。豆類（干豆，豌豆和小扁豆）。豆腐。

淋巴瘤是由于淋巴細胞惡變導(dǎo)致的一大類疾病，多數(shù)起源于淺表淋巴結(jié)（常見于頸部），也可以起源于顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)或縱隔淋巴組織（見電影《滾蛋吧，腫瘤君》）。淋巴瘤是一類有較高治愈可能的惡性腫瘤，初診時主要病變位于胃或腸的淋巴瘤，統(tǒng)稱為胃腸道淋巴瘤。?胃腸道是用于消化食物和吸收營養(yǎng)成分的器官，形狀上就是一個管道。腫瘤組織浸潤管道之后，如果成為了管壁的一部分，甚至“吃”透了管壁全層，治療上就要特別小心。這是因為，淋巴瘤是藥物治療敏感的腫瘤，治療后瘤體可能出現(xiàn)“快速退縮”，導(dǎo)致管壁上出現(xiàn)“漏口”，進而穿孔、感染...因此，對于瘤體巨大的患者，尋找到適當(dāng)?shù)臅r機進行手術(shù)切除原發(fā)灶，是較為穩(wěn)妥的治療策略。而對于一般性的結(jié)內(nèi)淋巴瘤，則沒有這些顧慮。胃腸這個“管道”上長了個“大瘤”，就像房屋的“支撐梁”上生了個“蛀蟲窩”：如果不小心處理，生硬地挖掉蟲窩，就可能會出現(xiàn)“梁斷屋踏”的危險；而長在非承重部位的“蛀蟲窩”（非胃腸道淋巴瘤），則治療上相對簡單和安全很多。

一、??病例患者中老年男性，確診間變性大細胞淋巴瘤1年余，右髂骨術(shù)后一年余，現(xiàn)下睡眠不連續(xù)，中間容易醒，眼目干澀，常因情緒急躁誘發(fā)，天冷時頭痛，食量略有改善，食后欲解大便。小便調(diào)，肛瘺術(shù)后17年。1、中藥：肉豆蔻6??????地骨皮15??????茵陳9????枸杞15夏枯草15???荔枝核15????炒棗仁30???柏子仁9白芷9?????天冬15???????天麻15??????木瓜15川芎9?????丹參30??????連翹15????????重樓9山慈姑12???麥冬15?????茯苓30????????肉桂6小茴香6????白僵蠶15???焦三仙各15???黃芪30穿山甲6（先煎）????蘆根30?????薏苡仁30?????????淡竹葉9??????大棗10?????????????????????????????14劑水煎服2、中醫(yī)膏方：上方調(diào)骨碎補200?????桑寄生200???????山慈姑200??????????????1劑30天，開水沖服，早晚各一次二、分析1、定義：間變大細胞淋巴瘤是CD30陽性外周T細胞腫瘤，暫時分為ALK陽性（60%~70%）和陰性（30%~40%）。除了全身型，還有原發(fā)皮膚型，常呈惰性發(fā)展，還有最近被發(fā)現(xiàn)的稱為乳房植入物相關(guān)間變大細胞淋巴瘤。2、臨床特征：間變大細胞淋巴瘤占總T細胞淋巴瘤的6%~24%。間變大細胞淋巴瘤臨床病程呈侵襲性，常表現(xiàn)為全身性癥狀，疾病進展和結(jié)外病變。ALK陽性ALCL病人更年輕，體能狀況更好，LDH水平也較低。ALK陽性ALCL病人中約8%~12%有骨髓浸潤的形態(tài)學(xué)證據(jù)。用countCD30抗體和抗ALK抗體檢測會發(fā)現(xiàn)雙倍病例存在骨髓浸潤。????相比ALK陽性病人，ALK陰性ALCL病人更高齡，LDH水平更高、體能狀態(tài)更差。結(jié)外病變在ALK陰性人群中更常見，包括骨髓、肝臟、肺和皮膚，但很少累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。骨髓浸潤在ALK陰性ALCL病人中發(fā)生率為12%到22%。已有報告一種新的ALK陰性ALCL臨床亞型與生理鹽水和硅膠乳房植入物有關(guān)。雖然該亞強的自然過程和治療需要更多的闡述，其臨床病程侵襲性似乎較弱，局部病變病人只需通過外科手術(shù)移除植入物和膠囊就能得到充分的治療。這是迄今為止最大規(guī)模（60例病人），大部分局限于胸部（83%），而10%和7%分別處于II期和IV期。病人最常出現(xiàn)的是乳房內(nèi)的積液而很少有明顯的乳房腫塊。3、治療和預(yù)后：在T細胞淋巴瘤中，ALK陽性ALCL對化療最敏感。其生存率及緩解率與彌漫大B細胞淋巴瘤相似。因為ALCL在兒童中發(fā)生率較高，包含了蒽環(huán)類化療藥物的強化方案在兒童中已有研究。擁有90%ALK陽性ALCL病人用蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療獲得緩解，兒童病人5年后不復(fù)發(fā)率可達65%到75%。在成人中，CHOP為基礎(chǔ)的治療是最常見的方法，而強化治療，比如大劑量甲氨蝶呤、多柔比星、環(huán)磷酰胺、長春新堿、博來霉素和潑尼松的方案并沒有比CHOP為基礎(chǔ)的方案更優(yōu)。色瑞替尼，聯(lián)合了CD30抗體與一甲基澳瑞他汀E（MMAE），在1項單藥治療的II期試驗中顯示，超過80%的復(fù)發(fā)/難治性ALCL有反應(yīng)。色瑞替尼聯(lián)合化療正被研究用于LCL1線治療?？诉蛱婺幔ˋLK酪氨酸清酶抑制劑）之前被美國FDA批準(zhǔn)用于ALK陽性非小細胞肺癌的治療，在一些ALK陽性的ALCL顯示出極好的反應(yīng)，目前在復(fù)發(fā)/耐藥性ALCL中進行一些試驗。ALK陰性ALCL表現(xiàn)出一些不良預(yù)后特點，包括III期和IV期疾病、B癥狀、高IPI分?jǐn)?shù)、高LDH血清水平和表達TP63。該疾病成具有侵襲性臨床過程，而且較ALK陽性ALCL對化療反應(yīng)不敏感。目前治療一般是以CHOP樣為基礎(chǔ)的化療。四、最新文獻報道?????克唑替尼靶向治療可以使晚期或復(fù)發(fā)、難治性ALK+ALCL患者長期緩解，不管是單藥還是聯(lián)合治療都能使ALK+ALCL患者疾病無進展生存期和總生存期取得臨床獲益。[1]近期也有文獻報道，即使使用時間最長的克唑替尼雖然可以使腫瘤緩解，但是仍未被證實可以治愈腫瘤，r/rALK陽性ALCL在使用ALK抑制劑治療達到緩解后與VBL聯(lián)合進行維持治療或行異基因造血干細胞移植以重建免疫系統(tǒng)，可能是較好的選擇。[2]由于本病兒童多發(fā)，因此在一份病例報告中提示長春堿類藥物可作為低危復(fù)發(fā)患兒挽救治療的選擇，或者作為高危復(fù)發(fā)患兒造血干細胞移植前的橋接治療，使一些最初不適合行造血干細胞移植的患兒可以有機會或合適的時機接受移植。[3]僅此作為參考，希望可以為本類疾病的治療方式提供一定借鑒價值。五、中醫(yī)治療本病在中醫(yī)屬于“惡核病”的范疇，常以頸部、腋下以及腹股溝淋巴結(jié)腫大且質(zhì)地堅硬為主要臨床表現(xiàn)。惡核病名首見于東晉《肘后方》，發(fā)病的內(nèi)在因素主要有先天稟賦不足和機體功能失調(diào)，而外在影響因素主要有外感六淫邪毒、遭受輻射毒邪以及化學(xué)毒物的侵襲。常見癥狀主要有發(fā)熱或骨蒸勞熱，骨痛，皮膚瘙癢，自汗、盜汗，疲乏無力，頭目眩暈，食欲減退，消瘦等。惡核病總體為虛實夾雜，應(yīng)該遵照“虛則補之，實則瀉之”的治則理論，早期宜以活血理氣、化痰散結(jié)為主，進展期以補氣養(yǎng)血、滋補肝腎為主。在治療過程中，依據(jù)其他治療引發(fā)的合并癥采取相應(yīng)的治療方法。????從本例患者的癥狀我們可以分析，該患者病變臟腑主要責(zé)之于肝，肝開竅于目，肝血虛不能濡養(yǎng)孔竅故眼目干澀；肝藏魂，肝陰不足，魂不得安，因此睡眠不連續(xù)，中間容易醒；肝氣不舒，肝郁乘脾，故而急躁易怒，飲食后即欲大便。?????我們整體上采取調(diào)肝養(yǎng)血、寒熱平調(diào)、化痰散結(jié)之法。夏枯草、荔枝核等藥疏肝通絡(luò)行氣，茵陳、枸杞養(yǎng)肝明目，共同調(diào)達肝氣，滋養(yǎng)肝陰，以改善患者情緒急躁、眼目干澀等問題；用炒酸棗仁和柏子仁斂陰補肝，寧心安神，改善睡眠不佳的狀態(tài)；并用肉豆蔻、茯苓、焦三仙等藥健脾寧心、培土抑木，改善患者胃腸道的不適；用白芷、天麻、川芎等活血通竅，使清陽上升改善遇冷頭痛等癥狀。加之膏方緩則治其本，結(jié)合中藥可以收到很好的治療效果。References:[1].??克唑替尼治療間變大細胞淋巴...瘤獲長期緩解1例并文獻復(fù)習(xí)_王瑩楠.[2].張永紅劉楊楊菁胡波王珊,ALK抑制劑成功治療兒童難...K陽性間變大細胞淋巴瘤1例_劉楊.2022.[3].胡群聶第敏劉愛國,單藥長春地辛治療兩例兒童復(fù)發(fā)間變大細胞淋巴瘤_聶第敏.2021.

我國在今年6月22日獲批的首個CAR-T療法抗癌藥物——阿基倫賽注射液，在國內(nèi)的首例使用者，據(jù)近日相關(guān)媒體報道，已于8月26日從上海瑞金醫(yī)院辦理了出院手續(xù)。隨著陳阿姨出院，一個重磅的消息浮現(xiàn)在我們的面前：120萬就能治好癌癥，這是真的嗎？什么是CAR-T療法？要想知道120萬治療癌癥是否真實，首先我們要弄清楚什么是CAR-T療法，從而才能知道阿基倫賽注射液是什么藥。????CAR-T療法是一種嵌合抗原受體T細胞免疫療法，近年來，通過不斷地優(yōu)化改良，在腫瘤治療中取得了很好的療效，可以精準(zhǔn)、快速、高效地治療癌癥，是一種有可能治愈癌癥的新型免疫療法，具有很好的應(yīng)用前景。CAR-T療法中的T是指T淋巴細胞，這種細胞是人體中白細胞的一種，大家都知道白細胞是發(fā)揮人體免疫的重要細胞，而T細胞則是在人體血液，淋巴以及周圍組織器官中發(fā)揮免疫功能的重要免疫細胞，對于細菌感染，腫瘤等疾病問題，這些細胞能夠發(fā)揮免疫作用。但僅僅靠T淋巴細胞來消除癌細胞是很難的，CAR-T療法中的CAR叫做腫瘤簽核抗原受體，通過基因工程技術(shù)，我們把從人體中分離出的T細胞與CAR形成共同體，這就相當(dāng)于給T細胞裝上了能夠精準(zhǔn)識別腫瘤細胞的“瞄準(zhǔn)器”，并在體外先大量擴增這種改造后的T細胞，最后回輸患者體內(nèi)。通過人體T細胞的自身免疫作用釋放大量的抗癌因子，這些抗癌因子能夠高效精準(zhǔn)的殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。?120萬的天價是否合理？很多朋友不能理解，為什么一種新型藥物，對癌癥具有良好的療效，價格卻讓普通人根本用不起呢？由上述介紹就能看出，CAR-T不是一種藥物，而是屬于一種細胞療法，用這種療法治療時，需要根據(jù)患者本身給出一套量身治療方案。其中還要應(yīng)用基因編輯，體外擴增，以及細胞回輸?shù)群芏鄰?fù)雜的程序。??雖然描述起來很簡單，但實際上技術(shù)難度很大，這也側(cè)面導(dǎo)致了藥劑高昂的價格。據(jù)了解，阿基倫賽注射液的研發(fā)成本已經(jīng)達到了6.75億，再綜合其療效、價值、人力等，120萬一針也并非胡亂開價。?120萬一針的抗癌藥，真的能治愈癌癥嗎？任何藥物都有其適應(yīng)癥，即使是價格再昂貴的藥物也不能包治百病，阿基倫賽注射液獲批的適應(yīng)癥為：用于二線及以上系統(tǒng)性治療復(fù)發(fā)、大B細胞淋巴瘤成人患者。我們前面提到的首例達到完全緩解出院的患者，就正是使用這種藥物和療法的對癥患者，對于這個藥物的使用范圍，其實我們應(yīng)該看到以下幾個重點，一是已經(jīng)經(jīng)過常規(guī)系統(tǒng)治療效果不好的患者，二是僅僅是針對大B細胞淋巴瘤的情況，第三應(yīng)該是成人患者，只有符合這三個條件，使用這種藥物，才有可能獲得明確的療效。而研發(fā)費用高，適用范圍窄，也正是此類藥物定價高企的主要原因之一。從目前CAR-T的研發(fā)方向來看，這方面的治療藥物和治療方法，主要針對的是非實體瘤患者，通常在惡性血液疾病，淋巴瘤以及多發(fā)性骨髓瘤患者中，有一定范圍的應(yīng)用和良好療效，而對于一些我們常見的實體瘤如胃癌，肝癌，結(jié)直腸癌等疾病問題，此類藥物目前是不能起到治療作用的。因此，這種新的抗癌療法是有效的，但也僅限于幾種血液系統(tǒng)惡性腫瘤。所以就我們個人來說，在日常生活中如果能夠盡量減少接觸致癌的各類因素，比如做到少吃含有致癌物的垃圾食品，保持良好作息少熬夜，戒煙限酒，積極運動，保持身體良好狀態(tài)和免疫力才是最為重要的。

今天給大家簡單介紹一下淋巴瘤的分類，今天淋巴瘤呢其實也分為好幾種的，很多人其實都不知道分組的標(biāo)準(zhǔn)是什么，那么淋巴瘤的分組標(biāo)準(zhǔn)有哪些呢？淋巴瘤根據(jù)不同的細胞來源、不同的細胞階段，具體分為兩大類：霍奇金和非霍奇金。非霍奇金分為T細胞和B細胞，無論是T細胞和B細胞，又進一步分為原始型和成熟型。國際上對于淋巴瘤也有自己的分類標(biāo)準(zhǔn)，跟我們平時接觸的可能還不太一樣，那么淋巴瘤的國際分類是什么呢？我們醫(yī)生常用的是WHO的分類標(biāo)準(zhǔn)，WHO就是大家經(jīng)常聽說的世界衛(wèi)生組織。WHO分類是淋巴瘤分類的基本途徑和方式，就是按照上面的標(biāo)準(zhǔn)更加的細化，每幾年這個分類會有一些變化，因為所有淋巴瘤分類均具有時代的局限性，是一個時代知識和技術(shù)的體現(xiàn)，隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，人類對淋巴瘤的了解必然越來越深入，其分類標(biāo)準(zhǔn)會隨之逐漸更新和細化。淋巴瘤國際分類可分為B細胞來源的淋巴瘤和T細胞來源的淋巴瘤，在B細胞來源的淋巴瘤中比較常見的是彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）和一些小B細胞來源的淋巴瘤，T細胞淋巴瘤中比較常見的有外周T細胞淋巴瘤（PTCL）間變大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞淋巴瘤等，當(dāng)然現(xiàn)在我們也看到一些其它類型的，比如說像NK/T細胞淋巴瘤，還有其它的一些細胞來源的這些淋巴瘤相對比較少見。以后會逐漸介紹給大家。

目的：觀察達雷妥尤單抗（Dara）治療難治復(fù)發(fā)白血病/淋巴瘤的療效。方法：回顧性分析2019年1月至2021年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受Dara治療的7例難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者的臨床資料。結(jié)果：治療前7例患者均存在CD38表達，中位表達量約91%（50~100%）。所有患者接受中位4（1~6）次Dara治療。5例（71.4%）患者采用Dara聯(lián)合化療，1例（14.3%）采用Dara聯(lián)合維A酸，1例（14.3%）采用Dara單藥治療。治療后1例（14.3%）患者獲得CR，3例（42.9%）患者獲得PR，總有效率57.2%。其中1例難治急性髓系白血?。ˋML）患者經(jīng)2個劑量Dara聯(lián)合化療后完全緩解，現(xiàn)已無病生存11個月，1例ALL患者經(jīng)2個劑量Dara聯(lián)合化療后MRD下降90.2%，2例髓外浸潤患者Dara治療后復(fù)查CT示淋巴結(jié)及軟組織腫塊明顯較小，評估為部分緩解。結(jié)論：Dara可成功誘導(dǎo)難治AML緩解并維持較長的無病生存期，同時可對髓外組織產(chǎn)生抗腫瘤作用。?難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者預(yù)后不佳，其長期存活率低于25％。傳統(tǒng)的挽救性化療緩解率較低，同時因患者原發(fā)耐藥、藥物累積的毒性作用、臟器功能衰退等原因限制了治療方案的選擇。因此，探索高效且不良反應(yīng)少的誘導(dǎo)化療方案是改善此類患者預(yù)后的首要前提。CD38廣泛表達于漿細胞、淋巴細胞和髓系細胞，以CD38為靶點的達雷妥尤單抗（Dara）在難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤中顯示很好的臨床療效和良好的安全性[1]。Dara具有多種作用機制，通過補體依賴性細胞毒性、抗體依賴性細胞毒性、抗體依賴性細胞吞噬作用、程序性細胞死亡、酶活性調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)活性等同時靶向腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境[2]。國外已有文獻報道Dara對難治復(fù)發(fā)白血病及淋巴瘤患者安全有效[3]，國內(nèi)僅見個案報道[4,5]。我們應(yīng)用Dara治療難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者7例，現(xiàn)報告如下：病例和方法1.病例資料：7例難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者均為我院血液科2019年1月至2021年6月收治的住院患者，其中男性5例，女性2例，中位年齡21（17~52）歲；急性髓系白血病（AML）3例，B系急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）2例，T系急性淋巴細胞白血?。═-ALL）1例，T淋巴母細胞淋巴瘤（T-LBL）1例；診斷根據(jù)WHO2016前體淋巴細胞腫瘤分類，難治和復(fù)發(fā)患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參見文獻[6,7]，其中難治患者3例，復(fù)發(fā)患者4例。異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）后復(fù)發(fā)患者1例，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療后復(fù)發(fā)1例，經(jīng)allo-HSCT及CAR-T治療后多次復(fù)發(fā)患者1例，髓外復(fù)發(fā)1例。7例患者治療前均存在CD38表達，中位表達量91%（50~100%）。接受Dara治療前的中位病程為15（2~65）個月，曾接受中位8（2~18）個療程的化療。7例患者基本資料見表1。2.治療方案：單藥使用Dara的劑量為16mg/kg，每周1次。聯(lián)合用藥時Dara的劑量為8mg/kg，每周1次。一般情況較差患者采用小劑量Dara（100mg）每周1次。給藥前均給予靜脈糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、解熱鎮(zhèn)痛藥預(yù)防輸注反應(yīng)。給藥期間根據(jù)患者有無輸注反應(yīng)調(diào)整輸注速率，如出現(xiàn)常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE5.0版)3級及以上不良反應(yīng)則停藥。3.隨訪：總生存時間（OS）定義為患者第一次使用Dara至死亡或隨訪結(jié)束的時間。隨訪截止2021年12月1日，中位隨訪時間為2（1~13）個月。4.療效評價：白血病療效參照張之南等[8]主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》；LBL療效評價采用2014年Lugano會議修訂標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果1.臨床療效及轉(zhuǎn)歸：7例患者接受中位4（1~6）次Dara治療。5例（71.4%）患者接受Dara聯(lián)合化療，1例（14.3%）患者接受Dara聯(lián)合維A酸，1例（14.3%）患者采用Dara單藥治療。1例（14.3%）患者獲得完全緩解（CR），3例（42.9%）患者獲得部分緩解（PR），總有效率57.2%。2例（28.6%）患者未緩解（NR），1例患者維持疾病穩(wěn)定（SD）。截至隨訪結(jié)束，1例CR患者存活，6例患者死亡。7例患者經(jīng)Dara治療后疾病狀態(tài)見圖1。3例AML患者均采用Dara聯(lián)合化療，其中2例為經(jīng)2個療程標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)無效的難治患者，1例為晚期髓外多處（縱隔、心包及肺部）復(fù)發(fā)患者。1例難治患者（例2）經(jīng)2個劑量Dara治療后達CR且現(xiàn)無病生存11個月，1例髓外復(fù)發(fā)患者（例1）因一般情況較差接受小劑量Dara治療，復(fù)查CT示縱隔淋巴結(jié)較前縮小，心包積液量明顯減少，胸悶癥狀明顯改善，評估為PR，AML患者中總有效率66.7%。2例B-ALL患者，分別為Allo-HSCT（例6）及CAR-T（例7）治療后復(fù)發(fā)，例7經(jīng)1個劑量Dara治療后CD38表達轉(zhuǎn)陰，2個劑量Dara治療后MRD下降90.2%，遺憾的是患者因經(jīng)濟原因未繼續(xù)治療，導(dǎo)致病情快速進展。例6移植前多次復(fù)發(fā)，挽救性移植后3個月再次復(fù)發(fā)，采用Dara聯(lián)合維A酸，1個劑量Dara后CD38轉(zhuǎn)陰，病情持續(xù)進展后死亡。2例T-ALL/LBL患者，其中例4患者allo-HSCT后復(fù)發(fā)，CAR-T治療后再次髓外復(fù)發(fā)，患者一般情況差，ECOG評分≥2，單藥Dara3個劑量后復(fù)查CT示淋巴結(jié)及軟組織包塊明顯縮小，后因重癥肺炎死亡。1例難治T-ALL患者誘導(dǎo)緩解后因合并骨膿腫、敗血癥及重癥肺炎不能耐受鞏固化療，采用Dara聯(lián)合小劑量化療維持疾病穩(wěn)定6個月，后因疾病復(fù)發(fā)伴感染加重死亡。2.不良反應(yīng)：6例患者采用Dara聯(lián)合化療，血液學(xué)相關(guān)不良反應(yīng)無法評估。1例患者治療前存在1級血小板減少，單藥Dara治療后評估為2級血小板減少，未觀察到明顯貧血及粒細胞減少。非血液學(xué)不良反應(yīng)主要為輸注相關(guān)反應(yīng)和感染。首次治療時，3（42.9%）例患者出現(xiàn)輸注相關(guān)反應(yīng)，其中1例患者治療后2h出現(xiàn)咳嗽，1例患者在治療開始后1h出現(xiàn)寒戰(zhàn)和發(fā)熱，1例患者在治療開始后1.5h出現(xiàn)咽喉刺激。上述輸注相關(guān)不良反應(yīng)為1~2級，暫停輸注后癥狀均消退，沒有患者終止治療。2例患者Dara給藥前存在感染，給藥后感染加重。例4患者既往分別經(jīng)過allo-HSCT、CAR-T及PD-1單抗治療，一般情況較差，Dara給藥前即存在肺部混合感染（巨細胞病毒及白色念珠菌），4個劑量治療后肺部感染進展，肺泡灌洗液宏基因組測序檢出肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、白色念珠菌及巨細胞病毒，且巨細胞病毒基因拷貝數(shù)持續(xù)增長，后因呼吸衰竭死亡。例5患者接受Dara治療前存在骨膿腫（耐藥肺炎克雷伯桿菌）、敗血癥及重癥肺炎，后因疾病復(fù)發(fā)伴感染加重死亡。討論復(fù)發(fā)難治白血病/淋巴瘤預(yù)后較差，尚無統(tǒng)一的治療方案。強烈化療雖能使少部分患者達到CR，但治療相關(guān)死亡率亦隨之升高。目前，靶向免疫治療迅速發(fā)展，其以相對高效、低毒的特性拓寬了患者的治療選擇。本研究回顧性分析7例接受Dara治療的復(fù)發(fā)難治白血病/淋巴瘤患者臨床資料，初步發(fā)現(xiàn)Dara可成功誘導(dǎo)難治AML緩解并維持較長的無病生存期，同時可對髓外組織產(chǎn)生抗腫瘤作用。大多數(shù)AML細胞高表達CD38，與形態(tài)學(xué)和遺傳學(xué)特征無關(guān)。近期研究表明AML進展與骨髓中大量炎癥因子釋放相關(guān)，CD38可能參與炎癥因子的釋放、粘附和遷移[9]。在AML動物模型中有研究證實靶向抑制CD38可顯著降低腫瘤負擔(dān)[10]，但臨床經(jīng)驗有限，薛松等報道一例急性混合細胞白血病移植后復(fù)發(fā)患者，單藥Dara治療后獲得CR[5]。Cui,Q等在移植后復(fù)發(fā)AML患者中開展CD38靶向的CAR-T治療，納入6例患者，其中4例獲得CR，同時安全性良好[11]。本研究中例2患者采用Dara聯(lián)合化療快速獲得CR且維持長期緩解狀態(tài)，值得注意的是，該患者為本研究中年齡最大者，且Dara用量僅為標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)劑量的1/4。此外，我們推測Dara誘導(dǎo)效果良好可能與其病程較短，未經(jīng)多線挽救治療相關(guān)。對于CD38弱表達的部分AML患者，有研究指出ATRA可顯著上調(diào)CD38表達，并增強Dara介導(dǎo)的細胞毒性[12]，可考慮將二者有益結(jié)合作為AML治療的新策略。在B-ALL中，Allo-HSCT和CAR-T細胞療法改善了多數(shù)患者預(yù)后，但多次復(fù)發(fā)B-ALL患者面臨的治療選擇非常有限。Zhang,Y等報道1例移植后復(fù)發(fā)B-ALL患者，供體淋巴細胞輸注（DLI）及CAR-T治療無效，在單藥Dara治療16周后，獲得微小殘留?。∕RD）陰性的緩解，且在未行維持治療的情況下持續(xù)CR達12周[13]。Ganzel等報道1例多次復(fù)發(fā)Ph陽性B-ALL患者，先后經(jīng)二次移植及CAR-T治療，期間持續(xù)口服達沙替尼效果差，采用Dara聯(lián)合長春新堿及帕羅西尼獲得CR且BCR-ABL轉(zhuǎn)陰[14]。對于移植后復(fù)發(fā)的B-ALL且CD19、CD20和CD22表達缺失者，有研究報告維奈克拉聯(lián)合Dara可獲得持久分子學(xué)緩解[15]。上述報道均指出Dara可誘導(dǎo)復(fù)發(fā)難治B-ALL達深層次緩解。本研究中2例B-ALL患者，分別為Allo-HSCT及CAR-T治療后復(fù)發(fā)，后者經(jīng)2個劑量Dara治療后MRD下降90.2%，顯示出Dara快速有效的抗腫瘤作用，但患者因經(jīng)濟原因未能繼續(xù)治療，未觀察到進一步的療效。另一例患者病史5年余，移植前多次復(fù)發(fā)且挽救性移植后半年內(nèi)再次復(fù)發(fā)，我們推測腫瘤負荷高可能是其挽救無效的原因。研究發(fā)現(xiàn)T-ALL/LBL細胞表面CD38過度表達，且經(jīng)多種藥物化療后仍穩(wěn)定表達[16]。沈愷妮等報道一例難治早期前體T淋巴母細胞白血病經(jīng)Dara聯(lián)合化療獲得CR并順利橋接移植[4]。此外，近期一些病例報告表明Dara單藥能夠使移植后復(fù)發(fā)ALL患者獲得長期的MRD陰性緩解[17,18]。本研究中1例T-LBL患者，先后經(jīng)歷allo-HSCT后復(fù)發(fā)，CAR-T治療后再次復(fù)發(fā)，單藥Dara治療后淋巴結(jié)及軟組織包塊較前明顯縮小，結(jié)合例1髓系肉瘤患者治療后PR，我們發(fā)現(xiàn)Dara在髓外病變中有效。研究指出CD38在多種免疫抑制細胞上表達，形成抑制性腫瘤微環(huán)境，從而促進免疫逃逸，Dara既具有直接的抗腫瘤活性，又具有間接的免疫調(diào)節(jié)抗腫瘤作用[19]。目前已經(jīng)有針對肺癌、食道癌、肝癌、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤和宮頸癌的研究，提出阻斷上述實體腫瘤中的CD38可發(fā)揮抗腫瘤作用[20]。安全性評估顯示，Dara的不良反應(yīng)較少，以Ⅰ～Ⅱ級的輸注反應(yīng)為主，調(diào)整輸液速度后均可緩解。需要注意的是，本研究中2例患者使用Dara前均合并復(fù)雜耐藥菌感染，一般情況較差，ECOG評分≥2，使用Dara后感染進一步加重。據(jù)報道，Dara在骨髓瘤患者治療中感染發(fā)生率28.3%[21]，在系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性患者中Ⅲ級以上感染發(fā)生率30%[22]。因此，臨床使用Dara需強調(diào)對感染的預(yù)防。本研究中患者的OS相對較低，部分原因在于多數(shù)患者既往接受過多線治療，一般情況較差，腫瘤負荷較高，且Dara用量低于標(biāo)準(zhǔn)劑量。即使如此，在單藥或聯(lián)合化療輸注2～6次后，部分患者仍可獲得緩解，且有趣的是，在髓外病變的患者中也存在緩解。綜上，我們認為難治復(fù)發(fā)患者早期挽救性使用Dara聯(lián)合化療有利于疾病緩解，腫瘤負荷較低患者可考慮單藥搶先治療，此外，Dara在髓外組織中的抗腫瘤作用值得進一步研究。

什么是彌漫性大B細胞淋巴瘤？彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是淋巴瘤的一種類型。淋巴細胞是身體淋巴系統(tǒng)的抗感染細胞，其發(fā)生的癌癥稱為淋巴瘤。淋巴系統(tǒng)由遍布全身的器官構(gòu)成，這些器官能產(chǎn)生并儲存對抗感染的細胞。DLBCL患者的淋巴細胞會變得異常，并且生長失控。這些細胞可轉(zhuǎn)移至身體的不同部分。異常細胞常會聚集于被稱為“淋巴結(jié)”的小型豆形器官中，從而導(dǎo)致淋巴結(jié)腫脹。DLBCL是淋巴瘤的一種常見類型，一般發(fā)生于年齡較大者。它發(fā)展迅速，因此需要盡快治療。DLBCL的癥狀是什么？大多數(shù)DLBCL患者首先會發(fā)現(xiàn)1個或多個淋巴結(jié)腫脹。這些腫脹的淋巴結(jié)常位于頸部、腹股溝或腹部。您也許能在皮膚下觸摸到這些淋巴結(jié)，但它們通常不會產(chǎn)生疼痛。DLBCL患者還可出現(xiàn)：●發(fā)熱●體重減輕●濕透衣物的盜汗有針對DLBCL的檢查嗎？有。醫(yī)護人員會與您交流并進行體格檢查，還會采用：●血液檢查●淋巴結(jié)活檢—一名醫(yī)生將切下一個腫脹淋巴結(jié)，并在顯微鏡下觀察是否存在癌細胞。什么是淋巴瘤分期？淋巴瘤分期是醫(yī)生查明淋巴瘤在淋巴系統(tǒng)中或身體中擴散程度的方法。正確治療很大程度上取決于您的淋巴瘤分期。為了查明您的DLBCL擴散程度，醫(yī)生將進行體格檢查、血液檢查和影像學(xué)檢查，如計算機斷層掃描(CT)或正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET)。影像學(xué)檢查能創(chuàng)建您身體內(nèi)部的圖像。醫(yī)生可能還會進行骨髓活檢，即取少量骨髓(骨中央的組織)樣本在顯微鏡下檢查有無淋巴瘤。如何治療DLBCL？DLBCL患者通常會接受以下治療：●化療–化療是一個醫(yī)學(xué)術(shù)語，用于描述能殺死癌細胞或阻止其生長的藥物治療?！瘛懊庖咧委煛报C免疫治療藥物能通過攻擊淋巴瘤細胞殺死癌細胞?！穹暖煥C放療能殺死癌細胞。所有DLBCL患者都需要化療和免疫治療，部分患者還需要接受放療。治療后還會發(fā)生什么？治療后，醫(yī)生會檢查您的DLBCL是否消退。他們會與您交流，進行體格檢查，并安排血液檢查，還可能安排影像學(xué)檢查。如果醫(yī)生沒有在您的血液中或體內(nèi)發(fā)現(xiàn)癌癥，他們會時常對您進行檢查以評估DLBCL是否復(fù)發(fā)。定期隨訪的內(nèi)容包括與您的醫(yī)生交流以及進行體格檢查。有時，醫(yī)生還會為您進行血液檢查和影像學(xué)檢查。您也應(yīng)留意自己是否出現(xiàn)上文所述的癥狀，例如淋巴結(jié)腫脹、發(fā)熱、體重減輕或盜汗。如果您出現(xiàn)上述癥狀，請告知您的醫(yī)護人員，因為這可能意味著癌癥已復(fù)發(fā)。如果DLBCL復(fù)發(fā)該怎么辦？如果DLBCL復(fù)發(fā)或者在治療后沒有消退，您可能需要接受更多的化療、免疫治療或骨髓移植。骨髓移植能替換骨髓中被化療或放療殺死的細胞。骨髓移植也被稱為“干細胞移植”。我還應(yīng)做些什么？您應(yīng)遵循醫(yī)生提出的關(guān)于隨訪和檢查的所有指示，這點是很重要的。應(yīng)告知醫(yī)生您在治療期間出現(xiàn)的任何副作用或問題，這也是很重要的。治療DLBCL意味著需要做出許多選擇，例如接受哪種治療和何時治療。應(yīng)始終讓您的醫(yī)生和護士了解您對治療的感受。任何時候當(dāng)您面臨一項治療，您都可以詢問：●該治療的益處是什么？它可能有助于延長我的生命嗎？它能減輕或預(yù)防癥狀嗎？●該治療有何風(fēng)險？●除了該治療外還有其他選擇嗎？●如果我不接受該治療會發(fā)生什么？

如果B細胞淋巴瘤按其兇險程度排名，高級別伴雙打擊彌漫大B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤以及漿母細胞淋巴瘤，絕對可以位列前三甲。其中，漿母細胞淋巴瘤是三者中最為少見，進展最快，預(yù)后最差的一個類型。漿母細胞淋巴瘤最初于艾滋病患者中發(fā)現(xiàn)。后來發(fā)現(xiàn)也可發(fā)生于非艾滋病患者，其中HIV陽性占三分之二，HIV陰性占三分之一。目前認為免疫功能嚴(yán)重缺陷及EB病毒感染，與漿母細胞淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)。漿母細胞淋巴瘤特征性的發(fā)病部位是口腔，往往出現(xiàn)快速增大的口腔黏膜下的巨大包塊；其他常見部位是胃腸道、淋巴結(jié)和皮膚。該病進展極快、對化療反應(yīng)不佳，預(yù)后差，即使在治療的情況下超過70%的患者的中位生存期仍只有6～7個月，而不治療的情況下，診斷后的中位生存僅有3個月。漿母細胞淋巴瘤的治療很具有挑戰(zhàn)性，因為缺乏明確有效的化療方案，目前多數(shù)采用高級別大B細胞淋巴瘤的強烈化療方案作為治療，效果卻并不理想，如果同時合并HIV等免疫缺陷情況，往往使臨床治療過程更加復(fù)雜。而一旦強烈化療后呈現(xiàn)復(fù)發(fā)難治狀態(tài)，則可用的治療方法非常少，患者往往很快死亡。本中心接診了一例HIV合并復(fù)發(fā)難治的漿母細胞淋巴瘤的患者，在其對前期高劑量化療無效的情況下開展挽救性治療，先將治療情況分享如下：｜發(fā)病及診斷｜患者，男，56歲，患者10個月前自行發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，隨后出現(xiàn)右側(cè)牙齦腫漲，牙齦腫物迅速增大，雖無明顯疼痛，但影響咬合功能。8月前就診于外院，并于右側(cè)下頜牙齦部切除部分病灶行病理檢查：考慮漿母細胞淋巴瘤，伴有EB病毒陽性?；颊唠S后完成PET-CT檢查，提示右側(cè)臉頰高代謝腫物，下頜骨及周身多發(fā)骨質(zhì)破壞，病灶累及右側(cè)臀大肌，并且出現(xiàn)腹盆腔積液。分期為IVA期，隨后準(zhǔn)備開始治療既往史：發(fā)現(xiàn)HIV病毒感染2年，口服病毒阻斷藥，治療后HIV病毒載量陰性。2年前診斷：粟粒性肺結(jié)核，抗結(jié)核治療后好轉(zhuǎn)。1年前隱球菌感染病史，治療后好轉(zhuǎn)。｜外院治療｜外院考慮漿母細胞淋巴瘤診斷明確，采用較為強烈的R-DA-EPOCH方案化療，三療程后中期評估，大部分病灶縮小，但縱膈局部病灶可疑略有增大，療效評估部分緩解，隨后繼續(xù)原方案化療至5療程，并進行了1療程的高劑量甲氨蝶呤化療來預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。?但是在經(jīng)過上述療程化療后，患者病情突然進展，右下頜病灶再次增大。復(fù)查PET-CT提示腫瘤明顯進展，出現(xiàn)淋巴結(jié)以外器官廣泛受累：右下頜局部病灶增大至6.4×5.1cm，SUVma×30.2；肝臟多發(fā)FDG攝取增高的低密度腫物，SUVmax34.3，大者9.6×8.6cm；雙腎上腺等位置出現(xiàn)新發(fā)病灶，余病灶大致同前。下圖一顯示了患者在化療前，3療程結(jié)束達部分緩解及5療程結(jié)束后再次進展的情況。圖一｜入我院基本情況｜//?入院生命體征體溫：36.7℃，脈搏：105次/min，呼吸：20次/min。查體可見右側(cè)頜面部大包塊，與下頜骨分界不清，直徑約8cm?？谇粌?nèi)部觀察，腫塊向口腔內(nèi)突出約3cm×4cm。雙側(cè)頸部、腋下及腹股溝可觸及腫大淋巴結(jié)，2-3cm為主。肝脾肋下未及，但肝區(qū)輕叩痛。心肺及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。//?血常規(guī)白細胞3.03×10^9/L↓；?血紅蛋白101g/L↓；血小板32×10^9/L↓生化檢查：谷草轉(zhuǎn)氨酶17.8U/L;谷丙轉(zhuǎn)氨酶8.3U/L↓肌酐106.30umol/L↑;尿酸?571.00umol/L↑;乳酸脫氫酶1766.00U/L↑;β2微球蛋白6.46mg/L↑血EBV-DNA：7.7×10^4拷貝/mlHIV病毒拷貝：HIVRNATND未檢測到。//?病理檢查1.?形態(tài)學(xué)：穿刺組織幾乎全部為腫瘤細胞，彌漫增生浸潤。細胞體積大，胞漿豐富淡染，核大，類圓或不規(guī)則，染色質(zhì)細，核仁不明顯，易見分裂像。（如圖二所示）圖二2.免疫組化：腫瘤細胞CD38（90%+），CD138（50%+），Kappa（+），Lambda（-），Ki-67（90%+），CD3（-），CD20（-），CD19（-），CD56（-），P53（80%+），S100（-），CD30（-），ALK（-），PAX5（-），EBER（+），BCMA（50%+），CD79b（40%+）。3.?穿刺組織流式細胞學(xué)檢測：83.65%表達CD38，部分表達CD138、CD28、cCD79a、cIgM、，不表達CD19、cCD22、CD56、CD27、clambda、CD20、CD34、CD99、CD11b和CD7。Ki67(95.53%).異常細胞特殊靶點檢測結(jié)果：CD269表達率為99.43%；CD70表達率為95.52%；CD30表達率為94.64%；CD79b表達率為90.95%；CD274表達率為99.17%;不表達CD279。（如圖三所示）圖三//?腫瘤組織基因二代測序STAT3，?TP53，?KIT，TP63突變//?胸部CT兩側(cè)腋窩和縱膈見多發(fā)淋巴結(jié)，右腋窩病灶大小約8×11mm；//?PET-CT發(fā)現(xiàn)右下頜局部病灶增大至6.4×5.1cm，SUVmax30.2；肝臟多發(fā)FDG攝取增高的低密度腫物，SUVmax34.3，大者9.6×8.6cm；雙腎上腺新發(fā)病灶。//?入院診斷復(fù)發(fā)難治HIV相關(guān)漿母細胞淋巴瘤IV期本例患者是一例典型的HIV相關(guān)漿母細胞淋巴瘤，患者口腔起病，為典型的發(fā)病部位，進展迅速，伴有多部位的侵犯，特別是肝臟受累明顯，伴有大包塊。患者既往多次發(fā)生過特殊病原的感染，包括結(jié)核桿菌，隱球菌等，說明患者存在明確的免疫功能缺陷。本次入院的病理檢測及血液學(xué)檢測均提示存在EB病毒的激活，說明HIV感染所致的免疫缺陷及EB病毒感染與漿母細胞淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展存在密切的關(guān)聯(lián)?；颊咴\斷后立即開始了化療，方案多數(shù)為較為強烈的CD20單抗聯(lián)合劑量調(diào)整的EPOCH方案化療，經(jīng)過多療程的化療，患者腫瘤一過性得到過控制，但是很快出現(xiàn)耐藥進展。按傳統(tǒng)治療模式來看，該患者應(yīng)該進行更高強度的二線化療，例如HyperCVAD/MA，CODOX-M/IVAC等。但如果就此選擇毒性更強烈的化療，可能會面臨以下問題：1.既往強烈化療后復(fù)發(fā)且快速進展，耐藥特征明顯，調(diào)強化療能否控制病情；2.前期反復(fù)化療后患者耐受性明顯較差，入院時血小板僅有32×109/L，能否還能經(jīng)受更高劑量化療；3.既往反復(fù)感染，后續(xù)治療中如果進行強度較大的化療，進一步降低免疫力，是否會出現(xiàn)嚴(yán)重的感染。綜合上述情況，我們決定放棄更高劑量的強烈二線化療，轉(zhuǎn)而尋找靶向藥物聯(lián)合化療的策略。首先值得考慮的是CD38單克隆，患者病理穿刺的免疫組化和流式細胞學(xué)檢測，均提示患者腫瘤細胞高表達CD38，這也是漿母細胞淋巴瘤的主要特征之一。國外也有極少病例的報告采用CD38單抗治療漿母細胞淋巴瘤。第二可以考慮的藥物為蛋白酶體抑制劑：硼替佐米，考慮到漿母細胞淋巴瘤也存在NF-κB通路的異常激活，近年來硼替佐米聯(lián)合化療是被報道最多的用于漿母細胞淋巴瘤治療的靶向藥。綜合上述情況，文獻調(diào)研及及我們團隊討論的結(jié)果，我們開始了以下治療：｜我院治療｜//?第一療程及第二療程CD38單抗聯(lián)合減量ICE及硼替佐米治療，治療過程中患者骨髓抑制期出現(xiàn)粒細胞缺乏伴發(fā)熱、貧血、血小板減少。中性粒最低0.01×10^9/L，血小板最低10×10^9/L，持續(xù)時間10天，期間出現(xiàn)嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌敗血癥，給予抗感染及輸注血小板對癥后癥狀緩解。治療中，患者右側(cè)頜面部包塊明顯縮小，但未消失，肝區(qū)脹痛有所緩解?；颊邇莎煶毯髲?fù)查PET-CT進行療效評估：主要病灶仍為：右下頜骨及牙槽骨局部骨質(zhì)破壞，仍存在5.0cm×3.0cm高代謝腫物，最大SUV約23.4。肝臟腫物最大截面約3.2cm×3.2cm，最大SUV值約16.1。（如下圖四所示）療效評價部分緩解。?圖四患者經(jīng)過上述方案的化療，雖然疾病迅速發(fā)展的勢頭得到了控制，兩療程后甚至再次達到了部分緩解的療效。但我們也看到，在治療過程中，患者骨髓功能受到了嚴(yán)重的抑制，血液學(xué)毒性較為嚴(yán)重，恢復(fù)較慢。同時腫瘤殘留代謝活性仍然較高，緩解深度非常有限。對于高度惡性的漿母細胞淋巴瘤來說，這種程度的緩解，后續(xù)復(fù)發(fā)進展幾乎是肯定的。我們迫切需要找到更高效，更低毒的治療方案。我們再次把目光轉(zhuǎn)向患者的病理診斷資料，我們看到該患者存在STAT3基因突變，這一突變在漿母細胞淋巴瘤中發(fā)生率大約40%，說明患者存在JAK-STAT信號通路的異常，這往往導(dǎo)致腫瘤存在免疫逃逸，特別是PDL1/PD1介導(dǎo)的免疫逃逸。我們同時也看到患者腫瘤組織流式細胞學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，患者具有PD-L1（CD274）高表達（99.17%）（圖五所示）圖五根據(jù)上述結(jié)果，我們推測患者對PD1單抗治療可能會比較有效，?于是我們重新調(diào)整了治療方案//?第三療程我們采用CD38單抗聯(lián)合PD1單抗及毒性較低的Gemox方案化療。化療過程較為順利，患者骨髓抑制期出現(xiàn)粒細胞缺乏伴發(fā)熱、貧血、血小板減少。中性粒細胞最低0.1×10^9/L，血小板最低×10^9/L，持續(xù)時間5天，毒性較前降低。一療程后患者右側(cè)面部包塊基本消失，隨后行腹部CT復(fù)查，發(fā)現(xiàn)肝臟包塊明顯縮小：肝實質(zhì)內(nèi)見多發(fā)低密度灶,最大約27×29mm,較前縮?。桓鼓ず笱苤車湍c系膜根部見多發(fā)腫大淋巴結(jié)影大小約9×10mm，考慮化療有效。隨后我們再次進行同樣的化療方案繼續(xù)了2療程化療（CD38單抗+Gemox+PD1單抗），化療過程均較順利。隨后我們進行了PET-CT評估：右下頜骨及牙槽骨局部骨質(zhì)破壞，但未見明顯放射性攝取?？v膈內(nèi)見增大淋巴結(jié)，短徑約1.9cm；縱膈及雙側(cè)肺門淋巴結(jié)見放射性濃聚，最大SUV值約3.4；雙側(cè)腋窩見淋巴結(jié)，大者短徑約0.6cm，最大SUV值約3.9。肝臟未見明確包塊，取得了接近完全緩解的良好療效。隨后患者由于個人原因暫時放棄了進一步治療，但在我們的跟蹤隨訪下，患者目前以無進展生存近12個月，生活質(zhì)量良好。以下為患者治療后肝臟腫瘤CT的檢查情況，可以看到患者肝臟腫物在新的免疫靶向化療下持續(xù)縮小。(圖六)圖六思考：漿母細胞淋巴瘤是大B細胞淋巴瘤中的一個少見類型，多發(fā)生在免疫缺陷患者，例如HIV感染患者，或器官移植后長期使用免疫抑制劑的患者。由于病例數(shù)較少，無法像彌漫大B細胞淋巴瘤這種常見淋巴瘤一樣開展大樣本的臨床研究，因此沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。盡管目前的常規(guī)處理是采用高劑量化療，并且早期緩解率較高，但一方面，大多數(shù)早期緩解的患者隨后復(fù)發(fā)，70%仍會死于疾病進展；另一方面，本身合并免疫缺陷的患者，接受高劑量化療，有較高的治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率。在上述兩種情況下，如果患者已經(jīng)處于復(fù)發(fā)狀態(tài)，治療將極為困難。近年來，我們收治大量各類復(fù)發(fā)難治淋巴瘤，利用我們精準(zhǔn)的分子免疫病理診斷平臺，去探索個體話治療方案。特別是一些少見類型的疑難病例，在治療已無標(biāo)準(zhǔn)指南可依循的情況下，亟需創(chuàng)新療法來挽救這些罕見重病的患者。本例患者HIV合并復(fù)發(fā)難治漿母細胞淋巴瘤，我們通過免疫組化，流式細胞學(xué)，基因?qū)W檢測等手段，發(fā)現(xiàn)了漿母細胞淋巴瘤CD38，PDL1等治療靶點，采用減低毒性的靶向化療方案進行治療，做到有的放矢，精準(zhǔn)化療，患者耐受性良好，并且獲得很好的療效，也為未來同類患者探索了新的治療方案。專欄專家/??胡凱高博醫(yī)療（血液?。┍本┭芯恐行谋本┎┤梳t(yī)院血液四科（成人淋巴瘤）主任主任醫(yī)師，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部博士，成人淋巴瘤專家擅長：造血干細胞移植治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。尤其擅長整合新技術(shù)治療難治復(fù)發(fā)淋巴瘤及骨髓瘤；致力于CAR-T治療淋巴瘤及骨髓瘤的研究?，F(xiàn)任北京市醫(yī)學(xué)會血液委員會青年委員，中國老年學(xué)學(xué)會老年腫瘤專業(yè)委員會委員，中國健康管理協(xié)會健康科普專業(yè)委員會委員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會造血干細胞移植及細胞治療專業(yè)委員會委員。第一作者或通信作者發(fā)表中英文論文30余篇，參編參譯著作5本。