精選內(nèi)容
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腫瘤患者臨床急需進(jìn)口藥“綠色通道”來了
天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院血液移植科充分利用自貿(mào)區(qū)先行先試政策優(yōu)勢和醫(yī)院學(xué)科優(yōu)勢,開展少量急需進(jìn)口藥品應(yīng)用工作(綠藥工作),根據(jù)患者病情需求應(yīng)用國外已上市、國內(nèi)未上市的創(chuàng)新藥品,為我國疑難重癥患者提供國際接軌的先進(jìn)治療方法。目前科室第一個獲批的治療復(fù)發(fā)/難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的靶向藥物Polivy單抗已于2022年3月26日順利完成第一例患者六個周期的治療,取得令人滿意的療效,目前可以繼續(xù)篩選患者。第二個靶向藥物吉妥珠單抗于2022年5月5日啟動患者篩選,其他三種正在申請的新藥:ABL001(新一代TKI抑制劑,治療慢性粒細(xì)胞白血病)、TAFA單抗(CD19單抗,治療復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤)、ISA單抗(CD38單抗,治療多發(fā)性骨髓瘤)即將完成申報程序,以下為目前科室已獲批產(chǎn)品的詳細(xì)信息,歡迎有需求的病友及家屬聯(lián)系我們詳細(xì)咨詢,同時轉(zhuǎn)發(fā)給有需要的病友們!
王亞非醫(yī)生的科普號2022年05月13日630
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【腫瘤科普】為什么醫(yī)生都建議腫瘤患者要多吃高蛋白食物
食物與營養(yǎng)在防治癌癥中的作用一直是癌癥研究的重點,也是大家特別關(guān)注的一個方面。很多腫瘤患者在咨詢醫(yī)生飲食方面的問題時,大多都會得到類似“多吃高蛋白飲食”這樣的答案,那到底為什么腫瘤患者要尤其注意多攝入一些高蛋白的飲食呢?又有哪些食物算是高蛋白飲食呢?為什么要高蛋白飲食?與正常組織細(xì)胞相比,腫瘤組織的蛋白質(zhì)合成及分解代謝都會增強(qiáng),其中合成代謝的速度往往超過分解代謝的速度,甚至腫瘤組織會奪取正常組織的蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物以合成腫瘤本身所需要的蛋白質(zhì),這樣的結(jié)果就可能使機(jī)體處于嚴(yán)重消耗的惡病質(zhì)狀態(tài)。所以,在腫瘤患者飲食中,要保障充足的蛋白質(zhì)攝入量。相對于普通人群來說,就是要高蛋白飲食。缺乏蛋白質(zhì)會產(chǎn)生什么影響?蛋白質(zhì)缺乏,腫瘤患者會出現(xiàn)以骨骼肌萎縮為主要表現(xiàn)的營養(yǎng)不良,患者逐漸消瘦、體重持續(xù)下降、身體容易疲勞;出現(xiàn)低蛋白血癥,還會導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降,感染發(fā)生率增高,同時更易出現(xiàn)放化療相關(guān)不良反應(yīng),以及治療耐受性下降,治療機(jī)會減少,并發(fā)癥增加,生存期縮短。什么時候需要補(bǔ)充蛋白質(zhì)?首先當(dāng)有營養(yǎng)不良風(fēng)險時需要補(bǔ)充,比如體重有超過一周的持續(xù)下降趨勢,乏力明顯增加,體力明顯下降,或者白蛋白<30g/L,轉(zhuǎn)鐵蛋白不在2.0~4.0g/L范圍內(nèi)或前清蛋白≤0.2g/L時,均提示營養(yǎng)不良風(fēng)險。其次,在治療期間也要增加蛋白質(zhì)的攝入。首先,圍手術(shù)期間及時補(bǔ)充蛋白質(zhì)能夠有助于傷口愈合,減少術(shù)后并發(fā)癥,因為蛋白質(zhì)能夠幫助構(gòu)建健康組織,加速康復(fù)。其次,在放療和化療期間也需要適量增加蛋白質(zhì),雖然目標(biāo)是腫瘤細(xì)胞,但是難免會損傷正常細(xì)胞而產(chǎn)生副作用。因此提前補(bǔ)充蛋白質(zhì)能夠減輕放化療副作用,提高耐受性,促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)。最后,在康復(fù)期間需要適量增加蛋白質(zhì)。重建肌肉對于康復(fù)期非常重要,能夠避免傷口感染。蛋白質(zhì)的食物來源有哪些?動物的蛋白質(zhì)來源包括:肉(牛肉,羊肉,豬肉)。家禽(雞,鴨)。魚和海鮮(蟹,龍蝦)。蛋。乳制品(牛奶,奶酪,酸奶)。植物的蛋白質(zhì)來源包括:堅果(杏仁,松子,核桃,堅果,花生)。種子(向日葵,南瓜,芝麻)。豆類(干豆,豌豆和小扁豆)。豆腐。
張偉克醫(yī)生的科普號2022年05月10日437
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胃腸道淋巴瘤的治療有何特殊之處?
淋巴瘤是由于淋巴細(xì)胞惡變導(dǎo)致的一大類疾病,多數(shù)起源于淺表淋巴結(jié)(常見于頸部),也可以起源于顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)或縱隔淋巴組織(見電影《滾蛋吧,腫瘤君》)。淋巴瘤是一類有較高治愈可能的惡性腫瘤,初診時主要病變位于胃或腸的淋巴瘤,統(tǒng)稱為胃腸道淋巴瘤。?胃腸道是用于消化食物和吸收營養(yǎng)成分的器官,形狀上就是一個管道。腫瘤組織浸潤管道之后,如果成為了管壁的一部分,甚至“吃”透了管壁全層,治療上就要特別小心。這是因為,淋巴瘤是藥物治療敏感的腫瘤,治療后瘤體可能出現(xiàn)“快速退縮”,導(dǎo)致管壁上出現(xiàn)“漏口”,進(jìn)而穿孔、感染...因此,對于瘤體巨大的患者,尋找到適當(dāng)?shù)臅r機(jī)進(jìn)行手術(shù)切除原發(fā)灶,是較為穩(wěn)妥的治療策略。而對于一般性的結(jié)內(nèi)淋巴瘤,則沒有這些顧慮。胃腸這個“管道”上長了個“大瘤”,就像房屋的“支撐梁”上生了個“蛀蟲窩”:如果不小心處理,生硬地挖掉蟲窩,就可能會出現(xiàn)“梁斷屋踏”的危險;而長在非承重部位的“蛀蟲窩”(非胃腸道淋巴瘤),則治療上相對簡單和安全很多。
抗瘤極限2022年05月06日1044
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間變性大細(xì)胞淋巴瘤1例
一、??病例患者中老年男性,確診間變性大細(xì)胞淋巴瘤1年余,右髂骨術(shù)后一年余,現(xiàn)下睡眠不連續(xù),中間容易醒,眼目干澀,常因情緒急躁誘發(fā),天冷時頭痛,食量略有改善,食后欲解大便。小便調(diào),肛瘺術(shù)后17年。1、中藥:肉豆蔻6??????地骨皮15??????茵陳9????枸杞15夏枯草15???荔枝核15????炒棗仁30???柏子仁9白芷9?????天冬15???????天麻15??????木瓜15川芎9?????丹參30??????連翹15????????重樓9山慈姑12???麥冬15?????茯苓30????????肉桂6小茴香6????白僵蠶15???焦三仙各15???黃芪30穿山甲6(先煎)????蘆根30?????薏苡仁30?????????淡竹葉9??????大棗10?????????????????????????????14劑水煎服2、中醫(yī)膏方:上方調(diào)骨碎補(bǔ)200?????桑寄生200???????山慈姑200??????????????1劑30天,開水沖服,早晚各一次二、分析1、定義:間變大細(xì)胞淋巴瘤是CD30陽性外周T細(xì)胞腫瘤,暫時分為ALK陽性(60%~70%)和陰性(30%~40%)。除了全身型,還有原發(fā)皮膚型,常呈惰性發(fā)展,還有最近被發(fā)現(xiàn)的稱為乳房植入物相關(guān)間變大細(xì)胞淋巴瘤。2、臨床特征:間變大細(xì)胞淋巴瘤占總T細(xì)胞淋巴瘤的6%~24%。間變大細(xì)胞淋巴瘤臨床病程呈侵襲性,常表現(xiàn)為全身性癥狀,疾病進(jìn)展和結(jié)外病變。ALK陽性ALCL病人更年輕,體能狀況更好,LDH水平也較低。ALK陽性ALCL病人中約8%~12%有骨髓浸潤的形態(tài)學(xué)證據(jù)。用countCD30抗體和抗ALK抗體檢測會發(fā)現(xiàn)雙倍病例存在骨髓浸潤。????相比ALK陽性病人,ALK陰性ALCL病人更高齡,LDH水平更高、體能狀態(tài)更差。結(jié)外病變在ALK陰性人群中更常見,包括骨髓、肝臟、肺和皮膚,但很少累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。骨髓浸潤在ALK陰性ALCL病人中發(fā)生率為12%到22%。已有報告一種新的ALK陰性ALCL臨床亞型與生理鹽水和硅膠乳房植入物有關(guān)。雖然該亞強(qiáng)的自然過程和治療需要更多的闡述,其臨床病程侵襲性似乎較弱,局部病變病人只需通過外科手術(shù)移除植入物和膠囊就能得到充分的治療。這是迄今為止最大規(guī)模(60例病人),大部分局限于胸部(83%),而10%和7%分別處于II期和IV期。病人最常出現(xiàn)的是乳房內(nèi)的積液而很少有明顯的乳房腫塊。3、治療和預(yù)后:在T細(xì)胞淋巴瘤中,ALK陽性ALCL對化療最敏感。其生存率及緩解率與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤相似。因為ALCL在兒童中發(fā)生率較高,包含了蒽環(huán)類化療藥物的強(qiáng)化方案在兒童中已有研究。擁有90%ALK陽性ALCL病人用蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療獲得緩解,兒童病人5年后不復(fù)發(fā)率可達(dá)65%到75%。在成人中,CHOP為基礎(chǔ)的治療是最常見的方法,而強(qiáng)化治療,比如大劑量甲氨蝶呤、多柔比星、環(huán)磷酰胺、長春新堿、博來霉素和潑尼松的方案并沒有比CHOP為基礎(chǔ)的方案更優(yōu)。色瑞替尼,聯(lián)合了CD30抗體與一甲基澳瑞他汀E(MMAE),在1項單藥治療的II期試驗中顯示,超過80%的復(fù)發(fā)/難治性ALCL有反應(yīng)。色瑞替尼聯(lián)合化療正被研究用于LCL1線治療??诉蛱婺幔ˋLK酪氨酸清酶抑制劑)之前被美國FDA批準(zhǔn)用于ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的治療,在一些ALK陽性的ALCL顯示出極好的反應(yīng),目前在復(fù)發(fā)/耐藥性ALCL中進(jìn)行一些試驗。ALK陰性ALCL表現(xiàn)出一些不良預(yù)后特點,包括III期和IV期疾病、B癥狀、高IPI分?jǐn)?shù)、高LDH血清水平和表達(dá)TP63。該疾病成具有侵襲性臨床過程,而且較ALK陽性ALCL對化療反應(yīng)不敏感。目前治療一般是以CHOP樣為基礎(chǔ)的化療。四、最新文獻(xiàn)報道?????克唑替尼靶向治療可以使晚期或復(fù)發(fā)、難治性ALK+ALCL患者長期緩解,不管是單藥還是聯(lián)合治療都能使ALK+ALCL患者疾病無進(jìn)展生存期和總生存期取得臨床獲益。[1]近期也有文獻(xiàn)報道,即使使用時間最長的克唑替尼雖然可以使腫瘤緩解,但是仍未被證實可以治愈腫瘤,r/rALK陽性ALCL在使用ALK抑制劑治療達(dá)到緩解后與VBL聯(lián)合進(jìn)行維持治療或行異基因造血干細(xì)胞移植以重建免疫系統(tǒng),可能是較好的選擇。[2]由于本病兒童多發(fā),因此在一份病例報告中提示長春堿類藥物可作為低危復(fù)發(fā)患兒挽救治療的選擇,或者作為高危復(fù)發(fā)患兒造血干細(xì)胞移植前的橋接治療,使一些最初不適合行造血干細(xì)胞移植的患兒可以有機(jī)會或合適的時機(jī)接受移植。[3]僅此作為參考,希望可以為本類疾病的治療方式提供一定借鑒價值。五、中醫(yī)治療本病在中醫(yī)屬于“惡核病”的范疇,常以頸部、腋下以及腹股溝淋巴結(jié)腫大且質(zhì)地堅硬為主要臨床表現(xiàn)。惡核病名首見于東晉《肘后方》,發(fā)病的內(nèi)在因素主要有先天稟賦不足和機(jī)體功能失調(diào),而外在影響因素主要有外感六淫邪毒、遭受輻射毒邪以及化學(xué)毒物的侵襲。常見癥狀主要有發(fā)熱或骨蒸勞熱,骨痛,皮膚瘙癢,自汗、盜汗,疲乏無力,頭目眩暈,食欲減退,消瘦等。惡核病總體為虛實夾雜,應(yīng)該遵照“虛則補(bǔ)之,實則瀉之”的治則理論,早期宜以活血理氣、化痰散結(jié)為主,進(jìn)展期以補(bǔ)氣養(yǎng)血、滋補(bǔ)肝腎為主。在治療過程中,依據(jù)其他治療引發(fā)的合并癥采取相應(yīng)的治療方法。????從本例患者的癥狀我們可以分析,該患者病變臟腑主要責(zé)之于肝,肝開竅于目,肝血虛不能濡養(yǎng)孔竅故眼目干澀;肝藏魂,肝陰不足,魂不得安,因此睡眠不連續(xù),中間容易醒;肝氣不舒,肝郁乘脾,故而急躁易怒,飲食后即欲大便。?????我們整體上采取調(diào)肝養(yǎng)血、寒熱平調(diào)、化痰散結(jié)之法。夏枯草、荔枝核等藥疏肝通絡(luò)行氣,茵陳、枸杞養(yǎng)肝明目,共同調(diào)達(dá)肝氣,滋養(yǎng)肝陰,以改善患者情緒急躁、眼目干澀等問題;用炒酸棗仁和柏子仁斂陰補(bǔ)肝,寧心安神,改善睡眠不佳的狀態(tài);并用肉豆蔻、茯苓、焦三仙等藥健脾寧心、培土抑木,改善患者胃腸道的不適;用白芷、天麻、川芎等活血通竅,使清陽上升改善遇冷頭痛等癥狀。加之膏方緩則治其本,結(jié)合中藥可以收到很好的治療效果。References:[1].??克唑替尼治療間變大細(xì)胞淋巴...瘤獲長期緩解1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)_王瑩楠.[2].張永紅劉楊楊菁胡波王珊,ALK抑制劑成功治療兒童難...K陽性間變大細(xì)胞淋巴瘤1例_劉楊.2022.[3].胡群聶第敏劉愛國,單藥長春地辛治療兩例兒童復(fù)發(fā)間變大細(xì)胞淋巴瘤_聶第敏.2021.
徐瑞榮醫(yī)生的科普號2022年04月25日583
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天價120萬一支的抗癌藥到底是什么?真有這么神的療效嗎?
我國在今年6月22日獲批的首個CAR-T療法抗癌藥物——阿基倫賽注射液,在國內(nèi)的首例使用者,據(jù)近日相關(guān)媒體報道,已于8月26日從上海瑞金醫(yī)院辦理了出院手續(xù)。隨著陳阿姨出院,一個重磅的消息浮現(xiàn)在我們的面前:120萬就能治好癌癥,這是真的嗎?什么是CAR-T療法?要想知道120萬治療癌癥是否真實,首先我們要弄清楚什么是CAR-T療法,從而才能知道阿基倫賽注射液是什么藥。????CAR-T療法是一種嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法,近年來,通過不斷地優(yōu)化改良,在腫瘤治療中取得了很好的療效,可以精準(zhǔn)、快速、高效地治療癌癥,是一種有可能治愈癌癥的新型免疫療法,具有很好的應(yīng)用前景。CAR-T療法中的T是指T淋巴細(xì)胞,這種細(xì)胞是人體中白細(xì)胞的一種,大家都知道白細(xì)胞是發(fā)揮人體免疫的重要細(xì)胞,而T細(xì)胞則是在人體血液,淋巴以及周圍組織器官中發(fā)揮免疫功能的重要免疫細(xì)胞,對于細(xì)菌感染,腫瘤等疾病問題,這些細(xì)胞能夠發(fā)揮免疫作用。但僅僅靠T淋巴細(xì)胞來消除癌細(xì)胞是很難的,CAR-T療法中的CAR叫做腫瘤簽核抗原受體,通過基因工程技術(shù),我們把從人體中分離出的T細(xì)胞與CAR形成共同體,這就相當(dāng)于給T細(xì)胞裝上了能夠精準(zhǔn)識別腫瘤細(xì)胞的“瞄準(zhǔn)器”,并在體外先大量擴(kuò)增這種改造后的T細(xì)胞,最后回輸患者體內(nèi)。通過人體T細(xì)胞的自身免疫作用釋放大量的抗癌因子,這些抗癌因子能夠高效精準(zhǔn)的殺滅腫瘤細(xì)胞,從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。?120萬的天價是否合理?很多朋友不能理解,為什么一種新型藥物,對癌癥具有良好的療效,價格卻讓普通人根本用不起呢?由上述介紹就能看出,CAR-T不是一種藥物,而是屬于一種細(xì)胞療法,用這種療法治療時,需要根據(jù)患者本身給出一套量身治療方案。其中還要應(yīng)用基因編輯,體外擴(kuò)增,以及細(xì)胞回輸?shù)群芏鄰?fù)雜的程序。??雖然描述起來很簡單,但實際上技術(shù)難度很大,這也側(cè)面導(dǎo)致了藥劑高昂的價格。據(jù)了解,阿基倫賽注射液的研發(fā)成本已經(jīng)達(dá)到了6.75億,再綜合其療效、價值、人力等,120萬一針也并非胡亂開價。?120萬一針的抗癌藥,真的能治愈癌癥嗎?任何藥物都有其適應(yīng)癥,即使是價格再昂貴的藥物也不能包治百病,阿基倫賽注射液獲批的適應(yīng)癥為:用于二線及以上系統(tǒng)性治療復(fù)發(fā)、大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。我們前面提到的首例達(dá)到完全緩解出院的患者,就正是使用這種藥物和療法的對癥患者,對于這個藥物的使用范圍,其實我們應(yīng)該看到以下幾個重點,一是已經(jīng)經(jīng)過常規(guī)系統(tǒng)治療效果不好的患者,二是僅僅是針對大B細(xì)胞淋巴瘤的情況,第三應(yīng)該是成人患者,只有符合這三個條件,使用這種藥物,才有可能獲得明確的療效。而研發(fā)費(fèi)用高,適用范圍窄,也正是此類藥物定價高企的主要原因之一。從目前CAR-T的研發(fā)方向來看,這方面的治療藥物和治療方法,主要針對的是非實體瘤患者,通常在惡性血液疾病,淋巴瘤以及多發(fā)性骨髓瘤患者中,有一定范圍的應(yīng)用和良好療效,而對于一些我們常見的實體瘤如胃癌,肝癌,結(jié)直腸癌等疾病問題,此類藥物目前是不能起到治療作用的。因此,這種新的抗癌療法是有效的,但也僅限于幾種血液系統(tǒng)惡性腫瘤。所以就我們個人來說,在日常生活中如果能夠盡量減少接觸致癌的各類因素,比如做到少吃含有致癌物的垃圾食品,保持良好作息少熬夜,戒煙限酒,積極運(yùn)動,保持身體良好狀態(tài)和免疫力才是最為重要的。
郭曉彤醫(yī)生的科普號2022年04月18日8840
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淋巴瘤的分類
今天給大家簡單介紹一下淋巴瘤的分類,今天淋巴瘤呢其實也分為好幾種的,很多人其實都不知道分組的標(biāo)準(zhǔn)是什么,那么淋巴瘤的分組標(biāo)準(zhǔn)有哪些呢?淋巴瘤根據(jù)不同的細(xì)胞來源、不同的細(xì)胞階段,具體分為兩大類:霍奇金和非霍奇金。非霍奇金分為T細(xì)胞和B細(xì)胞,無論是T細(xì)胞和B細(xì)胞,又進(jìn)一步分為原始型和成熟型。國際上對于淋巴瘤也有自己的分類標(biāo)準(zhǔn),跟我們平時接觸的可能還不太一樣,那么淋巴瘤的國際分類是什么呢?我們醫(yī)生常用的是WHO的分類標(biāo)準(zhǔn),WHO就是大家經(jīng)常聽說的世界衛(wèi)生組織。WHO分類是淋巴瘤分類的基本途徑和方式,就是按照上面的標(biāo)準(zhǔn)更加的細(xì)化,每幾年這個分類會有一些變化,因為所有淋巴瘤分類均具有時代的局限性,是一個時代知識和技術(shù)的體現(xiàn),隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步,人類對淋巴瘤的了解必然越來越深入,其分類標(biāo)準(zhǔn)會隨之逐漸更新和細(xì)化。淋巴瘤國際分類可分為B細(xì)胞來源的淋巴瘤和T細(xì)胞來源的淋巴瘤,在B細(xì)胞來源的淋巴瘤中比較常見的是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡淋巴瘤(FL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)和一些小B細(xì)胞來源的淋巴瘤,T細(xì)胞淋巴瘤中比較常見的有外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)間變大細(xì)胞淋巴瘤、血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤等,當(dāng)然現(xiàn)在我們也看到一些其它類型的,比如說像NK/T細(xì)胞淋巴瘤,還有其它的一些細(xì)胞來源的這些淋巴瘤相對比較少見。以后會逐漸介紹給大家。
鮑醫(yī)生的日常病人2022年04月14日1202
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達(dá)雷妥尤單抗治療難治復(fù)發(fā)白血病/淋巴瘤的療效觀察
目的:觀察達(dá)雷妥尤單抗(Dara)治療難治復(fù)發(fā)白血病/淋巴瘤的療效。方法:回顧性分析2019年1月至2021年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受Dara治療的7例難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者的臨床資料。結(jié)果:治療前7例患者均存在CD38表達(dá),中位表達(dá)量約91%(50~100%)。所有患者接受中位4(1~6)次Dara治療。5例(71.4%)患者采用Dara聯(lián)合化療,1例(14.3%)采用Dara聯(lián)合維A酸,1例(14.3%)采用Dara單藥治療。治療后1例(14.3%)患者獲得CR,3例(42.9%)患者獲得PR,總有效率57.2%。其中1例難治急性髓系白血?。ˋML)患者經(jīng)2個劑量Dara聯(lián)合化療后完全緩解,現(xiàn)已無病生存11個月,1例ALL患者經(jīng)2個劑量Dara聯(lián)合化療后MRD下降90.2%,2例髓外浸潤患者Dara治療后復(fù)查CT示淋巴結(jié)及軟組織腫塊明顯較小,評估為部分緩解。結(jié)論:Dara可成功誘導(dǎo)難治AML緩解并維持較長的無病生存期,同時可對髓外組織產(chǎn)生抗腫瘤作用。?難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者預(yù)后不佳,其長期存活率低于25%。傳統(tǒng)的挽救性化療緩解率較低,同時因患者原發(fā)耐藥、藥物累積的毒性作用、臟器功能衰退等原因限制了治療方案的選擇。因此,探索高效且不良反應(yīng)少的誘導(dǎo)化療方案是改善此類患者預(yù)后的首要前提。CD38廣泛表達(dá)于漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和髓系細(xì)胞,以CD38為靶點的達(dá)雷妥尤單抗(Dara)在難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤中顯示很好的臨床療效和良好的安全性[1]。Dara具有多種作用機(jī)制,通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性、抗體依賴性細(xì)胞毒性、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用、程序性細(xì)胞死亡、酶活性調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)活性等同時靶向腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境[2]。國外已有文獻(xiàn)報道Dara對難治復(fù)發(fā)白血病及淋巴瘤患者安全有效[3],國內(nèi)僅見個案報道[4,5]。我們應(yīng)用Dara治療難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者7例,現(xiàn)報告如下:病例和方法1.病例資料:7例難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者均為我院血液科2019年1月至2021年6月收治的住院患者,其中男性5例,女性2例,中位年齡21(17~52)歲;急性髓系白血?。ˋML)3例,B系急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL)2例,T系急性淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)1例,T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(T-LBL)1例;診斷根據(jù)WHO2016前體淋巴細(xì)胞腫瘤分類,難治和復(fù)發(fā)患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參見文獻(xiàn)[6,7],其中難治患者3例,復(fù)發(fā)患者4例。異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)后復(fù)發(fā)患者1例,嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)治療后復(fù)發(fā)1例,經(jīng)allo-HSCT及CAR-T治療后多次復(fù)發(fā)患者1例,髓外復(fù)發(fā)1例。7例患者治療前均存在CD38表達(dá),中位表達(dá)量91%(50~100%)。接受Dara治療前的中位病程為15(2~65)個月,曾接受中位8(2~18)個療程的化療。7例患者基本資料見表1。2.治療方案:單藥使用Dara的劑量為16mg/kg,每周1次。聯(lián)合用藥時Dara的劑量為8mg/kg,每周1次。一般情況較差患者采用小劑量Dara(100mg)每周1次。給藥前均給予靜脈糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、解熱鎮(zhèn)痛藥預(yù)防輸注反應(yīng)。給藥期間根據(jù)患者有無輸注反應(yīng)調(diào)整輸注速率,如出現(xiàn)常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE5.0版)3級及以上不良反應(yīng)則停藥。3.隨訪:總生存時間(OS)定義為患者第一次使用Dara至死亡或隨訪結(jié)束的時間。隨訪截止2021年12月1日,中位隨訪時間為2(1~13)個月。4.療效評價:白血病療效參照張之南等[8]主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》;LBL療效評價采用2014年Lugano會議修訂標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果1.臨床療效及轉(zhuǎn)歸:7例患者接受中位4(1~6)次Dara治療。5例(71.4%)患者接受Dara聯(lián)合化療,1例(14.3%)患者接受Dara聯(lián)合維A酸,1例(14.3%)患者采用Dara單藥治療。1例(14.3%)患者獲得完全緩解(CR),3例(42.9%)患者獲得部分緩解(PR),總有效率57.2%。2例(28.6%)患者未緩解(NR),1例患者維持疾病穩(wěn)定(SD)。截至隨訪結(jié)束,1例CR患者存活,6例患者死亡。7例患者經(jīng)Dara治療后疾病狀態(tài)見圖1。3例AML患者均采用Dara聯(lián)合化療,其中2例為經(jīng)2個療程標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)無效的難治患者,1例為晚期髓外多處(縱隔、心包及肺部)復(fù)發(fā)患者。1例難治患者(例2)經(jīng)2個劑量Dara治療后達(dá)CR且現(xiàn)無病生存11個月,1例髓外復(fù)發(fā)患者(例1)因一般情況較差接受小劑量Dara治療,復(fù)查CT示縱隔淋巴結(jié)較前縮小,心包積液量明顯減少,胸悶癥狀明顯改善,評估為PR,AML患者中總有效率66.7%。2例B-ALL患者,分別為Allo-HSCT(例6)及CAR-T(例7)治療后復(fù)發(fā),例7經(jīng)1個劑量Dara治療后CD38表達(dá)轉(zhuǎn)陰,2個劑量Dara治療后MRD下降90.2%,遺憾的是患者因經(jīng)濟(jì)原因未繼續(xù)治療,導(dǎo)致病情快速進(jìn)展。例6移植前多次復(fù)發(fā),挽救性移植后3個月再次復(fù)發(fā),采用Dara聯(lián)合維A酸,1個劑量Dara后CD38轉(zhuǎn)陰,病情持續(xù)進(jìn)展后死亡。2例T-ALL/LBL患者,其中例4患者allo-HSCT后復(fù)發(fā),CAR-T治療后再次髓外復(fù)發(fā),患者一般情況差,ECOG評分≥2,單藥Dara3個劑量后復(fù)查CT示淋巴結(jié)及軟組織包塊明顯縮小,后因重癥肺炎死亡。1例難治T-ALL患者誘導(dǎo)緩解后因合并骨膿腫、敗血癥及重癥肺炎不能耐受鞏固化療,采用Dara聯(lián)合小劑量化療維持疾病穩(wěn)定6個月,后因疾病復(fù)發(fā)伴感染加重死亡。2.不良反應(yīng):6例患者采用Dara聯(lián)合化療,血液學(xué)相關(guān)不良反應(yīng)無法評估。1例患者治療前存在1級血小板減少,單藥Dara治療后評估為2級血小板減少,未觀察到明顯貧血及粒細(xì)胞減少。非血液學(xué)不良反應(yīng)主要為輸注相關(guān)反應(yīng)和感染。首次治療時,3(42.9%)例患者出現(xiàn)輸注相關(guān)反應(yīng),其中1例患者治療后2h出現(xiàn)咳嗽,1例患者在治療開始后1h出現(xiàn)寒戰(zhàn)和發(fā)熱,1例患者在治療開始后1.5h出現(xiàn)咽喉刺激。上述輸注相關(guān)不良反應(yīng)為1~2級,暫停輸注后癥狀均消退,沒有患者終止治療。2例患者Dara給藥前存在感染,給藥后感染加重。例4患者既往分別經(jīng)過allo-HSCT、CAR-T及PD-1單抗治療,一般情況較差,Dara給藥前即存在肺部混合感染(巨細(xì)胞病毒及白色念珠菌),4個劑量治療后肺部感染進(jìn)展,肺泡灌洗液宏基因組測序檢出肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、白色念珠菌及巨細(xì)胞病毒,且巨細(xì)胞病毒基因拷貝數(shù)持續(xù)增長,后因呼吸衰竭死亡。例5患者接受Dara治療前存在骨膿腫(耐藥肺炎克雷伯桿菌)、敗血癥及重癥肺炎,后因疾病復(fù)發(fā)伴感染加重死亡。討論復(fù)發(fā)難治白血病/淋巴瘤預(yù)后較差,尚無統(tǒng)一的治療方案。強(qiáng)烈化療雖能使少部分患者達(dá)到CR,但治療相關(guān)死亡率亦隨之升高。目前,靶向免疫治療迅速發(fā)展,其以相對高效、低毒的特性拓寬了患者的治療選擇。本研究回顧性分析7例接受Dara治療的復(fù)發(fā)難治白血病/淋巴瘤患者臨床資料,初步發(fā)現(xiàn)Dara可成功誘導(dǎo)難治AML緩解并維持較長的無病生存期,同時可對髓外組織產(chǎn)生抗腫瘤作用。大多數(shù)AML細(xì)胞高表達(dá)CD38,與形態(tài)學(xué)和遺傳學(xué)特征無關(guān)。近期研究表明AML進(jìn)展與骨髓中大量炎癥因子釋放相關(guān),CD38可能參與炎癥因子的釋放、粘附和遷移[9]。在AML動物模型中有研究證實靶向抑制CD38可顯著降低腫瘤負(fù)擔(dān)[10],但臨床經(jīng)驗有限,薛松等報道一例急性混合細(xì)胞白血病移植后復(fù)發(fā)患者,單藥Dara治療后獲得CR[5]。Cui,Q等在移植后復(fù)發(fā)AML患者中開展CD38靶向的CAR-T治療,納入6例患者,其中4例獲得CR,同時安全性良好[11]。本研究中例2患者采用Dara聯(lián)合化療快速獲得CR且維持長期緩解狀態(tài),值得注意的是,該患者為本研究中年齡最大者,且Dara用量僅為標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)劑量的1/4。此外,我們推測Dara誘導(dǎo)效果良好可能與其病程較短,未經(jīng)多線挽救治療相關(guān)。對于CD38弱表達(dá)的部分AML患者,有研究指出ATRA可顯著上調(diào)CD38表達(dá),并增強(qiáng)Dara介導(dǎo)的細(xì)胞毒性[12],可考慮將二者有益結(jié)合作為AML治療的新策略。在B-ALL中,Allo-HSCT和CAR-T細(xì)胞療法改善了多數(shù)患者預(yù)后,但多次復(fù)發(fā)B-ALL患者面臨的治療選擇非常有限。Zhang,Y等報道1例移植后復(fù)發(fā)B-ALL患者,供體淋巴細(xì)胞輸注(DLI)及CAR-T治療無效,在單藥Dara治療16周后,獲得微小殘留?。∕RD)陰性的緩解,且在未行維持治療的情況下持續(xù)CR達(dá)12周[13]。Ganzel等報道1例多次復(fù)發(fā)Ph陽性B-ALL患者,先后經(jīng)二次移植及CAR-T治療,期間持續(xù)口服達(dá)沙替尼效果差,采用Dara聯(lián)合長春新堿及帕羅西尼獲得CR且BCR-ABL轉(zhuǎn)陰[14]。對于移植后復(fù)發(fā)的B-ALL且CD19、CD20和CD22表達(dá)缺失者,有研究報告維奈克拉聯(lián)合Dara可獲得持久分子學(xué)緩解[15]。上述報道均指出Dara可誘導(dǎo)復(fù)發(fā)難治B-ALL達(dá)深層次緩解。本研究中2例B-ALL患者,分別為Allo-HSCT及CAR-T治療后復(fù)發(fā),后者經(jīng)2個劑量Dara治療后MRD下降90.2%,顯示出Dara快速有效的抗腫瘤作用,但患者因經(jīng)濟(jì)原因未能繼續(xù)治療,未觀察到進(jìn)一步的療效。另一例患者病史5年余,移植前多次復(fù)發(fā)且挽救性移植后半年內(nèi)再次復(fù)發(fā),我們推測腫瘤負(fù)荷高可能是其挽救無效的原因。研究發(fā)現(xiàn)T-ALL/LBL細(xì)胞表面CD38過度表達(dá),且經(jīng)多種藥物化療后仍穩(wěn)定表達(dá)[16]。沈愷妮等報道一例難治早期前體T淋巴母細(xì)胞白血病經(jīng)Dara聯(lián)合化療獲得CR并順利橋接移植[4]。此外,近期一些病例報告表明Dara單藥能夠使移植后復(fù)發(fā)ALL患者獲得長期的MRD陰性緩解[17,18]。本研究中1例T-LBL患者,先后經(jīng)歷allo-HSCT后復(fù)發(fā),CAR-T治療后再次復(fù)發(fā),單藥Dara治療后淋巴結(jié)及軟組織包塊較前明顯縮小,結(jié)合例1髓系肉瘤患者治療后PR,我們發(fā)現(xiàn)Dara在髓外病變中有效。研究指出CD38在多種免疫抑制細(xì)胞上表達(dá),形成抑制性腫瘤微環(huán)境,從而促進(jìn)免疫逃逸,Dara既具有直接的抗腫瘤活性,又具有間接的免疫調(diào)節(jié)抗腫瘤作用[19]。目前已經(jīng)有針對肺癌、食道癌、肝癌、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤和宮頸癌的研究,提出阻斷上述實體腫瘤中的CD38可發(fā)揮抗腫瘤作用[20]。安全性評估顯示,Dara的不良反應(yīng)較少,以Ⅰ~Ⅱ級的輸注反應(yīng)為主,調(diào)整輸液速度后均可緩解。需要注意的是,本研究中2例患者使用Dara前均合并復(fù)雜耐藥菌感染,一般情況較差,ECOG評分≥2,使用Dara后感染進(jìn)一步加重。據(jù)報道,Dara在骨髓瘤患者治療中感染發(fā)生率28.3%[21],在系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性患者中Ⅲ級以上感染發(fā)生率30%[22]。因此,臨床使用Dara需強(qiáng)調(diào)對感染的預(yù)防。本研究中患者的OS相對較低,部分原因在于多數(shù)患者既往接受過多線治療,一般情況較差,腫瘤負(fù)荷較高,且Dara用量低于標(biāo)準(zhǔn)劑量。即使如此,在單藥或聯(lián)合化療輸注2~6次后,部分患者仍可獲得緩解,且有趣的是,在髓外病變的患者中也存在緩解。綜上,我們認(rèn)為難治復(fù)發(fā)患者早期挽救性使用Dara聯(lián)合化療有利于疾病緩解,腫瘤負(fù)荷較低患者可考慮單藥搶先治療,此外,Dara在髓外組織中的抗腫瘤作用值得進(jìn)一步研究。
郭榮醫(yī)生的科普號2022年04月03日1346
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彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(基礎(chǔ)篇)
什么是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤?彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是淋巴瘤的一種類型。淋巴細(xì)胞是身體淋巴系統(tǒng)的抗感染細(xì)胞,其發(fā)生的癌癥稱為淋巴瘤。淋巴系統(tǒng)由遍布全身的器官構(gòu)成,這些器官能產(chǎn)生并儲存對抗感染的細(xì)胞。DLBCL患者的淋巴細(xì)胞會變得異常,并且生長失控。這些細(xì)胞可轉(zhuǎn)移至身體的不同部分。異常細(xì)胞常會聚集于被稱為“淋巴結(jié)”的小型豆形器官中,從而導(dǎo)致淋巴結(jié)腫脹。DLBCL是淋巴瘤的一種常見類型,一般發(fā)生于年齡較大者。它發(fā)展迅速,因此需要盡快治療。DLBCL的癥狀是什么?大多數(shù)DLBCL患者首先會發(fā)現(xiàn)1個或多個淋巴結(jié)腫脹。這些腫脹的淋巴結(jié)常位于頸部、腹股溝或腹部。您也許能在皮膚下觸摸到這些淋巴結(jié),但它們通常不會產(chǎn)生疼痛。DLBCL患者還可出現(xiàn):●發(fā)熱●體重減輕●濕透衣物的盜汗有針對DLBCL的檢查嗎?有。醫(yī)護(hù)人員會與您交流并進(jìn)行體格檢查,還會采用:●血液檢查●淋巴結(jié)活檢—一名醫(yī)生將切下一個腫脹淋巴結(jié),并在顯微鏡下觀察是否存在癌細(xì)胞。什么是淋巴瘤分期?淋巴瘤分期是醫(yī)生查明淋巴瘤在淋巴系統(tǒng)中或身體中擴(kuò)散程度的方法。正確治療很大程度上取決于您的淋巴瘤分期。為了查明您的DLBCL擴(kuò)散程度,醫(yī)生將進(jìn)行體格檢查、血液檢查和影像學(xué)檢查,如計算機(jī)斷層掃描(CT)或正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描(PET)。影像學(xué)檢查能創(chuàng)建您身體內(nèi)部的圖像。醫(yī)生可能還會進(jìn)行骨髓活檢,即取少量骨髓(骨中央的組織)樣本在顯微鏡下檢查有無淋巴瘤。如何治療DLBCL?DLBCL患者通常會接受以下治療:●化療–化療是一個醫(yī)學(xué)術(shù)語,用于描述能殺死癌細(xì)胞或阻止其生長的藥物治療?!瘛懊庖咧委煛报C免疫治療藥物能通過攻擊淋巴瘤細(xì)胞殺死癌細(xì)胞?!穹暖煥C放療能殺死癌細(xì)胞。所有DLBCL患者都需要化療和免疫治療,部分患者還需要接受放療。治療后還會發(fā)生什么?治療后,醫(yī)生會檢查您的DLBCL是否消退。他們會與您交流,進(jìn)行體格檢查,并安排血液檢查,還可能安排影像學(xué)檢查。如果醫(yī)生沒有在您的血液中或體內(nèi)發(fā)現(xiàn)癌癥,他們會時常對您進(jìn)行檢查以評估DLBCL是否復(fù)發(fā)。定期隨訪的內(nèi)容包括與您的醫(yī)生交流以及進(jìn)行體格檢查。有時,醫(yī)生還會為您進(jìn)行血液檢查和影像學(xué)檢查。您也應(yīng)留意自己是否出現(xiàn)上文所述的癥狀,例如淋巴結(jié)腫脹、發(fā)熱、體重減輕或盜汗。如果您出現(xiàn)上述癥狀,請告知您的醫(yī)護(hù)人員,因為這可能意味著癌癥已復(fù)發(fā)。如果DLBCL復(fù)發(fā)該怎么辦?如果DLBCL復(fù)發(fā)或者在治療后沒有消退,您可能需要接受更多的化療、免疫治療或骨髓移植。骨髓移植能替換骨髓中被化療或放療殺死的細(xì)胞。骨髓移植也被稱為“干細(xì)胞移植”。我還應(yīng)做些什么?您應(yīng)遵循醫(yī)生提出的關(guān)于隨訪和檢查的所有指示,這點是很重要的。應(yīng)告知醫(yī)生您在治療期間出現(xiàn)的任何副作用或問題,這也是很重要的。治療DLBCL意味著需要做出許多選擇,例如接受哪種治療和何時治療。應(yīng)始終讓您的醫(yī)生和護(hù)士了解您對治療的感受。任何時候當(dāng)您面臨一項治療,您都可以詢問:●該治療的益處是什么?它可能有助于延長我的生命嗎?它能減輕或預(yù)防癥狀嗎?●該治療有何風(fēng)險?●除了該治療外還有其他選擇嗎?●如果我不接受該治療會發(fā)生什么?
劉勸醫(yī)生的科普號2022年03月25日1395
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胡凱專欄丨巧勝大B細(xì)胞淋巴瘤之王:一例復(fù)發(fā)難治漿母細(xì)胞淋巴瘤診治
如果B細(xì)胞淋巴瘤按其兇險程度排名,高級別伴雙打擊彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤以及漿母細(xì)胞淋巴瘤,絕對可以位列前三甲。其中,漿母細(xì)胞淋巴瘤是三者中最為少見,進(jìn)展最快,預(yù)后最差的一個類型。漿母細(xì)胞淋巴瘤最初于艾滋病患者中發(fā)現(xiàn)。后來發(fā)現(xiàn)也可發(fā)生于非艾滋病患者,其中HIV陽性占三分之二,HIV陰性占三分之一。目前認(rèn)為免疫功能嚴(yán)重缺陷及EB病毒感染,與漿母細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)。漿母細(xì)胞淋巴瘤特征性的發(fā)病部位是口腔,往往出現(xiàn)快速增大的口腔黏膜下的巨大包塊;其他常見部位是胃腸道、淋巴結(jié)和皮膚。該病進(jìn)展極快、對化療反應(yīng)不佳,預(yù)后差,即使在治療的情況下超過70%的患者的中位生存期仍只有6~7個月,而不治療的情況下,診斷后的中位生存僅有3個月。漿母細(xì)胞淋巴瘤的治療很具有挑戰(zhàn)性,因為缺乏明確有效的化療方案,目前多數(shù)采用高級別大B細(xì)胞淋巴瘤的強(qiáng)烈化療方案作為治療,效果卻并不理想,如果同時合并HIV等免疫缺陷情況,往往使臨床治療過程更加復(fù)雜。而一旦強(qiáng)烈化療后呈現(xiàn)復(fù)發(fā)難治狀態(tài),則可用的治療方法非常少,患者往往很快死亡。本中心接診了一例HIV合并復(fù)發(fā)難治的漿母細(xì)胞淋巴瘤的患者,在其對前期高劑量化療無效的情況下開展挽救性治療,先將治療情況分享如下:|發(fā)病及診斷|患者,男,56歲,患者10個月前自行發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大,隨后出現(xiàn)右側(cè)牙齦腫漲,牙齦腫物迅速增大,雖無明顯疼痛,但影響咬合功能。8月前就診于外院,并于右側(cè)下頜牙齦部切除部分病灶行病理檢查:考慮漿母細(xì)胞淋巴瘤,伴有EB病毒陽性?;颊唠S后完成PET-CT檢查,提示右側(cè)臉頰高代謝腫物,下頜骨及周身多發(fā)骨質(zhì)破壞,病灶累及右側(cè)臀大肌,并且出現(xiàn)腹盆腔積液。分期為IVA期,隨后準(zhǔn)備開始治療既往史:發(fā)現(xiàn)HIV病毒感染2年,口服病毒阻斷藥,治療后HIV病毒載量陰性。2年前診斷:粟粒性肺結(jié)核,抗結(jié)核治療后好轉(zhuǎn)。1年前隱球菌感染病史,治療后好轉(zhuǎn)。|外院治療|外院考慮漿母細(xì)胞淋巴瘤診斷明確,采用較為強(qiáng)烈的R-DA-EPOCH方案化療,三療程后中期評估,大部分病灶縮小,但縱膈局部病灶可疑略有增大,療效評估部分緩解,隨后繼續(xù)原方案化療至5療程,并進(jìn)行了1療程的高劑量甲氨蝶呤化療來預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。?但是在經(jīng)過上述療程化療后,患者病情突然進(jìn)展,右下頜病灶再次增大。復(fù)查PET-CT提示腫瘤明顯進(jìn)展,出現(xiàn)淋巴結(jié)以外器官廣泛受累:右下頜局部病灶增大至6.4×5.1cm,SUVma×30.2;肝臟多發(fā)FDG攝取增高的低密度腫物,SUVmax34.3,大者9.6×8.6cm;雙腎上腺等位置出現(xiàn)新發(fā)病灶,余病灶大致同前。下圖一顯示了患者在化療前,3療程結(jié)束達(dá)部分緩解及5療程結(jié)束后再次進(jìn)展的情況。圖一|入我院基本情況|//?入院生命體征體溫:36.7℃,脈搏:105次/min,呼吸:20次/min。查體可見右側(cè)頜面部大包塊,與下頜骨分界不清,直徑約8cm。口腔內(nèi)部觀察,腫塊向口腔內(nèi)突出約3cm×4cm。雙側(cè)頸部、腋下及腹股溝可觸及腫大淋巴結(jié),2-3cm為主。肝脾肋下未及,但肝區(qū)輕叩痛。心肺及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。//?血常規(guī)白細(xì)胞3.03×10^9/L↓;?血紅蛋白101g/L↓;血小板32×10^9/L↓生化檢查:谷草轉(zhuǎn)氨酶17.8U/L;谷丙轉(zhuǎn)氨酶8.3U/L↓肌酐106.30umol/L↑;尿酸?571.00umol/L↑;乳酸脫氫酶1766.00U/L↑;β2微球蛋白6.46mg/L↑血EBV-DNA:7.7×10^4拷貝/mlHIV病毒拷貝:HIVRNATND未檢測到。//?病理檢查1.?形態(tài)學(xué):穿刺組織幾乎全部為腫瘤細(xì)胞,彌漫增生浸潤。細(xì)胞體積大,胞漿豐富淡染,核大,類圓或不規(guī)則,染色質(zhì)細(xì),核仁不明顯,易見分裂像。(如圖二所示)圖二2.免疫組化:腫瘤細(xì)胞CD38(90%+),CD138(50%+),Kappa(+),Lambda(-),Ki-67(90%+),CD3(-),CD20(-),CD19(-),CD56(-),P53(80%+),S100(-),CD30(-),ALK(-),PAX5(-),EBER(+),BCMA(50%+),CD79b(40%+)。3.?穿刺組織流式細(xì)胞學(xué)檢測:83.65%表達(dá)CD38,部分表達(dá)CD138、CD28、cCD79a、cIgM、,不表達(dá)CD19、cCD22、CD56、CD27、clambda、CD20、CD34、CD99、CD11b和CD7。Ki67(95.53%).異常細(xì)胞特殊靶點檢測結(jié)果:CD269表達(dá)率為99.43%;CD70表達(dá)率為95.52%;CD30表達(dá)率為94.64%;CD79b表達(dá)率為90.95%;CD274表達(dá)率為99.17%;不表達(dá)CD279。(如圖三所示)圖三//?腫瘤組織基因二代測序STAT3,?TP53,?KIT,TP63突變//?胸部CT兩側(cè)腋窩和縱膈見多發(fā)淋巴結(jié),右腋窩病灶大小約8×11mm;//?PET-CT發(fā)現(xiàn)右下頜局部病灶增大至6.4×5.1cm,SUVmax30.2;肝臟多發(fā)FDG攝取增高的低密度腫物,SUVmax34.3,大者9.6×8.6cm;雙腎上腺新發(fā)病灶。//?入院診斷復(fù)發(fā)難治HIV相關(guān)漿母細(xì)胞淋巴瘤IV期本例患者是一例典型的HIV相關(guān)漿母細(xì)胞淋巴瘤,患者口腔起病,為典型的發(fā)病部位,進(jìn)展迅速,伴有多部位的侵犯,特別是肝臟受累明顯,伴有大包塊?;颊呒韧啻伟l(fā)生過特殊病原的感染,包括結(jié)核桿菌,隱球菌等,說明患者存在明確的免疫功能缺陷。本次入院的病理檢測及血液學(xué)檢測均提示存在EB病毒的激活,說明HIV感染所致的免疫缺陷及EB病毒感染與漿母細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展存在密切的關(guān)聯(lián)?;颊咴\斷后立即開始了化療,方案多數(shù)為較為強(qiáng)烈的CD20單抗聯(lián)合劑量調(diào)整的EPOCH方案化療,經(jīng)過多療程的化療,患者腫瘤一過性得到過控制,但是很快出現(xiàn)耐藥進(jìn)展。按傳統(tǒng)治療模式來看,該患者應(yīng)該進(jìn)行更高強(qiáng)度的二線化療,例如HyperCVAD/MA,CODOX-M/IVAC等。但如果就此選擇毒性更強(qiáng)烈的化療,可能會面臨以下問題:1.既往強(qiáng)烈化療后復(fù)發(fā)且快速進(jìn)展,耐藥特征明顯,調(diào)強(qiáng)化療能否控制病情;2.前期反復(fù)化療后患者耐受性明顯較差,入院時血小板僅有32×109/L,能否還能經(jīng)受更高劑量化療;3.既往反復(fù)感染,后續(xù)治療中如果進(jìn)行強(qiáng)度較大的化療,進(jìn)一步降低免疫力,是否會出現(xiàn)嚴(yán)重的感染。綜合上述情況,我們決定放棄更高劑量的強(qiáng)烈二線化療,轉(zhuǎn)而尋找靶向藥物聯(lián)合化療的策略。首先值得考慮的是CD38單克隆,患者病理穿刺的免疫組化和流式細(xì)胞學(xué)檢測,均提示患者腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CD38,這也是漿母細(xì)胞淋巴瘤的主要特征之一。國外也有極少病例的報告采用CD38單抗治療漿母細(xì)胞淋巴瘤。第二可以考慮的藥物為蛋白酶體抑制劑:硼替佐米,考慮到漿母細(xì)胞淋巴瘤也存在NF-κB通路的異常激活,近年來硼替佐米聯(lián)合化療是被報道最多的用于漿母細(xì)胞淋巴瘤治療的靶向藥。綜合上述情況,文獻(xiàn)調(diào)研及及我們團(tuán)隊討論的結(jié)果,我們開始了以下治療:|我院治療|//?第一療程及第二療程CD38單抗聯(lián)合減量ICE及硼替佐米治療,治療過程中患者骨髓抑制期出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱、貧血、血小板減少。中性粒最低0.01×10^9/L,血小板最低10×10^9/L,持續(xù)時間10天,期間出現(xiàn)嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌敗血癥,給予抗感染及輸注血小板對癥后癥狀緩解。治療中,患者右側(cè)頜面部包塊明顯縮小,但未消失,肝區(qū)脹痛有所緩解。患者兩療程后復(fù)查PET-CT進(jìn)行療效評估:主要病灶仍為:右下頜骨及牙槽骨局部骨質(zhì)破壞,仍存在5.0cm×3.0cm高代謝腫物,最大SUV約23.4。肝臟腫物最大截面約3.2cm×3.2cm,最大SUV值約16.1。(如下圖四所示)療效評價部分緩解。?圖四患者經(jīng)過上述方案的化療,雖然疾病迅速發(fā)展的勢頭得到了控制,兩療程后甚至再次達(dá)到了部分緩解的療效。但我們也看到,在治療過程中,患者骨髓功能受到了嚴(yán)重的抑制,血液學(xué)毒性較為嚴(yán)重,恢復(fù)較慢。同時腫瘤殘留代謝活性仍然較高,緩解深度非常有限。對于高度惡性的漿母細(xì)胞淋巴瘤來說,這種程度的緩解,后續(xù)復(fù)發(fā)進(jìn)展幾乎是肯定的。我們迫切需要找到更高效,更低毒的治療方案。我們再次把目光轉(zhuǎn)向患者的病理診斷資料,我們看到該患者存在STAT3基因突變,這一突變在漿母細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)生率大約40%,說明患者存在JAK-STAT信號通路的異常,這往往導(dǎo)致腫瘤存在免疫逃逸,特別是PDL1/PD1介導(dǎo)的免疫逃逸。我們同時也看到患者腫瘤組織流式細(xì)胞學(xué)檢測發(fā)現(xiàn),患者具有PD-L1(CD274)高表達(dá)(99.17%)(圖五所示)圖五根據(jù)上述結(jié)果,我們推測患者對PD1單抗治療可能會比較有效,?于是我們重新調(diào)整了治療方案//?第三療程我們采用CD38單抗聯(lián)合PD1單抗及毒性較低的Gemox方案化療。化療過程較為順利,患者骨髓抑制期出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱、貧血、血小板減少。中性粒細(xì)胞最低0.1×10^9/L,血小板最低×10^9/L,持續(xù)時間5天,毒性較前降低。一療程后患者右側(cè)面部包塊基本消失,隨后行腹部CT復(fù)查,發(fā)現(xiàn)肝臟包塊明顯縮?。焊螌嵸|(zhì)內(nèi)見多發(fā)低密度灶,最大約27×29mm,較前縮??;腹膜后血管周圍和腸系膜根部見多發(fā)腫大淋巴結(jié)影大小約9×10mm,考慮化療有效。隨后我們再次進(jìn)行同樣的化療方案繼續(xù)了2療程化療(CD38單抗+Gemox+PD1單抗),化療過程均較順利。隨后我們進(jìn)行了PET-CT評估:右下頜骨及牙槽骨局部骨質(zhì)破壞,但未見明顯放射性攝取??v膈內(nèi)見增大淋巴結(jié),短徑約1.9cm;縱膈及雙側(cè)肺門淋巴結(jié)見放射性濃聚,最大SUV值約3.4;雙側(cè)腋窩見淋巴結(jié),大者短徑約0.6cm,最大SUV值約3.9。肝臟未見明確包塊,取得了接近完全緩解的良好療效。隨后患者由于個人原因暫時放棄了進(jìn)一步治療,但在我們的跟蹤隨訪下,患者目前以無進(jìn)展生存近12個月,生活質(zhì)量良好。以下為患者治療后肝臟腫瘤CT的檢查情況,可以看到患者肝臟腫物在新的免疫靶向化療下持續(xù)縮小。(圖六)圖六思考:漿母細(xì)胞淋巴瘤是大B細(xì)胞淋巴瘤中的一個少見類型,多發(fā)生在免疫缺陷患者,例如HIV感染患者,或器官移植后長期使用免疫抑制劑的患者。由于病例數(shù)較少,無法像彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤這種常見淋巴瘤一樣開展大樣本的臨床研究,因此沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。盡管目前的常規(guī)處理是采用高劑量化療,并且早期緩解率較高,但一方面,大多數(shù)早期緩解的患者隨后復(fù)發(fā),70%仍會死于疾病進(jìn)展;另一方面,本身合并免疫缺陷的患者,接受高劑量化療,有較高的治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率。在上述兩種情況下,如果患者已經(jīng)處于復(fù)發(fā)狀態(tài),治療將極為困難。近年來,我們收治大量各類復(fù)發(fā)難治淋巴瘤,利用我們精準(zhǔn)的分子免疫病理診斷平臺,去探索個體話治療方案。特別是一些少見類型的疑難病例,在治療已無標(biāo)準(zhǔn)指南可依循的情況下,亟需創(chuàng)新療法來挽救這些罕見重病的患者。本例患者HIV合并復(fù)發(fā)難治漿母細(xì)胞淋巴瘤,我們通過免疫組化,流式細(xì)胞學(xué),基因?qū)W檢測等手段,發(fā)現(xiàn)了漿母細(xì)胞淋巴瘤CD38,PDL1等治療靶點,采用減低毒性的靶向化療方案進(jìn)行治療,做到有的放矢,精準(zhǔn)化療,患者耐受性良好,并且獲得很好的療效,也為未來同類患者探索了新的治療方案。專欄專家/??胡凱高博醫(yī)療(血液?。┍本┭芯恐行谋本┎┤梳t(yī)院血液四科(成人淋巴瘤)主任主任醫(yī)師,北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部博士,成人淋巴瘤專家擅長:造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。尤其擅長整合新技術(shù)治療難治復(fù)發(fā)淋巴瘤及骨髓瘤;致力于CAR-T治療淋巴瘤及骨髓瘤的研究?,F(xiàn)任北京市醫(yī)學(xué)會血液委員會青年委員,中國老年學(xué)學(xué)會老年腫瘤專業(yè)委員會委員,中國健康管理協(xié)會健康科普專業(yè)委員會委員,中國醫(yī)藥教育協(xié)會造血干細(xì)胞移植及細(xì)胞治療專業(yè)委員會委員。第一作者或通信作者發(fā)表中英文論文30余篇,參編參譯著作5本。
胡凱醫(yī)生的科普號2022年03月21日1609
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