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盧飛主治醫(yī)師 南昌大學(xué)二附院 血管外科 門靜脈血栓是指門靜脈主干或者門靜脈左右分支發(fā)生血栓，伴或者不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成，是肝硬化的常見并發(fā)癥之一。急性門靜脈血栓主要以腹痛癥狀入院。病情危重，有時(shí)發(fā)展迅速，部分病人就診已腸道瀕臨壞死或者已壞死。門靜脈血栓治療：病情較輕，無腸道嚴(yán)重缺血和壞死首選抗凝治療，若抗凝治療無效或者癥狀加重者及就診腸道壞死或者瀕臨壞死者需緊急行手術(shù)治療，首選經(jīng)TIPS途徑門靜脈血栓吸栓溶栓術(shù)。不僅能夠清除門靜脈血栓，同時(shí)可放置TIPS支架，改善門靜脈回流，增強(qiáng)抗凝效果。2024年09月05日
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郝獻(xiàn)華主治醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 小兒外科 按照Virchow三定律的原則，即血栓的形成與血管內(nèi)皮損傷、血流動(dòng)力學(xué)改變及血液高凝狀態(tài)有關(guān)。按照這種原則，門脈海綿樣變性、門脈高壓是血栓形成的高危因素，并且，血管搭橋、曲張靜脈結(jié)扎、脾臟切除、內(nèi)鏡下套扎或者注射硬化劑等這些后續(xù)治療，都增加了血管內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。所以，建議，術(shù)后應(yīng)積極抗凝，靜脈選擇方面，肝素和低分子肝素都是可以的，肝素可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，且可能誘導(dǎo)血小板減少、血小板減少性血栓形成，但肝素有魚精蛋白拮抗，且對(duì)腎功能影響小，選擇時(shí)需考慮2024年01月28日170
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吳宇旋主任醫(yī)師 深圳市人民醫(yī)院 介入科 患者中年女性肝硬化多年，因腹脹進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)門脈血栓，內(nèi)鏡提示食管靜脈曲張。門脈主干血栓冠狀位提示門脈主干血栓堵塞約90%管腔。本擬行經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈溶栓治療，患者因?yàn)閬砝贂和＝槿胧中g(shù)，先改口服利伐沙班治療。兩周復(fù)查門脈血栓基本消失。門脈血栓基本消失。提示：目前對(duì)于門脈血栓的治療包括抗凝治療，經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈溶栓經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺門脈溶栓及經(jīng)tips通道溶栓均有不少報(bào)道。此案例僅抗凝就獲得滿意療效，或許提示我們對(duì)于類似患者未必需要一開始就給予太多積極的介入手段干預(yù)。個(gè)人認(rèn)為經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈溶栓簡(jiǎn)單便宜風(fēng)險(xiǎn)較低可以作為抗凝之外的首選。經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺門脈途徑溶栓應(yīng)該謹(jǐn)慎選擇。tips通道途徑溶栓優(yōu)于經(jīng)皮經(jīng)肝的途徑溶栓但除非合并消化道出血的患者也應(yīng)該慎用。2022年09月02日655
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趙東鋒主治醫(yī)師 慶陽市第二人民醫(yī)院 普外科 門靜脈血栓（portalveinthrombosis，PVT）是指門靜脈主干和（或）門靜脈左、右分支發(fā)生血栓，伴或不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成。急性PVT易導(dǎo)致腸系膜缺血，甚至腸壞死等嚴(yán)重不良結(jié)局；慢性PVT可導(dǎo)致門靜脈閉塞或門靜脈海綿樣變性，繼發(fā)門靜脈高壓。肝硬化患者PVT發(fā)病隱匿，常在體格檢查或篩查肝癌過程中偶然被發(fā)現(xiàn)，需要與惡性腫瘤導(dǎo)致的癌栓鑒別。由于肝硬化本身存在凝血功能障礙和出血風(fēng)險(xiǎn)的矛盾，肝硬化PVT患者的抗凝治療難以實(shí)施。盡管越來越多的研究表明抗凝治療可促進(jìn)門靜脈再通，改善肝功能，但肝硬化PVT患者抗凝治療的最佳時(shí)機(jī)和藥物仍未確定。有些醫(yī)院已將經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugularintrahepaticportosystemshunt，TIPS）用于肝硬化PVT的治療，但其具體適用人群有待商榷。迄今為止，國內(nèi)外尚無專門針對(duì)肝硬化PVT管理的指南或共識(shí)。因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病學(xué)組牽頭，邀請(qǐng)國內(nèi)致力于該領(lǐng)域的相關(guān)專家共同參與討論和修改，歷時(shí)1年余，撰寫完成本專家共識(shí)，以規(guī)范肝硬化PVT的臨床診治。本專家共識(shí)重點(diǎn)參考并分析樣本量大且有代表性的原創(chuàng)性研究和meta分析結(jié)果。一、肝硬化PVT的流行病學(xué)共識(shí)意見1：PVT是肝硬化的常見并發(fā)癥之一。肝硬化患者PVT患病率為5%~20%［1-2］，年發(fā)病率為3%~17%［3-6］。由于不同研究納入肝硬化患者的性別、年齡、病因、臨床表現(xiàn)、肝功能嚴(yán)重程度和診斷方法各異，報(bào)道的患病率和發(fā)病率差異也較大。在2項(xiàng)以Child-PughA級(jí)患者為主的隊(duì)列研究中，PVT的1年、3年累積發(fā)病率分別為4.6%、8.2%和3.7%、7.6%［3-4］。在另外2項(xiàng)以Child-PughB或C級(jí)患者為主的隊(duì)列研究中，PVT的1年累積發(fā)病率分別為16.4%和17.9%［5-6］。國內(nèi)多中心、回顧性研究表明，伴有急性失代償事件的肝硬化患者PVT患病率高于無急性失代償事件的肝硬化患者（9.36%比5.24%）［7］。這些研究結(jié)果均表明PVT是肝硬化患者的常見并發(fā)癥，且與肝功能損害嚴(yán)重程度相關(guān)。二、PVT對(duì)肝硬化預(yù)后的影響共識(shí)意見2：PVT影響肝硬化患者預(yù)后。PVT可能增加肝硬化患者遠(yuǎn)期死亡、出血、腹水、急性腎損傷和肝移植術(shù)后死亡的風(fēng)險(xiǎn)［8-9］。臨床醫(yī)師需結(jié)合PVT分期、嚴(yán)重程度和范圍評(píng)價(jià)其對(duì)肝硬化患者預(yù)后的影響。PVT和肝功能不全的嚴(yán)重程度是影響肝硬化患者預(yù)后的潛在因素。Senzolo等［10］發(fā)現(xiàn)抗凝治療后未再通的PVT僅增高Child-PughB和C級(jí)患者的病死率；而納入Child-PughA和B級(jí)患者的研究顯示，PVT并不會(huì)增加肝硬化失代償事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)［3］。因此，PVT可能主要影響肝功能較差的肝硬化患者的預(yù)后。若PVT蔓延至腸系膜靜脈，將增加肝硬化患者肝移植的手術(shù)難度。三、肝硬化PVT的危險(xiǎn)因素菲爾紹（Virchow）靜脈血栓形成的三要素包括血流緩慢、局部血管損傷和血液高凝狀態(tài)［11］，也適用于解釋肝硬化PVT的形成機(jī)制。（一）門靜脈血流速度降低共識(shí)意見3：門靜脈血流速度降低與肝硬化PVT風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。肝硬化患者肝內(nèi)纖維組織增生、肝竇破壞、血管扭曲閉塞，導(dǎo)致入肝的門靜脈血流速度降低。多項(xiàng)研究通過多普勒超聲檢查門靜脈血流速度發(fā)現(xiàn)，若門靜脈血流速度＜15cm/s，肝硬化患者發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)將增加10~20倍［5-6,12］。非選擇性β受體阻滯劑是肝硬化門靜脈高壓患者最常用的藥物之一，可降低門靜脈血流速度，導(dǎo)致肝硬化PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4倍［13-14］。（二）局部血管損傷共識(shí)意見4：脾切除術(shù)是我國肝硬化PVT最常見的局部血管損傷因素。腹部手術(shù)是肝硬化PVT形成最主要的局部血管損傷因素。脾切除術(shù)是國內(nèi)最常用于治療肝硬化門靜脈高壓和脾功能亢進(jìn)的外科治療方式［15］，開腹或腹腔鏡脾切除術(shù)后PVT發(fā)生率約為22%。脾切除術(shù)可導(dǎo)致PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加10倍以上［16］。因此，對(duì)食管胃靜脈曲張（gastroesophagealvarices,GEV）伴脾功能亢進(jìn)患者行脾切除術(shù)應(yīng)特別慎重，術(shù)后需預(yù)防PVT。（三）易栓癥共識(shí)意見5：遺傳性易栓癥可能不是我國肝硬化PVT的主要危險(xiǎn)因素，獲得性易栓癥可能是部分肝硬化患者發(fā)生PVT的潛在危險(xiǎn)因素。對(duì)于脾大但血小板計(jì)數(shù)正常或升高的肝硬化患者，建議篩查骨髓增殖性腫瘤的可能。易栓癥繼發(fā)于止血缺陷的遺傳性或獲得性血液高凝狀態(tài)［17］。靜脈血栓栓塞相關(guān)的遺傳性易栓癥的主要危險(xiǎn)因素包括亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR）C677T基因突變、凝血因子ⅤLeiden突變和凝血酶原G20210A突變、遺傳性抗凝蛋白（抗凝血酶、蛋白C和蛋白S）缺乏等［18-20］。相關(guān)meta分析證實(shí)，MTHFR?C677T純合突變、凝血因子ⅤLeiden突變和凝血酶原G20210A突變與肝硬化PVT有關(guān)，而抗凝血酶、蛋白C和蛋白S缺乏與肝硬化PVT并無顯著相關(guān)性［21-23］。我國漢族人群罕有凝血因子ⅤLeiden突變和凝血酶原G20210A突變，其對(duì)我國肝硬化患者PVT的影響可能非常微弱［24］。獲得性因素包括骨髓增殖性腫瘤（真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化）、抗磷脂綜合征、妊娠、產(chǎn)后、口服避孕藥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、高同型半胱氨酸血癥等，也可能是肝硬化患者PVT的潛在危險(xiǎn)因素［25］。尤其是伴有脾大但血小板計(jì)數(shù)正?；蛏叩母斡不疨VT患者，應(yīng)特別注意骨髓增殖性腫瘤的可能［26］。（四）炎癥共識(shí)意見6：門靜脈、腹腔和腸道炎癥可能是肝硬化PVT的重要危險(xiǎn)因素。肝硬化患者常存在腸源性內(nèi)毒素水平升高，其與肝硬化患者門靜脈系統(tǒng)的凝血酶生成潛力增強(qiáng)有關(guān)，可導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)［27-28］。Huang等［29］發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并GEV的患者中，PVT組的IL-6和TNF-α水平均顯著高于無PVT組。四、肝硬化PVT的影像學(xué)檢查共識(shí)意見7：多普勒超聲是診斷肝硬化PVT的初篩影像學(xué)檢查方法，增強(qiáng)CT和MRI檢查有助于明確診斷。影像學(xué)檢查可診斷和評(píng)估PVT的分期、嚴(yán)重程度、海綿樣變性側(cè)支血管，這與肝硬化患者的預(yù)后和治療方法的選擇密切相關(guān)。主要的影像學(xué)檢查手段包括多普勒超聲、增強(qiáng)CT、MRI和血管造影。多普勒超聲操作簡(jiǎn)單、便捷，可作為肝硬化患者PVT臨床篩查和評(píng)估的首選方法。多普勒超聲診斷PVT的靈敏度為89%~93%，特異度為92%~99%［30］。PVT表現(xiàn)為管腔內(nèi)高回聲或等回聲填充物，急性期可表現(xiàn)為血管腔擴(kuò)張。多普勒超聲還可用于測(cè)定門靜脈血流速度；門靜脈海綿樣變性表現(xiàn)為門靜脈周圍多發(fā)小血管影。然而，多普勒超聲常受到操作者診斷水平，以及腹水和氣體的影響。CT和MRI檢查，尤其是門靜脈重建，可用于進(jìn)一步確診PVT，其對(duì)腸系膜靜脈血栓和脾靜脈血栓的診斷更具優(yōu)勢(shì)。PVT表現(xiàn)為門靜脈管腔內(nèi)充盈缺損；新發(fā)PVT在CT平掃和MRI掃描下可表現(xiàn)為門靜脈管腔內(nèi)高密度影；門靜脈海綿樣變性在CT增強(qiáng)和MRI掃描下表現(xiàn)為阻塞的門靜脈周圍有諸多細(xì)小、迂曲的側(cè)支血管。CT檢查還可評(píng)判腸缺血和腸壞死。門靜脈直接或間接血管造影檢查屬于有創(chuàng)操作，目前很少用于PVT的診斷，而主要用于血管介入治療前的評(píng)估；此外，血管造影對(duì)附壁或部分性PVT的診斷未必優(yōu)于增強(qiáng)CT檢查。五、肝硬化PVT的診斷和病情評(píng)估共識(shí)意見8：根據(jù)慢性肝病病史和典型的影像學(xué)表現(xiàn)，可診斷肝硬化PVT。對(duì)于影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有PVT，但肝硬化診斷證據(jù)不足者，肝臟穿刺活組織檢查是肝硬化最重要的診斷方法。需結(jié)合生物化學(xué)指標(biāo)、血清甲胎蛋白水平、影像學(xué)特征和病理結(jié)果等，并注意與非肝硬化PVT和門靜脈癌栓進(jìn)行鑒別。（一）診斷和鑒別診斷通常根據(jù)慢性肝病病史和典型的影像學(xué)表現(xiàn)診斷肝硬化PVT。首選影像學(xué)檢查方法為多普勒超聲，增強(qiáng)CT和MRI檢查也可確診肝硬化PVT，并確定血栓范圍。對(duì)于影像學(xué)檢查有PVT表現(xiàn)，但肝硬化診斷證據(jù)不足者，肝靜脈壓力梯度測(cè)定和經(jīng)頸靜脈肝臟穿刺活組織檢查等是重要的診斷方法。肝硬化PVT需要與非肝硬化PVT和門靜脈癌栓鑒別，?？赏ㄟ^臨床病史、影像學(xué)特征和血清甲胎蛋白水平進(jìn)行初步鑒別。門靜脈癌栓常表現(xiàn)為門靜脈擴(kuò)張、血栓強(qiáng)化、新生血管、臨近血栓的腫瘤形成或血清甲胎蛋白水平＞1000ng/dL；若滿足以上3個(gè)或3個(gè)以上表現(xiàn)，則考慮為門靜脈癌栓，靈敏度為100%，特異度為94%，陽性預(yù)測(cè)值為80%，陰性預(yù)測(cè)值為100%［25］。（二）病情評(píng)估1.肝硬化PVT的分期共識(shí)意見9：肝硬化PVT的分期主要包括急性癥狀性和非急性癥狀性。共識(shí)意見10：肝硬化患者發(fā)生急性腹痛，無論有無發(fā)熱或腸梗阻，均應(yīng)考慮急性癥狀性PVT可能。確定PVT分期對(duì)制定后續(xù)抗血栓治療策略至關(guān)重要。肝硬化PVT多是在常規(guī)影像學(xué)檢查評(píng)估肝硬化嚴(yán)重程度或監(jiān)測(cè)肝癌時(shí)偶然被發(fā)現(xiàn)，故常難以界定血栓形成時(shí)間。本共識(shí)并不推薦根據(jù)發(fā)病時(shí)間將肝硬化PVT分為急性和慢性，而推薦根據(jù)是否存在PVT相關(guān)的臨床癥狀進(jìn)行分期。肝硬化患者若存在急性腹痛（發(fā)病初期，癥狀與體征不一致）、惡心、嘔吐等PVT相關(guān)癥狀，則定義為急性癥狀性PVT；若無相關(guān)癥狀，則定義為非急性癥狀性PVT。建議肝硬化患者發(fā)生腹痛的時(shí)間＞24h，無論有無發(fā)熱或腸梗阻，均應(yīng)考慮急性癥狀性PVT，均需進(jìn)行影像學(xué)檢查確診；當(dāng)伴有發(fā)熱、畏寒，無論有無腹腔感染，推薦進(jìn)行常規(guī)血液細(xì)菌培養(yǎng)。2.肝硬化PVT的嚴(yán)重程度共識(shí)意見11：肝硬化PVT的嚴(yán)重程度主要包括附壁、部分性、阻塞性和條索化。Yerdel分級(jí)是當(dāng)前最常用的PVT分級(jí)系統(tǒng)［31］，包括4個(gè)等級(jí)：①血栓占據(jù)門靜脈管腔的50%以內(nèi)，伴或不伴輕度腸系膜靜脈血栓；②血栓占據(jù)門靜脈管腔的50%以上或完全占據(jù)門靜脈管腔，伴或不伴輕度腸系膜靜脈血栓；③門靜脈和近端腸系膜靜脈完全血栓；④門靜脈、近段和遠(yuǎn)端腸系膜靜脈完全血栓。Yerdel分級(jí)主要用于肝移植術(shù)前評(píng)估手術(shù)成功率和術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于抗血栓治療選擇的價(jià)值有待商榷。BavenoⅥ共識(shí)［32］提出了PVT評(píng)估系統(tǒng)，但并非專注于評(píng)估肝硬化患者，而是將惡性腫瘤、非肝硬化、肝移植術(shù)后等諸多疾病狀態(tài)均考慮在內(nèi)。目前，國內(nèi)有學(xué)者將肝硬化PVT的嚴(yán)重程度分為附壁、部分性、阻塞性和條索化，這更加簡(jiǎn)易，貼近臨床實(shí)踐，且有助于治療選擇和預(yù)后評(píng)判。附壁PVT指血栓占據(jù)門靜脈管腔的50%以下；阻塞性PVT指血栓完全或接近完全占據(jù)門靜脈管腔［33］；部分性PVT指血栓程度介于附壁和阻塞性之間；條索化PVT指血栓長期阻塞門靜脈而發(fā)生機(jī)化，影像學(xué)檢查無法探明門靜脈管腔［34］。阻塞性和條索化PVT常伴有門靜脈海綿樣變性。3.肝硬化PVT的轉(zhuǎn)歸共識(shí)意見12：肝硬化PVT的轉(zhuǎn)歸評(píng)判主要包括新發(fā)、部分再通、完全再通、進(jìn)展、穩(wěn)定和復(fù)發(fā)。臨床需動(dòng)態(tài)觀察肝硬化PVT的發(fā)生和發(fā)展，以便及時(shí)調(diào)整治療方案。規(guī)范肝硬化PVT轉(zhuǎn)歸的定義有助于未來研究觀察終點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化。根據(jù)肝硬化PVT發(fā)生及其程度的變化，轉(zhuǎn)歸評(píng)判的定義如下。新發(fā)指既往影像學(xué)檢查提示無血栓，本次首次診斷為血栓；部分再通指血栓嚴(yán)重程度較前降低至少1個(gè)等級(jí)，但仍存在血栓；完全再通指原有血栓完全消失；進(jìn)展指血栓的嚴(yán)重程度較前加重至少1個(gè)等級(jí)；穩(wěn)定指血栓的嚴(yán)重程度較前無明顯變化；復(fù)發(fā)指原有血栓完全消失后再次出現(xiàn)血栓。六、肝硬化PVT的治療流程共識(shí)意見13：對(duì)于肝硬化急性癥狀性PVT，一旦出現(xiàn)腸缺血或腸壞死表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)聯(lián)系外科醫(yī)師商討手術(shù)的必要性。共識(shí)意見14：對(duì)于肝硬化非急性癥狀性PVT，可根據(jù)PVT的嚴(yán)重程度、范圍和動(dòng)態(tài)演變，酌情考慮是否采取抗凝藥物治療。肝硬化PVT是否需要治療、何時(shí)啟動(dòng)治療及采用哪種治療方式，取決于PVT的分期、嚴(yán)重程度、范圍，臨床表現(xiàn)，門靜脈高壓并發(fā)癥、出血風(fēng)險(xiǎn)，以及隨訪期間血栓動(dòng)態(tài)變化結(jié)局等［35］。肝硬化PVT的初步治療流程（圖1）提示，急性癥狀性PVT應(yīng)盡早啟用抗凝藥物治療，以再通血管并預(yù)防血栓蔓延；急性癥狀性PVT經(jīng)抗凝治療無效且出現(xiàn)腸缺血、腸壞死表現(xiàn)，應(yīng)積極請(qǐng)外科醫(yī)師會(huì)診，探討手術(shù)的必要性和可行性；伴有GEV出血或高危GEV的肝硬化PVT患者應(yīng)在控制靜脈曲張后再酌情啟用抗凝藥物治療；經(jīng)內(nèi)鏡和藥物治療后GEV仍反復(fù)出血的肝硬化PVT患者應(yīng)積極考慮TIPS；PVT程度＜50%且血栓尚未累及腸系膜靜脈的患者可隨訪觀察，其中一部分患者的血栓可能在隨訪期間減輕或消失而無需抗凝藥物治療，而另一部分患者的血栓發(fā)生進(jìn)展后可酌情啟用抗凝藥物治療；若血栓占據(jù)門靜脈管腔≥50%或伴腸系膜靜脈血栓，則需考慮啟用抗凝藥物治療。圖1肝硬化門靜脈血栓的治療流程七、肝硬化PVT的治療方法肝硬化PVT的治療方法主要包括抗凝治療、溶栓治療和TIPS。一部分肝硬化PVT患者在未應(yīng)用任何抗血栓藥物或其他血管介入治療的情況下可自發(fā)再通，即肝硬化一過性PVT［25,36］，但如何準(zhǔn)確預(yù)判此類患者尚不清楚，影像學(xué)檢查隨訪間隔和觀察時(shí)限也未明確。由于PVT再通率在很大程度上取決于從診斷到啟動(dòng)治療的時(shí)間間隔，越早開始治療再通率越高［37-38］，目前仍需更多研究明確肝硬化PVT啟動(dòng)治療的最佳時(shí)機(jī)。（一）抗凝治療共識(shí)意見15：抗凝治療的主要適應(yīng)證為急性癥狀性PVT、等待肝移植、合并腸系膜靜脈血栓形成；伴有近期出血史、重度GEV、嚴(yán)重血小板減少癥的肝硬化PVT患者應(yīng)暫緩抗凝治療。共識(shí)意見16：肝硬化PVT患者抗凝治療前，應(yīng)進(jìn)行內(nèi)鏡和血液學(xué)檢查，充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)。共識(shí)意見17：存在GEV高危出血風(fēng)險(xiǎn)的肝硬化PVT患者，在抗凝治療前，建議啟用非選擇性β受體阻滯劑和（或）內(nèi)鏡下治療進(jìn)行GEV破裂出血的一級(jí)預(yù)防。共識(shí)意見18：既往有GEV破裂出血的肝硬化PVT患者，在抗凝治療前，建議啟用非選擇性β受體阻滯劑和內(nèi)鏡下治療進(jìn)行GEV破裂出血的二級(jí)預(yù)防。盡早抗凝可有效安全治療非腫瘤、非肝硬化急性PVT已達(dá)成共識(shí)［39-40］。肝硬化患者常存在GEV破裂出血和鼻出血等出血風(fēng)險(xiǎn)，也常伴有PT、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（internationalnormalizedratio,INR）明顯延長和血小板計(jì)數(shù)減少等凝血異常表現(xiàn)。對(duì)于肝硬化PVT患者，是否需要抗凝治療、何時(shí)啟用抗凝治療及如何應(yīng)用抗凝藥物均需謹(jǐn)慎評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和獲益。有2項(xiàng)meta分析研究提示，抗凝治療后肝硬化PVT的門靜脈再通率為66%~71%，門靜脈完全再通率為41.5%~53%，血栓進(jìn)展率為5.7%~9%［41-42］，抗凝治療較無抗凝治療可顯著提高門靜脈再通率和完全再通率，降低PVT進(jìn)展率；抗凝治療和無抗凝治療組出血風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隊(duì)列研究提示，抗凝治療可延長肝硬化PVT患者的生存時(shí)間，尤其是抗凝治療后達(dá)到門靜脈完全再通的患者［43-44］。然而，這些研究在選擇抗凝治療的患者時(shí)可能存在潛在偏倚，如非阻塞性PVT、凝血功能和血小板計(jì)數(shù)相對(duì)正常、既往未發(fā)生過出血、無或低風(fēng)險(xiǎn)GEV和肝功能更好的患者等?？鼓委煹娘L(fēng)險(xiǎn)主要來源于高危GEV和嚴(yán)重血小板減少癥。因此，抗凝治療需在預(yù)防上消化道出血措施實(shí)施后啟動(dòng)。啟用抗凝治療前，可用非選擇性β受體阻滯劑和（或）內(nèi)鏡下治療預(yù)防GEV破裂出血。1.抗凝藥物的適應(yīng)證和禁忌證：肝硬化PVT的抗凝治療應(yīng)個(gè)體化。主要適應(yīng)證包括急性癥狀性PVT、等待肝移植、合并腸系膜靜脈血栓的肝硬化。主要禁忌證包括近期出血史、嚴(yán)重的GEV、嚴(yán)重的血小板減少癥。然而，界定嚴(yán)重血小板減少癥的閾值仍存爭(zhēng)議；國外學(xué)者認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L的肝硬化患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高［17,32］，但國內(nèi)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L的肝硬化患者采用抗凝治療并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)展期肝硬化患者，特別是Child-PughC級(jí)患者，需謹(jǐn)慎考慮抗凝治療［17］。共識(shí)意見19：低分子肝素和直接口服抗凝藥物對(duì)代償期肝硬化伴PVT患者相對(duì)安全、有效。直接口服抗凝藥物對(duì)于Child-PughC級(jí)肝硬化患者的安全性和療效需進(jìn)一步評(píng)估。2.抗凝藥物類型的選擇：抗凝藥物包括維生素K拮抗劑、肝素類和新型直接口服抗凝藥物。維生素K拮抗劑主要是華法林。華法林劑量達(dá)標(biāo)常需密切監(jiān)測(cè)INR，傳統(tǒng)認(rèn)為將INR升高至正常參考值上限的2.0~3.0倍為達(dá)標(biāo)。終末期肝病患者未服用華法林時(shí)INR已較高，在肝硬化患者中如何準(zhǔn)確監(jiān)控華法林的使用尚不確定。INR會(huì)受食物、藥物等因素的干擾，這也給華法林的藥效評(píng)估帶來了困難。肝素類藥物主要包括普通肝素、低分子肝素和磺達(dá)肝癸鈉。普通肝素劑量達(dá)標(biāo)常需密切監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（activatedpartialthromboplastintime，APTT），傳統(tǒng)認(rèn)為將APTT升高至正常參考值上限的1.5~2.5倍為達(dá)標(biāo)。值得注意的是，普通肝素可引起血小板減少癥，常于應(yīng)用肝素5d后出現(xiàn)，建議在使用后第3至10天復(fù)查血小板計(jì)數(shù)；低分子肝素發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）和出血風(fēng)險(xiǎn)低于普通肝素，常無需監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，但腎功能不全者慎用。低分子肝素需要皮下注射，如果患者用藥依從性差，可采取低分子肝素-口服抗凝藥物序貫治療。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低分子肝素注射治療1個(gè)月后口服華法林5個(gè)月的抗凝治療方案對(duì)肝硬化PVT患者安全、有效［45］。亦有研究報(bào)道，磺達(dá)肝癸鈉成功治療7例失代償期肝硬化合并PVT患者，未發(fā)生出血或HIT等藥物不良反應(yīng)［46］。新型直接口服抗凝藥物包括直接Ⅹa因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班）和直接Ⅱa因子抑制劑（如達(dá)比加群），此類抗凝藥物的安全性和有效性可能優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝藥物［47-48］，輕、中度腎功能不全者可以正常使用直接Ⅹa因子抑制劑。肝臟血管病興趣組進(jìn)行的多中心調(diào)查顯示，38例肝硬化PVT患者中，最常應(yīng)用的直接口服抗凝藥物是利伐沙班，其次是達(dá)比加群和阿哌沙班；選擇直接口服抗凝藥物的原因是無需監(jiān)測(cè)INR［49］。一項(xiàng)來自埃及的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了利伐沙班與華法林治療慢性丙型肝炎感染、因脾功能亢進(jìn)行脾切除或化膿性門靜脈炎后發(fā)生急性PVT、處于代償期患者的效果和安全性［50］。利伐沙班組門靜脈完全再通率（85%比45%）和部分再通率（15%比0）均顯著高于華法林組，而利伐沙班組消化道出血發(fā)生率（0比43.3%）和病死率（0比36.4%）均顯著低于華法林組，結(jié)果表明肝病患者PVT抗凝藥物應(yīng)首選利伐沙班，而非華法林?？紤]到這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)患者選擇的局限性，其結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究證實(shí)。利伐沙班主要通過肝臟代謝，適用于Child-PughA級(jí)患者，慎用于Child-PughB或C級(jí)患者。3.抗凝藥物劑量的選擇：深靜脈血栓形成的診斷和治療指南推薦皮下注射低分子肝素的劑量為100U/kg，1次/12h［51］。對(duì)于肝硬化PVT患者而言，各項(xiàng)研究報(bào)道的抗凝藥物劑量包括那屈肝素5700U/d［52］、那屈肝素85U·kg-1·12h-1［53］和依諾肝素鈉200U·kg-1·d-1［54］。Cui等［55］比較了皮下注射2種不同劑量（1mg/kg，2次/d；1.5mg/kg，1次/d）的依諾肝素鈉治療肝硬化PVT的療效和安全性，結(jié)果表明2種不同劑量組間門靜脈再通率和靜脈曲張出血率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但1.5mg·kg-1·d-1劑量組出血風(fēng)險(xiǎn)更高。與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，利伐沙班為凝血因子Ⅹa抑制劑，使用時(shí)?？砂垂潭▌┝拷o藥，無需因食物、體質(zhì)量、輕度肝腎功能損害調(diào)整劑量。共識(shí)意見20：對(duì)于腸系膜靜脈血栓形成或既往有腸缺血、腸壞死、等待肝移植、存在遺傳性血栓形成傾向的患者，可考慮長期抗凝治療。4.抗凝治療療程：BavenoⅥ共識(shí)和歐洲肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南推薦抗凝治療療程常為6個(gè)月以上；門靜脈完全再通后仍需繼續(xù)抗凝治療數(shù)月或直至肝移植手術(shù)；對(duì)于腸系膜靜脈血栓或既往有腸缺血或腸壞死、等待肝移植、存在遺傳性血栓形成傾向的患者，可考慮長期抗凝治療［32,56］。一部分肝硬化PVT患者經(jīng)6個(gè)月的抗凝治療后門靜脈未再通，但繼續(xù)抗凝治療至12個(gè)月可實(shí)現(xiàn)門靜脈再通［37］。因此，若條件允許，對(duì)于抗凝治療6個(gè)月后PVT無明顯改善的患者，可嘗試持續(xù)抗凝治療至12個(gè)月。共識(shí)意見21：抗凝治療過程中發(fā)生出血事件，建議根據(jù)出血嚴(yán)重程度延緩使用或停用抗凝藥物；發(fā)生消化道出血時(shí)應(yīng)及早行內(nèi)鏡檢查和治療；發(fā)生致命性大出血時(shí)，及時(shí)使用拮抗劑，并進(jìn)行紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿、血小板輸注等替代治療。5.抗凝治療過程中的出血管理：首先明確抗凝藥物的類型、劑量和末次使用時(shí)間，完善血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能，有條件者評(píng)估血漿藥物濃度，同時(shí)評(píng)估出血嚴(yán)重程度。輕度出血應(yīng)延遲用藥或停藥，并進(jìn)行對(duì)癥治療，調(diào)整抗凝藥物的種類和劑量；發(fā)生非致命性大出血，應(yīng)停用抗凝藥物，并根據(jù)出血部位采用機(jī)械按壓、補(bǔ)液、輸注紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿和血小板替代等對(duì)癥治療，也可考慮使用拮抗劑；發(fā)生消化道出血時(shí)，盡早行內(nèi)鏡檢查，明確出血部位和原因，可按相應(yīng)指南進(jìn)行處置；發(fā)生致命性大出血時(shí)，應(yīng)立即停藥，并采取生命支持措施，使用拮抗劑對(duì)癥處理［54］。共識(shí)意見22：抗凝治療成功后定期監(jiān)測(cè)門靜脈通暢性，以評(píng)估血栓是否復(fù)發(fā)。6.抗凝治療后的監(jiān)測(cè)和隨訪：抗凝治療達(dá)到門靜脈再通后，仍可再發(fā)血栓。有研究報(bào)道，停用抗凝藥物后PVT的復(fù)發(fā)率分別為27％、38%，中位隨訪時(shí)間分別為1.3、4個(gè)月［37,54］?？鼓委熀?個(gè)月內(nèi)仍需再次監(jiān)測(cè)門靜脈通暢性，以決定是否繼續(xù)應(yīng)用抗凝藥物。（二）溶栓治療共識(shí)意見23：溶栓治療肝硬化PVT的療效和安全性需要更多高質(zhì)量研究證實(shí)。溶栓治療肝硬化PVT的相關(guān)證據(jù)匱乏，故可參考深靜脈血栓的治療經(jīng)驗(yàn),并結(jié)合肝硬化PVT自身特點(diǎn)制定溶栓治療方案。溶栓前需判斷以下問題：首先要排除禁忌證，如近期大手術(shù)、近期創(chuàng)傷史、近期未控制的活動(dòng)性出血、嚴(yán)重高血壓、主動(dòng)脈夾層等。其次是評(píng)估患者的意愿和整體情況，如年齡、營養(yǎng)狀況、肝功能、腎功能、凝血功能等。最后再考慮適應(yīng)證，溶栓治療的最佳適應(yīng)證是急性癥狀性PVT，伴有血漿D-二聚體水平升高，且門靜脈高壓癥狀輕，無門靜脈海綿樣變性。條索化PVT或廣泛門靜脈海綿樣變性不適合溶栓治療。溶栓治療方式主要包括全身溶栓和局部溶栓。局部溶栓包括經(jīng)皮肝穿刺、經(jīng)頸靜脈穿刺或腸系膜上動(dòng)脈置管溶栓等。鑒于經(jīng)皮肝穿刺途徑的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇［57］。溶栓治療期間，需密切動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血漿D-二聚體水平和凝血功能，避免出血并發(fā)癥；溶栓治療3~5d后評(píng)估血管通暢情況；最長溶栓治療時(shí)間≤2周。溶栓治療后可根據(jù)門靜脈再通情況和患者整體情況判斷是否需要繼續(xù)口服抗凝藥物及其療程。在一項(xiàng)意大利單中心研究中，9例診斷為近期PVT的肝硬化患者連續(xù)靜脈泵入0.25mg·kg-1·d-1重組組織型纖溶酶原激活物聯(lián)合皮下注射低分子肝素，最長療程為7d；4例患者達(dá)到門靜脈完全再通，4例患者門靜脈部分再通，1例患者PVT穩(wěn)定；無臨床顯著的不良事件發(fā)生［58］。經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈間接溶栓或經(jīng)門靜脈直接溶栓可有效、安全地治療肝硬化急性或亞急性門靜脈和腸系膜靜脈血栓［59-60］。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也比較了經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈持續(xù)泵入15000U·kg-1·d-1尿激酶與TIPS治療肝硬化PVT的療效差異［60］。雖然溶栓組與TIPS組的門靜脈主干血栓的再通率相近，但溶栓組的腸系膜上靜脈和脾靜脈血栓的再通率顯著高于TIPS組，且肝性腦病發(fā)生率更低［60］。鑒于溶栓治療導(dǎo)致出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)高，未來仍需更多高質(zhì)量研究探討溶栓治療肝硬化PVT的安全性。（三）TIPS共識(shí)意見24：肝硬化PVT患者行TIPS的主要適應(yīng)證包括抗凝治療效果欠佳或存在抗凝治療禁忌證、合并GEV出血但常規(guī)內(nèi)科止血療效不佳、急性癥狀性PVT合并GEV出血。TIPS開通PVT的優(yōu)勢(shì)為可在肝內(nèi)建立門腔分流道以加快門靜脈血液回流速度，使更多淤積在門靜脈系統(tǒng)血管內(nèi)的血液回流入下腔靜脈，對(duì)局部血栓產(chǎn)生沖刷效應(yīng)［61］。TIPS對(duì)肝硬化PVT患者的技術(shù)可行性已得到認(rèn)可，但在肝內(nèi)門靜脈閉塞和門靜脈海綿變性側(cè)支血管管徑細(xì)小的患者中,TIPS技術(shù)難度仍非常高。TIPS主要的適應(yīng)證包括抗凝治療效果欠佳或存在抗凝治療禁忌證、合并GEV出血但常規(guī)內(nèi)科止血療效欠佳、急性癥狀性PVT合并GEV出血。對(duì)于高危GEV但未出血的PVT患者，是否可早行TIPS值得進(jìn)一步探討。我國西安、成都、北京、昆明等地的研究已報(bào)道了TIPS對(duì)肝硬化PVT的有效性和安全性數(shù)據(jù)。與傳統(tǒng)內(nèi)鏡聯(lián)合普萘洛爾和抗凝藥物治療相比，TIPS治療能明顯提高PVT再通率和顯著降低再出血率，但對(duì)生存率無明顯改善［34,62-68］。TIPS術(shù)后需警惕發(fā)生腹腔內(nèi)出血和肺栓塞的可能，建議至TIPS經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療單位進(jìn)行該手術(shù)。也應(yīng)注意TIPS支架將增加未來肝移植手術(shù)難度。八、有待解決的問題1.早期識(shí)別肝硬化PVT的高風(fēng)險(xiǎn)人群有助于盡早啟動(dòng)預(yù)防措施，但目前尚缺少可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝硬化PVT風(fēng)險(xiǎn)的模型。旋轉(zhuǎn)式血栓彈力測(cè)定、血栓彈力圖和凝血酶生成測(cè)定等可全面檢測(cè)凝血功能，其在預(yù)測(cè)肝硬化PVT風(fēng)險(xiǎn)方面的價(jià)值應(yīng)進(jìn)一步探討。2.及早啟動(dòng)治療可增加肝硬化PVT的再通率，但一部分患者可能無需任何抗凝治療即可達(dá)到門靜脈再通。因此，應(yīng)進(jìn)一步明確肝硬化PVT啟動(dòng)治療的最佳時(shí)機(jī)。3.抗凝治療是肝硬化PVT最重要的治療手段之一，但抗凝藥物的種類、劑量、療程都可能影響治療結(jié)局。因此，應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化肝硬化PVT抗凝治療方案。4.出血是抗凝治療期間最常見的不良反應(yīng)之一。肝硬化患者存在消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，且伴有血小板減少癥。早期預(yù)測(cè)、有效監(jiān)測(cè)可降低或規(guī)避出血風(fēng)險(xiǎn)，但尚缺乏特異的方法。未來研究應(yīng)明確嚴(yán)重血小板減少癥的界值以預(yù)判啟動(dòng)抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)，也需探討如何監(jiān)測(cè)肝硬化PVT患者抗凝治療過程中的出血風(fēng)險(xiǎn)。5.溶栓治療所致的出血風(fēng)險(xiǎn)高，肝硬化PVT患者溶栓治療期間如何規(guī)避出血相關(guān)事件是值得深入探究的問題。2022年05月25日629
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楊玲主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 消化內(nèi)科 摘 要 門靜脈血栓是肝硬化常見并發(fā)癥，現(xiàn)結(jié)合近期《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(shí)（2020年，上海）》，分析肝硬化門靜脈血栓領(lǐng)域存在的一系列分歧，指出臨床抗凝治療面臨的困難與挑戰(zhàn)，為臨床進(jìn)一步探索肝硬化門靜脈血栓的規(guī)范管理提供參考。 門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）是肝硬化最常見并發(fā)癥，發(fā)病隱匿，常在體檢或肝癌篩查過程中偶然被發(fā)現(xiàn) [1-2] 。不少研究結(jié)果表明 PVT 可增加肝硬化患者出血率、內(nèi)鏡下急性出血控制失敗率、再出血率及出血后的 6 周病死率，并會(huì)明顯增加肝移植的手術(shù)難度、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率 [1-4] 。因此，不少專家提出肝硬化 PVT 應(yīng)當(dāng)積極治療 [5] 。近年來的研究結(jié)果顯示抗凝、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjuglar intrahepatic portosystem shunt，TIPS）可促進(jìn)門靜脈再通 [1，5-6] 。但由于肝硬化患者出血與血栓風(fēng)險(xiǎn)并存，且部分肝硬化 PVT 可自行消退 ；同時(shí)對(duì)抗凝導(dǎo)致出血等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加的恐懼，常常導(dǎo)致臨床醫(yī)生選擇不治療肝硬化 PVT [7] 。因此對(duì)于肝硬化 PVT 患者究竟哪些人群需要治療、何時(shí)啟動(dòng)治療、選擇何種方式治療缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。近期中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病學(xué)組基于最新的研究證據(jù)，組織國內(nèi)相關(guān)專家制定了《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(shí)（2020 年，上海）》，首次系統(tǒng)闡述了肝硬化 PVT 的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、影像學(xué)檢查、診斷、病情評(píng)估和治療策略，對(duì)進(jìn)一步規(guī)范肝硬化 PVT 的臨床診療實(shí)踐具有重要指導(dǎo)意義 [1-2] ，但肝硬化 PVT 的抗凝治療仍面臨不少困惑與挑戰(zhàn)。 1、PVT 是否影響肝硬化患者的預(yù)后 盡管不少的回顧性或前瞻性研究、薈萃分析結(jié)果顯示 PVT 可能增加肝硬化患者遠(yuǎn)期死亡、出血、腹水、急性腎損傷和肝移植術(shù)后死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但需要注意的是這些研究存在一定的缺陷 [8] ：（1）研究人群的異質(zhì)性大 ：肝硬化 PVT 的分期、嚴(yán)重程度與范圍對(duì)預(yù)后的影響有顯著差別，但不少研究在評(píng)價(jià) PVT 對(duì)肝硬化預(yù)后的影響時(shí)，沒有根據(jù) PVT 的分期、嚴(yán)重程度與范圍等進(jìn)行評(píng)估，在某些研究中部分或分支 PVT 病例被排除，而某些研究又將部分性和阻塞性 PVT 病例納入 ；（2）回顧性研究為主 ：盡管共識(shí)意見參考并分析樣本量大且有代表性的原創(chuàng)性研究和薈萃分析結(jié)果，但我們需要注意這些發(fā)表的薈萃分析結(jié)果，可能是在沒有隨機(jī)化的情況下，將選擇治療的隊(duì)列數(shù)據(jù)與未選擇治療的隊(duì)列數(shù)據(jù)相結(jié)合，加劇了患者選擇的偏倚風(fēng)險(xiǎn) [9-10] 。近期來自國內(nèi)的研究結(jié)果顯示在急性失代償期肝硬化患者中，PVT 的存在并不增加患者 1 年病死率 [11] 。因此未來仍需要設(shè)計(jì)良好的前瞻性對(duì)照研究進(jìn)一步明確 PVT 對(duì)肝硬化患者預(yù)后的影響?！陡斡不T靜脈血栓管理專家共識(shí)（2020年，上海）》提出了評(píng)估肝硬化 PVT 的分期、嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸的標(biāo)準(zhǔn) [1-2] ，有利于在今后的研究中統(tǒng)一診療標(biāo)準(zhǔn)，克服既往研究中的缺陷，減少偏倚風(fēng)險(xiǎn)。 2. 如何早期識(shí)別肝硬化 PVT 人群 肝硬化 PVT 的風(fēng)險(xiǎn)因素除了與門靜脈血流速度降低、局部血管損傷、易栓癥有關(guān)外 [1-2] ，更主要與肝硬化患者的凝血功能處于不穩(wěn)定、不安全的平衡有關(guān)。一方面肝硬化患者由于肝功能減退，凝血譜紊亂，表現(xiàn)為血小板及凝血因子減少，易于出血 ；但另一方面又存在抗凝蛋白（如抗凝血酶 III、蛋白 S 或蛋白 C）的減少，以及促凝因子（如凝血因子 VIII 或 von Willebrand 因子）的增加，尤其是 FVIII/PC 比值增高可反映肝硬化高凝狀態(tài) [12-13]；同時(shí)肝硬化患者對(duì)血栓調(diào)節(jié)蛋白的抗凝作用存在抵抗性，也可增加肝硬化血栓形成風(fēng)險(xiǎn) [14] ，再加上感染、腎功能不全等因素則進(jìn)一步增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。因此凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、血小板計(jì)數(shù)等傳統(tǒng)的監(jiān)測(cè)凝血功能的參數(shù)，對(duì)于預(yù)測(cè)肝硬化患者出血與血栓形成方面的價(jià)值非常有限 [15] 。目前尚缺乏精準(zhǔn)預(yù)測(cè)肝硬化 PVT 風(fēng)險(xiǎn)的模型。有研究結(jié)果顯示旋轉(zhuǎn)式血栓彈力測(cè)定、血栓彈力圖和凝血酶生成測(cè)定等可全面監(jiān)測(cè)凝血功能 [16-17] ，但其在預(yù)測(cè)肝硬化 PVT 風(fēng)險(xiǎn)方面的價(jià)值還需進(jìn)一步研究。肝硬化患者來自門靜脈、腹腔及腸道的炎癥也是增加門靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的重要因素 [1-2] 。一方面肝硬化患者常伴有高水平的腸源性內(nèi)毒素，可增加門靜脈系統(tǒng)的凝血酶生成能力與血小板的高活性，促進(jìn)血栓形成 [18] ；另一方面炎癥區(qū)域激活的中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)可直接增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)?！吧虾９沧R(shí)意見”首次明確提出門靜脈、腹腔及腸道炎癥可能是肝硬化門靜脈血栓形成的重要危險(xiǎn)因素 [1] 。近期 Huang 等 [19] 、Nery 等 [20] 先后發(fā)現(xiàn)肝硬化 PVT 患者白細(xì)胞介素 -6 水平明顯升高，并在矯正非選擇性 β- 受體阻滯劑的應(yīng)用、飲酒史、門體側(cè)支循環(huán)建立、食管靜脈曲張≥ 2 級(jí)、腹水、終末期肝病模型評(píng)分≥ 13 和脾大等混雜因素后，多因素 Cox 回歸分析結(jié)果顯示白細(xì)胞介素 -6 水平高于 5.5 pg/ml 和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于 1.2×10? /L是門靜脈血栓形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素 [20] 。上述研究對(duì)于早期如何識(shí)別肝硬化 PVT 風(fēng)險(xiǎn)人群有重要指導(dǎo)意義，未來仍需要更多的前瞻性研究以探討肝硬化 PVT 的早期識(shí)別標(biāo)志物。 3. 失代償期肝硬化 PVT 患者是否應(yīng)進(jìn)行抗凝 失代償期肝硬化患者 PVT 患病率為 8% ～ 25%，顯著高于代償期肝硬化患者（< 1%)。代償期肝硬化 PVT 患者，促凝因子和抗凝因子之間的平衡相對(duì)穩(wěn)定，而失代償期肝硬化 PVT 患者，促凝與抗凝之間的平衡非常脆弱，是否應(yīng)該進(jìn)行抗凝治療目前爭(zhēng)議較大。贊成抗凝治療的專家認(rèn)為 ：（1）失代償期肝硬化患者體內(nèi)合成的抗凝因子如蛋白 C 和 S 減少，促凝因子如 VIII 因子、凝血酶、組織因子和血管性血友病因子增加，總體導(dǎo)致血栓前狀態(tài) ；（2）尤其是在靜脈曲張出血患者中，PVT 的存在是 5 d 治療失?。ǘx為再出血、無法控制的出血或死亡）的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因素 ；（3）盡管移植前肝硬化 PVT 不影響等待移植患者的病死率，但顯著增加移植后病死率 ；（4）現(xiàn)有證據(jù)顯示抗凝治療不增加肝硬化患者的不良后果 ：失代償期肝硬化 PVT 患者進(jìn)行抗凝治療不僅僅促進(jìn)門靜脈再通，還可降低進(jìn)一步失代償率和病死率，并可能帶來潛在的額外益處，如降低腸道細(xì)菌移位及促炎細(xì)胞因子水平等 [7] 。而反對(duì)抗凝治療的專家認(rèn)為 [8] ：（1）目前還沒有充分的證據(jù)表明抗凝治療可導(dǎo)致更高的 PVT 完全再通率 ：一方面肝硬化 PVT 尤其是部分阻塞患者存在較高的自發(fā)性再通率，另一方面已發(fā)表的支持抗凝治療提高 PVT 再通率的研究存在納入證據(jù)質(zhì)量低及發(fā)表偏差的影響 ；（2）肝硬化 PVT 增加病死率和降低移植率可能只是歷史上供體選擇和手術(shù)技術(shù)的問題，而目前隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步已得到改善 ；（3）失代償期肝硬化 PVT 患者抗凝治療的額外風(fēng)險(xiǎn)不清楚 ：現(xiàn)有的支持抗凝的證據(jù)主要來自代償期肝硬化 PVT 患者，這類人群應(yīng)用抗凝治療未見出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但在失代償期肝硬化 PVT 患者中的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確；（4）目前缺乏可靠的方法來評(píng)估抗凝治療對(duì)失代償期肝硬化患者是否有效：研究結(jié)果顯示國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、抗 Xa7 對(duì)于監(jiān)測(cè)維生素 K 拮抗劑及低分子肝素的抗凝效果不可靠 , 尤其是在失代償期肝硬化 PVT 患者中如何監(jiān)測(cè)尚無可靠方法 ；同時(shí)一旦啟動(dòng)抗凝治療何時(shí)停止更不清楚，有報(bào)道認(rèn)為部分患者停藥可能導(dǎo)致血栓快速再形成。因此在失代償期肝硬化 PVT 患者中是否進(jìn)行抗凝治療，還需要更多的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?！吧虾９沧R(shí)意見”強(qiáng)調(diào)抗凝治療的主要適應(yīng)證為急性癥狀性肝硬化 PVT、等待肝移植、合并腸系膜靜脈血栓形成的肝硬化 PVT 患者，尤其是對(duì)于有肝移植需求的肝硬化 PVT 患者，抗凝治療的目標(biāo)在于保持門靜脈通暢，阻止血栓進(jìn)展或延伸至腸系膜靜脈 [1-2] 。非急性癥狀性 PVT 是否抗凝應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，可根據(jù) PVT 的嚴(yán)重程度、范圍和動(dòng)態(tài)演變，酌情考慮是否采取抗凝藥物治療 ；而對(duì)于伴有近期出血史、重度胃食管靜脈曲張、嚴(yán)重血小板減少癥的肝硬化 PVT 患者應(yīng)暫緩抗凝 [1] 。 4. 如何選擇肝硬化 PVT 抗凝治療藥物 目前肝硬化 PVT 常用的抗凝藥物包括維生素 K 拮抗劑、肝素及新型直接口服抗凝藥物 [1] 。選擇何種藥物抗凝，需要根據(jù)患者的疾病階段、嚴(yán)重程度、藥物的經(jīng)濟(jì)效益比來確定。代償期肝硬化 PVT 患者使用華法林、低分子肝素和直接口服抗凝藥物通常安全有效，但失代償期肝硬化 PVT 患者存在凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值延長，血小板減少，如何監(jiān)測(cè)藥物的安全性是臨床面臨的困境，同時(shí)失代償期 Child-Pugh C 級(jí)肝硬化患者應(yīng)用直接口服抗凝藥物的安全性和療效尚需進(jìn)一步評(píng)估 [1] 。因此未來仍需加強(qiáng)如何早期預(yù)測(cè)、有效監(jiān)測(cè)肝硬化 PVT 抗凝治療中的出血風(fēng)險(xiǎn) , 旋轉(zhuǎn)式血栓彈力測(cè)定、血栓彈力圖和凝血酶生成測(cè)定能否作為有效的監(jiān)測(cè)與評(píng)估手段尚需更多的證據(jù)。 5. 如何確定肝硬化 PVT 抗凝治療的療程 關(guān)于肝硬化 PVT 抗凝治療的療程仍存在爭(zhēng)議，比較一致的共識(shí)是腸系膜靜脈血栓或既往有腸缺血或腸壞死、等待肝移植、存在遺傳性血栓形成傾向的肝硬化 PVT 患者，需要長期抗凝治療 [1-2] 。但對(duì)于上述情況以外的非癥狀性肝硬化 PVT，啟動(dòng)抗凝治療獲得門靜脈再通后需要繼續(xù)抗凝治療多長時(shí)間、停藥的指征是什么，尚未達(dá)成共識(shí) ；對(duì)于抗凝治療后門靜脈未再通的患者，抗凝治療多長時(shí)間可確定為抗凝無應(yīng)答，亦缺乏相應(yīng)的證據(jù) ；對(duì)于抗凝治療成功后的病例停藥后是否會(huì)復(fù)發(fā)也需要定期監(jiān)測(cè)。因此進(jìn)一步探索抗凝治療的療程，明確停藥指征，亦是臨床肝硬化 PVT 抗凝治療過程中亟待解決的問題。 參考文獻(xiàn) [1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病學(xué)組 .《肝硬化門靜脈血栓管 理專家共識(shí)（2020 年 , 上海）》[J]. 中華消化雜志 , 2020, 40(11): 721-730. 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淮明生主任醫(yī)師 天津市第一中心醫(yī)院 普通外科 門靜脈血栓形成在肝硬化的患者相當(dāng)普遍，但也見于沒有明顯肝硬化的患者。門靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)因素包括局部和系統(tǒng)性兩類。局部因素導(dǎo)致的門靜脈血栓形成大約占70%，這些局部因素包括：1. 癌癥：任何腹部腫瘤均可能引起門靜脈血栓。2. 局部炎癥病變：（1）新生兒臍炎、臍靜脈置管術(shù)；（2）憩室炎、闌尾炎；（3）胰腺炎；（4）十二指腸潰瘍；（5）膽囊炎；（6）結(jié)核性淋巴結(jié)炎；（7）克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎；（8）巨細(xì)胞病毒性肝炎等等。3. 門靜脈系統(tǒng)損傷：（1）脾切除；（2）結(jié)腸切除、胃切除；（3）肝移植；（4）腹部損傷；（5）門靜脈-腔靜脈系統(tǒng)外科分流、TIPS;（6）醫(yī)源性損傷，如腹腔腫塊細(xì)針穿刺檢查等等。4. 肝硬化：（1）肝功穩(wěn)定合并誘發(fā)因素，如脾切除、外科門-體分流、TIPS失敗、血栓形成傾向等等。（2）進(jìn)展期肝硬化，無明確誘因。系統(tǒng)性因素導(dǎo)致的門靜脈血栓形成大約占30%，這些因素包括：1. 遺傳性的：（1）Leiden Ⅴ 因子變異：（2）Ⅱ因子（凝血酶原）變異；（3）蛋白C缺乏；（4）蛋白S缺乏；（5）抗凝血酶缺乏等等。2. 獲得性的：（1）骨髓及髓外增殖異常；（2）抗磷脂綜合征；（3）陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿；（4）口服避孕藥：（5）懷孕或產(chǎn)后；（6）高半胱氨酸血癥；（7）惡性腫瘤等等。門靜脈血栓形成按照發(fā)病緩急分為急性門靜脈血栓形成和慢性門靜脈血栓形成。急性門靜脈血栓形成主要是腸淤血和缺血的表現(xiàn)，主要包括腹痛、腹脹、腹瀉、血便、惡心、嘔吐、食欲差、發(fā)熱、乳酸酸中毒、脾大和敗血癥等等。如果靜脈回流不能很快解決，會(huì)出現(xiàn)腸穿孔、腹膜炎、休克、多臟器功能衰竭以致死亡。慢性門靜脈血栓形成主要的表現(xiàn)包括：食道、胃底靜脈曲張、消化道出血、皮下側(cè)支靜脈開放、脾大、全血細(xì)胞減少（脾功能亢進(jìn)）等等。門靜脈血栓的治療包括：抗凝、溶栓、血栓兩側(cè)通暢的血管架橋分流，對(duì)于血栓范圍廣泛，出現(xiàn)難治性的、危及生命的消化道出血應(yīng)進(jìn)行腹腔多臟器聯(lián)合移植或改良腹腔多臟器聯(lián)合移植。2011年11月28日9958
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