-
陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 中國(guó)臨床醫(yī)生雜志?神經(jīng)病學(xué)俱樂(lè)部?腦炎是指腦實(shí)質(zhì)發(fā)生炎癥導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失的一類疾病，年發(fā)病率為（5-8）人/10萬(wàn)人。腦炎在世界范圍內(nèi)均具有較高的致死率及致殘率。按基本病因，腦炎主要分為直接感染性、感染后性及非感染性三大類，其中感染后性及非感染性腦炎中的自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis，AIE）占全部臨床擬診腦炎患者的20%左右。美國(guó)加州腦炎計(jì)劃發(fā)現(xiàn)，30歲以下患者中，近50%為抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（抗NMDAR）腦炎。目前認(rèn)為，AIE泛指一類由于免疫系統(tǒng)與腦實(shí)質(zhì)相互作用而導(dǎo)致的急性或亞急性炎性疾病，其臨床上符合腦炎的主要表現(xiàn)，病理上則顯示以淋巴細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)，并在血管周圍形成“套袖樣”結(jié)構(gòu)，可伴有小膠質(zhì)細(xì)胞激活及漿細(xì)胞腦膜浸潤(rùn)，而組織中出血壞死、病毒抗原、核酸及包涵體少見。相當(dāng)一部分AIE的起病、診斷依據(jù)以及對(duì)治療反應(yīng)與患者體內(nèi)抗神經(jīng)元抗體密切相關(guān)。AIE抗體根據(jù)其針對(duì)抗原部位不同，分為抗細(xì)胞表面抗原抗體（antibodiesagainstcellsurfaceantigens，CSAab）、抗突觸抗原抗體（antibodiesagainstsynapticantigens，SYAab）和抗神經(jīng)元內(nèi)抗原抗體（antibodiesagainstintraneuronalantigens，INAab），后者又稱腫瘤神經(jīng)抗體。01發(fā)病機(jī)制按照發(fā)病機(jī)制，AIE可分為細(xì)胞免疫介導(dǎo)型及體液免疫介導(dǎo)型。其中，細(xì)胞免疫介導(dǎo)型AIE中抗體多為INAab或SYAab，提示合并某種腫瘤而其本身并不致病。體液免疫介導(dǎo)型AIE中抗體多為CSAb，其針對(duì)的靶抗原是參與神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)和突觸延展性的細(xì)胞表面蛋白。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)基因改造或者藥物拮抗劑改變同一蛋白功能所產(chǎn)生的綜合征和AIE患者表現(xiàn)的臨床綜合征非常相似。CSAab可能致病機(jī)制包括：①抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）-IgG使神經(jīng)元表面NMDAR交聯(lián)并內(nèi)化；②抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（leucine-richglioma-inactivatedprotein1，LGI1）-IgG阻斷蛋白-蛋白間相互作用，影響電壓門控鉀通道，致使α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，AMPAR）水平下降，進(jìn)而影響神經(jīng)元功能；③抗γ-氨基丁酸B型受體（γ-aminobutyricacidtypeBreceptor，GABABR）-IgG直接阻斷受體B1亞單位。此外，CSAab還能促進(jìn)補(bǔ)體沉積和自然殺傷細(xì)胞激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。SYAab往往通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放產(chǎn)生癥狀。INAab由于無(wú)法接觸細(xì)胞內(nèi)抗原，主要是通過(guò)細(xì)胞毒性T細(xì)胞釋放穿孔素和顆粒酶殺傷靶細(xì)胞而發(fā)揮致病效應(yīng)，而抗體本身可能僅是一種附帶效應(yīng)。02臨床表現(xiàn)及具體分類①AIE任何年齡均可發(fā)病，無(wú)明顯性別差異，急性或亞急性起病，可有復(fù)發(fā)。②部分患者有前驅(qū)癥狀，如抗NMDAR腦炎常有發(fā)熱、頭痛等癥狀，或發(fā)生于單純皰疹病毒性腦炎之后。③臨床表現(xiàn)多樣，多數(shù)患者出現(xiàn)近記憶力減退、精神行為異常、意識(shí)水平下降、癲癇和局灶性神經(jīng)功能缺損。亦可有不自主運(yùn)動(dòng)；睡眠障礙如失眠、異常睡眠活動(dòng)和行為、睡眠呼吸暫停和過(guò)度睡眠；自主神經(jīng)功能障礙如血壓異常、心動(dòng)過(guò)速和通氣不足；胃腸癥狀如腹瀉、胃癱和便秘；周圍神經(jīng)興奮性增高等。上述癥狀可能提示特定抗體和潛在腫瘤。以下對(duì)常見INAab和部分SYAab所致自身免疫性腦炎臨床表現(xiàn)分別進(jìn)行概述。?2.1抗NMDAR腦炎抗NMDAR腦炎是最常見的AIE。2007年最初報(bào)道的12例患者中有11例合并卵巢畸胎瘤。單純皰疹病毒1型腦炎是抗NMDAR腦炎誘因之一，目前認(rèn)為大多數(shù)帶狀皰疹后AIE病例是抗NMDAR腦炎。?病前2周，大約70%患者出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐和流行性感冒樣前驅(qū)癥狀。抗NMDAR腦炎早期表現(xiàn)行為異常、偏執(zhí)、妄想、幻覺和偏執(zhí)，伴有記憶缺陷和語(yǔ)言障礙。最常見運(yùn)動(dòng)障礙是口面部運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈癥和肌張力障礙。部分患者可能會(huì)進(jìn)展為緊張癥或緘默癥，隨后出現(xiàn)意識(shí)障礙和自主神經(jīng)功能障礙。由于許多患者最初會(huì)使用神經(jīng)抑制劑治療行為癥狀，抗精神病藥物惡性綜合征是抗NMDAR腦炎的一個(gè)重要鑒別診斷。?總體上，兒童更常出現(xiàn)行為癥狀和運(yùn)動(dòng)障礙，而成人則表現(xiàn)為精神癥狀和癲癇。癲癇可表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，也可能出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。30%抗NMDAR腦炎患者腦電圖可出現(xiàn)“極端delta刷”這一種特殊表現(xiàn)。1/3患者早期頭MRI異常，晚期則有半數(shù)患者出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為累及灰質(zhì)和白質(zhì)的非特異性液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluidattenuatedinversionrecovery，F(xiàn)LAIR）高信號(hào)。少數(shù)病例疊加抗體介導(dǎo)的中樞炎性脫髓鞘病變，如抗水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）抗體陽(yáng)性神經(jīng)脊髓炎視譜系疾病或髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病。?2.2抗電壓門控鉀離子通道（voltage-gated?potassium?channel，VGKC）復(fù)合體腦炎抗VGKC復(fù)合體抗體于2001年首次報(bào)道，涉及神經(jīng)性肌強(qiáng)直、Morvan綜合征和邊緣性腦炎等多種臨床表型。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)抗VGKC復(fù)合體抗體中包含抗LGI1抗體和抗接觸素相關(guān)蛋白樣蛋白2（contactinassociatedprotein2，CASPR2）抗體，分別對(duì)應(yīng)不同的臨床表現(xiàn)。?LGI1是一種分泌型突觸蛋白，與跨膜蛋白ADAM22和ADAM23相互作用，形成跨突觸復(fù)合體，涉及鉀通道和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，AMPAR）。人LGI1基因突變導(dǎo)致常染色體顯性遺傳顳葉外側(cè)癲癇。抗LGI1腦炎的臨床表現(xiàn)通常包括邊緣性腦炎、低鈉血癥和癲癇發(fā)作。約50%患者出現(xiàn)面-臂肌張力障礙，其特征是手臂短暫的單側(cè)收縮（通常蔓延到同側(cè)面部或腿部），持續(xù)時(shí)間不到3s，每天發(fā)生數(shù)10次。2/3患者內(nèi)側(cè)顳葉出現(xiàn)FLAIR高信號(hào)。副腫瘤性抗LGI1腦炎并不常見，但仍應(yīng)常規(guī)行肺縱隔CT掃描，除外肺癌及胸腺瘤。約20%的患者可能復(fù)發(fā)。?CASPR2是一種節(jié)旁黏附分子，與接觸素2及細(xì)胞骨架相互作用，參與有髓纖維軸突上鉀通道聚集?？笴ASPR2抗體與周圍神經(jīng)過(guò)度興奮性（如肌纖維顫搐、束顫、肌痙攣）和腦炎有關(guān)。其他癥狀包括自主神經(jīng)功能障礙和興奮性失眠。近1/3的患者表現(xiàn)為Morvan綜合征，即上肢遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)障礙、周圍神經(jīng)過(guò)度興奮、自主神經(jīng)功能障礙、疼痛和腦炎。大多數(shù)Morvan綜合征患者為男性，1/3為副腫瘤性，通常與胸腺瘤或肺癌有關(guān)。?抗LGI1和抗CASPR2抗體雙陰性的VGKC抗體陽(yáng)性病例，VGKC抗體滴度通常很低，不建議將它們作為免疫介導(dǎo)發(fā)病的證據(jù)。?2.3抗γ-氨基丁酸B型受體（γ-amino?butyric?acid?type?B?receptor，GABABR）腦炎抗GABABR腦炎的特征是伴有嚴(yán)重癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)的認(rèn)知功能障礙。其他表現(xiàn)包括共濟(jì)失調(diào)和眼陣攣-肌陣攣。本病男女罹患比例相當(dāng)，大約50%患者合并小細(xì)胞肺癌。因此其長(zhǎng)期預(yù)后往往取決于惡性腫瘤的控制情況。?2.4抗γ-氨基丁酸A型受體（γ-amino?butyric?acid?type?areceptor，GABAAR）腦炎抗GABAAR腦炎于2014年首次報(bào)道，可累及兒童、青少年及成人患者。臨床表現(xiàn)為快速進(jìn)行性腦病伴早期行為或認(rèn)知功能改變。頭MRI上可見多發(fā)皮層及皮層下病變。腦脊液分析顯示白細(xì)胞增多，可伴腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶。近三成患者合并潛在腫瘤，主要是胸腺瘤。?2.5抗AMPAR腦炎由抗體作用于AMPAR2亞單位造成癲癇發(fā)作、記憶障礙和精神錯(cuò)亂。部分患者出現(xiàn)睡眠和運(yùn)動(dòng)障礙。約60%患者合并腫瘤，主要為胸腺瘤、卵巢畸胎瘤、肺癌和乳腺癌。頭MRI示顳葉內(nèi)側(cè)FLAIR高信號(hào)，部分患者伴皮質(zhì)和皮層下病變。腦脊液檢查可能示白細(xì)胞增多癥和腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶。2.6IgLON5抗體相關(guān)腦病IgLON家族成員5（IgLON5）是一種神經(jīng)細(xì)胞黏附分子，屬于免疫球蛋白家族。IgLON5抗體陽(yáng)性的患者表現(xiàn)為獨(dú)特的非快速眼動(dòng)睡眠（non-rapideyemovement，NREM）及快速眼動(dòng)睡眠（rapideyemovement，REM）異常，伴有阻塞性睡眠呼吸暫停、喘鳴、發(fā)作性中樞性低通氣、癡呆、步態(tài)不穩(wěn)、舞蹈癥、構(gòu)音障礙、吞咽困難、自主神經(jīng)障礙和核上性凝視麻痹，與經(jīng)典的tau蛋白病極其相似。已發(fā)表病例幾乎都存在HLA-DQB10501和HLA-DRB11001等位基因，提示本病的遺傳易感性。尸檢發(fā)現(xiàn)，過(guò)度磷酸化tau蛋白廣泛沉積在腦干被蓋和下丘腦。本病提供了神經(jīng)變性病和針對(duì)細(xì)胞表面抗原自身免疫之間存在聯(lián)系的證據(jù)。最近研究表明，抗IgLON5抗體識(shí)別Ig樣結(jié)構(gòu)域2作為免疫原性區(qū)域，并導(dǎo)致IgLON5從神經(jīng)細(xì)胞膜不可逆內(nèi)化。這些發(fā)現(xiàn)支持抗IgLON5抗體在相關(guān)腦病中的潛在致病作用。?2.7抗二肽基肽酶樣蛋白（dipeptidyl-peptidase-like?protein-6，DDPX）腦炎DPPX是Kv4.2鉀通道的一個(gè)亞基，在海馬、小腦、紋狀體和腸道肌間神經(jīng)叢表達(dá)?？笵PPX抗體陽(yáng)性患者表現(xiàn)為神經(jīng)行為異常（躁動(dòng)、神志不清）、肌陣攣、震顫、驚跳反射、癲癇發(fā)作、僵人綜合征和前驅(qū)腹瀉。此外，還可能伴有自主神經(jīng)紊亂，如心律失常、體溫失調(diào)、出汗異常和睡眠障礙。腦脊液檢查示白細(xì)胞增多和蛋白升高?？笵PPX抗體可以使小腸神經(jīng)元興奮性增高，海馬神經(jīng)元胞膜DPPX和Kv4.2表達(dá)下調(diào)，提示抗體在抗DPPX腦炎中的致病作用。?2.8抗代謝型谷氨酸受體1（metabotropicglutamate?receptor1，mGluR1）和抗代謝型谷氨酸受體5（metabotropicglutamatereceptor5，mGluR5）腦炎mGluR1和mGluR5都是G蛋白偶聯(lián)受體，氨基酸序列同源性為85%。這兩種受體都參與調(diào)節(jié)突觸功能，如長(zhǎng)時(shí)程抑制。mGluR1促進(jìn)了平行纖維浦與浦肯野細(xì)胞之間突觸的長(zhǎng)時(shí)程抑制，因此對(duì)小腦運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)至關(guān)重要。與之相對(duì)應(yīng)的，mGluR5與海馬長(zhǎng)時(shí)程抑制相關(guān)。?幾乎所有抗mGluR1抗體陽(yáng)性患者均表現(xiàn)為亞急性小腦性共濟(jì)失調(diào)，部分患者還可能出現(xiàn)偏執(zhí)、味覺障礙、復(fù)視和認(rèn)知障礙等其他癥狀。常見腫瘤是霍奇金淋巴瘤和前列腺癌。本病對(duì)免疫治療反應(yīng)較差?？筸GluR5抗體陽(yáng)性腦炎患者表現(xiàn)記憶力喪失和精神障礙，常與霍奇金淋巴瘤相關(guān)，稱為“Ophelia綜合征”。經(jīng)過(guò)淋巴瘤治療和免疫治療后，總體預(yù)后良好。?2.9抗谷氨酸脫羧酶（glutamic?acid?decarboxylase，GAD）65腦炎GAD65催化谷氨酸轉(zhuǎn)化為神經(jīng)遞質(zhì)GABA?？笹AD65抗體與其他神經(jīng)系統(tǒng)外自身免疫性疾病，如I型糖尿病有關(guān)。與抗GAD65抗體相關(guān)主要神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括僵人綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)、癲癇和邊緣性腦炎。?2.10抗甘氨酸受體（glycine?receptor，GlyR）腦炎抗GlyR抗體首先在伴強(qiáng)直及肌陣攣的進(jìn)行性腦脊炎（progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus，PERM）患者中報(bào)道，隨后在僵人綜合征患者中亦有檢出。最近，抗GlyR抗體也在抗GAD抗體陽(yáng)性小腦性共濟(jì)失調(diào)患者及視神經(jīng)炎和多發(fā)性硬化患者中被發(fā)現(xiàn)，但其臨床意義尚不清楚。盡管有報(bào)道稱合并胸腺瘤、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和慢性淋巴細(xì)胞白血病病例，抗GlyR抗體通常與腫瘤無(wú)關(guān)。?2.11其他經(jīng)典SYAab和INAab所致自身免疫性腦炎除了上述CSAab及SYAab，一些特異性腫瘤神經(jīng)抗體，也可以引起自身免疫性腦炎，這些抗體按抗原部位分類屬于INAab，兩性蛋白抗體作為SYAab是僅有的例外。特異性腫瘤神經(jīng)抗體具有以下特點(diǎn)：①免疫組化染色具有標(biāo)志性的模式或其特異性通過(guò)重組蛋白免疫印跡法所證實(shí)；②有相關(guān)腫瘤病例報(bào)道；③與明確的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征相關(guān)；④在不同的研究中得到驗(yàn)證；⑤在非腫瘤患者中出現(xiàn)率低。?特異性腫瘤神經(jīng)抗體所致自身免疫性腦炎對(duì)免疫治療效果差，總體預(yù)后取決于合并腫瘤的預(yù)后。03診斷根據(jù)2013年國(guó)際腦炎聯(lián)盟所提出的定義，腦病是指超過(guò)24h的精神狀態(tài)改變，包括意識(shí)水平下降、嗜睡或人格變化。而“很可能”或“確診”的腦炎則是在腦病臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上滿足以下六項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的至少3項(xiàng)或4項(xiàng)：①發(fā)病前后72h內(nèi)體溫≥38℃；②全面性或部分性癲癇發(fā)作不能完全歸因于已有的癲癇；③新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)局灶性病變表現(xiàn)；④腦脊液白細(xì)胞＞5×10^6/L；⑤神經(jīng)影像學(xué)提示新發(fā)或急性腦實(shí)質(zhì)異常表現(xiàn)；⑥腦電圖提示腦炎。?綜上，根據(jù)患者的病史、臨床表現(xiàn)，結(jié)合腦脊液化驗(yàn)、神經(jīng)影像學(xué)和腦電圖等輔助檢查，首先確定是否為腦炎，如是則依照AIE相關(guān)抗體的檢測(cè)結(jié)果做出AIE的確診，此為中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)（2017年）核心思想。?不依賴抗體的AIE臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前主要參考Graus等學(xué)者提出的AIE臨床診斷路徑（2016年）。當(dāng)不具備相關(guān)抗體檢測(cè)條件時(shí)，可參考本路徑，但筆者研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)其在具備較高特異性的同時(shí)，敏感性有待提高，有時(shí)會(huì)造成臨床漏診，延誤治療時(shí)機(jī)。?3.1可能的AE診斷標(biāo)準(zhǔn)，須同時(shí)滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn)3.1.1亞急性（通常少于3個(gè)月）出現(xiàn)的近記憶力減退、意識(shí)水平下降、嗜睡、人格改變或精神癥狀。3.1.2以下4項(xiàng)至少滿足1項(xiàng)：①新出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶表現(xiàn)；②新出現(xiàn)的癲癇癥狀；③腦脊液白細(xì)胞增多（＞5×10^6/L）；④頭MRI提示腦炎，如邊緣系統(tǒng)腦炎中一側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)FLAIR高信號(hào)，或者累及灰質(zhì)和/或白質(zhì)，并符合脫髓鞘或炎癥特點(diǎn)的多發(fā)病變。3.1.3合理排除其他診斷。?3.2確診的自身免疫性邊緣性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，必須同時(shí)滿足以下4條標(biāo)準(zhǔn)3.2.1亞急性（通常少于3個(gè)月）出現(xiàn)的近記憶力減退、意識(shí)水平下降、嗜睡、人格改變或精神癥狀，符合邊緣系統(tǒng)受累表現(xiàn)。3.2.2雙側(cè)局限于顳葉內(nèi)側(cè)FLAIR高信號(hào)（部分患者顳葉內(nèi)側(cè)MRI無(wú)明顯異常，可以用該部位PET-CT高代謝區(qū)替代）。3.2.3以下2項(xiàng)至少滿足1項(xiàng)：①腦脊液白細(xì)胞增多（＞5×106/L）；②腦電圖顯示累及顳葉的慢波或癲癇波。3.2.4合理排除其他診斷。?3.3抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)3.3.1很可能的抗NMDAR腦炎必須同時(shí)滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn)：3.3.1.1病情在3個(gè)月內(nèi)快速進(jìn)展，滿足以下6項(xiàng)中的4項(xiàng)：①精神行為異?；蛘J(rèn)知功能障礙；②言語(yǔ)功能障礙（言語(yǔ)減少、緘默）；③癲癇發(fā)作；④運(yùn)動(dòng)障礙或強(qiáng)直/姿勢(shì)異常；⑤意識(shí)水平下降；⑥自主神經(jīng)功能異?；蛑袠行缘屯狻?.3.1.2以下實(shí)驗(yàn)室檢查中至少1項(xiàng)異常：①腦電圖異常（局灶性或彌散性慢波、電活動(dòng)紊亂、癲癇波或極端δ刷）；②腦脊液白細(xì)胞增多或出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶。3.3.1.3合理排除其他診斷。?3.3.2?確診抗NMDAR腦炎必須同時(shí)滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn)：3.3.2.1病情在3個(gè)月內(nèi)快速進(jìn)展，滿足以下6項(xiàng)中的4項(xiàng)：①精神行為異?；蛘J(rèn)知功能障礙；②言語(yǔ)功能障礙（言語(yǔ)減少、緘默）；③癲癇發(fā)作；④運(yùn)動(dòng)障礙或強(qiáng)直/姿勢(shì)異常；⑤意識(shí)水平下降；⑥自主神經(jīng)功能異?；蛑袠行缘屯?。3.3.2.2血清和/或腦脊液檢出抗NMDAR-IgG。腦脊液抗NMDAR-IgG陰性而血清陽(yáng)性情況應(yīng)格外慎重診斷。3.3.2.3合理排除其他診斷。?3.4AIE相關(guān)抗體檢測(cè)使用患者血清和腦脊液作為一抗孵育動(dòng)物腦組織（主要是海馬和小腦），通過(guò)間接免疫熒光法（indirectimmunofluorescenceassay，IIF）篩查樣本中是否存在抗體，并對(duì)其所針對(duì)抗原進(jìn)行大致分類，此為組織基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)（tissue-basedassay，TBA）。抗Hu抗體（代表性INAab）表現(xiàn)為海馬齒狀回神經(jīng)元細(xì)胞核強(qiáng)熒光?？筃MDAR抗體（代表性CSAab）表現(xiàn)為典型神經(jīng)氈強(qiáng)熒光，而海馬齒狀回神經(jīng)元細(xì)胞核無(wú)熒光。由于SYAab和INAab可識(shí)別線性抗原表位，故通常采用免疫印跡“膜條法”進(jìn)行檢測(cè)。而CSAab只能識(shí)別三維構(gòu)象抗原表位，故采用細(xì)胞基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)（cell-basedassay，CBA）檢測(cè)。由于某些腦炎如抗NMDAR腦炎中，抗體可能只在腦脊液中陽(yáng)性，而部分抗LGI1及抗GABABR腦炎抗體在某些情況下可能只在血清中檢出，因此應(yīng)盡量對(duì)腦脊液與血清標(biāo)本進(jìn)行配對(duì)檢測(cè)。解讀檢測(cè)結(jié)果時(shí)需要注意以下幾方面：①血清檢測(cè)背景反應(yīng)導(dǎo)致假陽(yáng)性可能。②CBA血清檢測(cè)在精神分裂癥、克雅病、抑郁癥、帕金森病和健康人中發(fā)現(xiàn)了主要是IgA和IgM亞類的抗NMDAR抗體，其臨床意義仍有待闡明。③CBA及免疫印跡膜條法陰性，不應(yīng)簡(jiǎn)單歸為抗體陰性自身免疫腦炎或可除外自身免疫性腦炎。應(yīng)完善TBA檢測(cè)，必要時(shí)應(yīng)用原代培養(yǎng)海馬神經(jīng)元進(jìn)行間接免疫熒光檢測(cè)以完成最終篩查。④抗體的診斷價(jià)值通常大于其隨訪價(jià)值，即患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)乃至痊愈，但抗體仍可能持續(xù)陽(yáng)性。所以臨床醫(yī)生應(yīng)該把重點(diǎn)放在病人的治療上，而不是抗體滴度上。⑤送檢前經(jīng)驗(yàn)性免疫治療，如激素和丙種球蛋白可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響。04其他輔助檢查4.1影像學(xué)檢查包括腦MRI（含增強(qiáng)掃描）、胸CT、盆腔CT、經(jīng)陰道婦科B超或睪丸B超等，必要時(shí)完善磁共振波譜（magneticresonancespectroscopy，MRS）及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positronemissiontomography，PET）檢查。以上檢查除了腦炎本身檢查，還包括了對(duì)潛在腫瘤的篩查。建議對(duì)所有AIE患者在發(fā)病早期均進(jìn)行腫瘤篩查。如果病初腫瘤篩查為陰性的，但患者有典型合并腫瘤抗體（如抗CASPR2-IgG、抗AMPAR2-IgG、抗GABABR-IgG及女性患者抗NMDAR-IgG），則應(yīng)在3-6個(gè)月后重復(fù)篩查，隨后每6個(gè)月篩查1次，持續(xù)4年。?4.2腦電圖檢查4.3臨床評(píng)分改良Rankin評(píng)分（modifledRankinScale，mRS）、MMSE、MoCA等。05鑒別診斷5.1代謝性疾病Wernicke腦病、肺性腦病、肝性腦病、腎性腦病等。5.2感染性疾病病毒性腦炎（尤其是單純皰疹病毒性腦炎，需警惕其可能會(huì)成為某些AIE的誘因）、結(jié)核性腦膜腦炎、神經(jīng)梅毒、神經(jīng)萊姆病、克-雅病（需警惕該病可能合并血清CSAab陽(yáng)性），及細(xì)菌、真菌或寄生蟲所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。5.3神經(jīng)系統(tǒng)變性病路易體癡呆（dementiawithLewybody，DLB）等。5.4神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤顱內(nèi)原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤，特別需警惕大腦膠質(zhì)瘤病、大腦淋巴瘤病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。5.5遺傳性疾病線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes，MELAS）、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（adrenoleukodystrophy，ALD）等。5.6中毒性疾病一氧化碳中毒、砷中毒、放射性腦病。5.7血管性疾病硬腦膜動(dòng)靜脈瘺、腦淀粉樣血管病相關(guān)炎癥（cerebralamyloidangiopathyrelatedinflammation，CAA-ri）等。06治療及預(yù)后6.1對(duì)癥治療AIE癲癇發(fā)作時(shí)對(duì)于藥物反應(yīng)較差，可選用廣譜抗癲癇藥物，例如苯二氮類、丙戊酸鈉、拉莫三嗪、拉考沙胺或托吡酯，使用左乙拉西坦時(shí)須注意其精神癥狀不良反應(yīng)。針對(duì)精神癥狀可選用奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等藥物，但需要注意藥物對(duì)意識(shí)水平的影響及其錐體外系的不良反應(yīng)等。?6.2免疫治療證據(jù)表明，早期免疫治療可改善療效，因此對(duì)AIE治療不應(yīng)延誤。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換或免疫吸附等方法。急性期患者應(yīng)接受甲潑尼龍1g靜脈滴注，療程3-5天，并靜脈注射免疫球蛋白［0.4g/（kg·d），連續(xù)5天］或甲潑尼龍+血漿置換。避免靜脈注射免疫球蛋白后立即進(jìn)行血漿置換。如激素有效，可逐漸口服激素減量，同時(shí)選擇嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤長(zhǎng)期維持。如AIE患者在一線免疫治療10-14天后仍無(wú)好轉(zhuǎn)，應(yīng)接受二線治療，起效快的二線免疫藥物包括利妥昔單抗與靜脈注射環(huán)磷酰胺（尤其是病情復(fù)發(fā)者），如效果不佳時(shí)，可試用托珠單抗。與血漿置換相比，免疫吸附可以更有針對(duì)性去除蛋白質(zhì)，并避免血漿置換造成感染或過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)凝血的影響。血漿置換后，所有凝血因子均顯著降低50%-70%，而免疫吸附后，單個(gè)凝血因子沒(méi)有或僅有中度降低。文獻(xiàn)報(bào)道免疫吸附不良反應(yīng)為非特異性的，通常與靜脈輸液有關(guān)。6.3外科及針對(duì)腫瘤治療抗NMDAR腦炎患者合并卵巢畸胎瘤應(yīng)盡快手術(shù)切除；如合并惡性腫瘤，應(yīng)由相關(guān)?？七M(jìn)行手術(shù)、化療與放療等綜合治療。?6.4預(yù)后早期治療、無(wú)需重癥監(jiān)護(hù)和非副腫瘤性AIE預(yù)后較好。AIE患者治療反應(yīng)和復(fù)發(fā)率各不相同。50%抗NMDAR腦炎患者初始免疫治療失敗，可能需要二線治療方案，復(fù)發(fā)率為12%。31%抗LGI1腦炎患者和10%抗CASPR2腦炎患者可能會(huì)復(fù)發(fā)。約1/3抗LGI1腦炎患者殘留記憶障礙。07結(jié)語(yǔ)自身免疫性腦炎通常急性或亞急性起病，表現(xiàn)多樣，因此對(duì)其核心癥狀的掌握及早期識(shí)別至關(guān)重要。如果考慮自身免疫機(jī)制所致腦炎，除了比對(duì)前述各類AIE臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)積極送檢血清及腦脊液標(biāo)本進(jìn)行抗體篩查，并于稍后進(jìn)行必要的經(jīng)驗(yàn)性免疫治療及支持治療。臨床醫(yī)師應(yīng)了解基本的抗體檢測(cè)方法并能對(duì)抗體結(jié)果做出正確解讀。未來(lái)，大樣本、前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究可能有助于針對(duì)不同類型AIE制訂更加具體的治療方案。中國(guó)臨床醫(yī)生雜志?2021年6月第49卷第6期作者：劉磊?謝竹霄?王佳偉（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）2022年03月07日
2598
0
1
腦炎相關(guān)科普號(hào)
王奕琪醫(yī)生的科普號(hào)
王奕琪 副主任醫(yī)師
浙江省人民醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
81粉絲2098閱讀
郝勇醫(yī)生的科普號(hào)
郝勇 主任醫(yī)師
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院）
神經(jīng)內(nèi)科
4728粉絲10.8萬(wàn)閱讀
朱萍醫(yī)生的科普號(hào)
朱萍 主任醫(yī)師
醫(yī)生集團(tuán)-上海
兒科
742粉絲19.9萬(wàn)閱讀