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2022年09月07日
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劉敏主任醫(yī)師 上海市同仁醫(yī)院 泌尿外科 導讀2021年，首個靜脈給予的抗PD1免疫檢查點抑制劑（派姆單抗）獲得批準，可用于治療對卡介苗無反應的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）伴原位癌患者，雖然患者對派姆單抗的耐受性良好，但有不少患者出現(xiàn)不良事件。來自美國西北大學費恩伯格醫(yī)學院的KhyatiMeghani等人推測改變給藥途徑也許可以減少毒性反應，他們進行了首項人體試驗，為對卡介苗無反應的NMIBC患者提供派姆單抗膀胱內(nèi)給藥，該研究發(fā)表于EuropeanUrology[1]，小編進行了部分翻譯，一起來看。First-in-humanIntravesicalDeliveryofPembrolizumabIdentifiesImmuneActivationinBladderCancerUnresponsivetoBacillusCalmette-Guérin首次在人體內(nèi)膀胱內(nèi)給予派姆單抗識別出對卡介苗無反應的膀胱癌的免疫激活情況??Introduction介紹Treatmentfornon–muscle-invasivebladdercancer(NMIBC)isendoscopicresectionfollowedbyintravesicaladjuvantchemotherapyorbacillusCalmette-Guérin(BCG).Non-responderstoBCGhavelimitedoptions.In2021,thefirstintravenousanti-PD1checkpointimmunotherapy(CPI)wasapprovedforpatientswithBCG-unresponsiveNMIBCwithcarcinomainsitu[2].Althoughthe3-moresponsewas41%(39/96),themediandurationofacompleteresponse(CR)was16mo(95%confidenceinterval[CI]:7–36),with19%(18/96)CRat12mo.Whilepembrolizumabwaswelltolerated,66%ofpatientsreportedanadverseevent(AE),withatotalof11seriousAEs(SAEs)ineightpatients.Hence,eventhoughsomepatientsrespondedtopembrolizumab,>80%didnotrespondandtwoofthreereportedAEs.非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的治療方法是內(nèi)鏡下切除，然后進行膀胱內(nèi)輔助化療或卡介苗（BCG）治療。而對BCG沒有反應的患者，治療選擇有限。2021年，首個靜脈給予的抗PD1免疫檢查點抑制劑（CPI）（派姆單抗）獲得批準，可用于治療對卡介苗無反應的NMIBC伴原位癌患者[2]。雖然3個月時的緩解率為41%（39/96），但完全緩解（CR）的中位持續(xù)時間為16個月（95%置信區(qū)間[CI]：7-36），12個月時CR為19%（18/96）。雖然派姆單抗的耐受性良好，但66%的患者出現(xiàn)不良事件（AE），其中8例患者共發(fā)生了11種嚴重AE（SAE）。因此，即使一些患者對派姆單抗有反應，但超過80%的患者沒有反應，3例患者中有2例出現(xiàn)AE。Wehypothesizedthatchangingtherouteofdeliverycouldlimittoxicity.For>40years,urologistshaveadministeredmedicationintothebladdertotreatbladdercancer.Recently,severaltrialshavefocusedonintravesicaladministrationofimmune-modulatingagentstogeneratealocalizedimmuneresponse[3].Todate,activityandsafetyprofileofCPIsadministeredasanintravesicaltherapyhavenotbeeninvestigated.RecentpreclinicalstudiesinmicesuggestanincreaseinlymphocytesinthebladderafterintravesicalCPIantibodies[4].Herein,wereportsafety,toxicity,andclinicalresponsefromthefirst-in-humanclinicaltrialofintravesicaladministrationofanimmunecheckpointinhibitor.所以推測，改變給藥途徑也許可以限制毒性。40多年來，泌尿科醫(yī)生將藥物注入膀胱來治療膀胱癌。最近，一些試驗集中于研究免疫調(diào)節(jié)劑的膀胱內(nèi)給藥，以產(chǎn)生局部的免疫反應[3]。迄今為止，還沒有試驗研究膀胱內(nèi)給予CPI的活性和安全性。最近在小鼠中進行的臨床前研究表明，膀胱內(nèi)給予CPI抗體后，膀胱內(nèi)的淋巴細胞增加[4]。本文是關于免疫檢查點抑制劑膀胱內(nèi)給藥的首項人體臨床試驗，報告了膀胱內(nèi)給予派姆單抗治療膀胱癌的安全性、毒性反應和臨床緩解情況。Patientsandmethods患者和方法Studydesignandparticipants研究設計和參與者NCT02808143wasaphase1dose-escalationtrialwitha3+3designusingincreasingdosesofintravesicalpembrolizumabwithBCGinpatientsunresponsivetoBCG.Patientshadahistoryofhigh-gradebladdercancer(Ta,T1,orTis)andweretreatedwithatleastsevendosesofBCG(fiveduringinductionandtwoduringmaintenance).PatientswerealsoeligibleiftheywereBCGunresponsiveandhadbeentreatedwithatleastthreedosesofasalvageregimen(suchasgemcitabineand/ordocetaxel).Anypatientwithaninvasion(T1)musthavehadimagingwithin60days,andallparticipantshadtohaveaEasternCooperativeOncologyGroupperformanceof0or1.NCT02808143是一項1期劑量遞增試驗，采用3+3的設計，在對BCG無反應的患者中膀胱內(nèi)給予劑量遞增的派姆單抗和卡介苗。納入的患者有高級別膀胱癌（Ta、T1或Tis）病史，并接受了至少七次BCG治療（誘導期五次，維持期兩次）。如果患者對BCG沒有反應，并接受過至少3次挽救治療（如吉西他濱和/或多西他賽），也符合納入條件。任何T1期膀胱癌患者必須曾在60天內(nèi)接受過影像學檢查，所有患者的東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分必須為0或1分。Studyproceduresanddose-escalationscheme研究步驟和劑量遞增方案Afterenrollment,patientsreceivedasingleintravesicaldoseofpembrolizumabatthespecifieddoselevel(1or2mg/kg)atweek–2priortoinduction(Fig.1B).ParticipantswerethentreatedwithBCG(TICE;50mg,weeks0–5)andintravesicalpembrolizumab(weeks0,2,and4).Afterinduction,participantsreceivedonlyintravesicalpembrolizumabduringmaintenance,firstevery2weeksuntilweek17andthenevery4weeksfortheremainderoftheyear.Dose-limitingtoxicities(DLTs)weredefinedasSAEsfromweek–2throughweek5.納入研究后，患者在誘導前2周接受指定劑量（1或2mg/kg）的單次派姆單抗膀胱內(nèi)給藥（圖1B）。然后接受BCG（TICE；50mg，0-5周）和派姆單抗膀胱內(nèi)給藥（第0、2、4周）治療。誘導后，患者在維持期只接受派姆單抗膀胱內(nèi)給藥，先是每2周一次，直到第17周，然后再每4周一次，直至一年。劑量限制性毒性反應（DLT）定義為從誘導前2周到誘導第5周出現(xiàn)SAE。Fig.1Clinicaltrialdesign.(A)Treatmentschemawithdosingscheduleofpembrolizumab(MK-3475)andBCGateachstageoftheclinicaltrial.Kaplan-Meiercurvesshowing(B)Recurrence-freesurvivalfortheentirecohort(n=9),(C)Recurrence-freesurvivalbydosecohort(cohort1at1mg/kgandcohort2at2mg/kg),(D)Progression-freesurvival,and(E)Overallsurvivalfortheentirecohort.AOI=AreaOfInterest;BCG=BacillusCalmette-Guérin;FFPE=Formalin-FixedParaffinEmbedded;ROI=RegionOfInterest;TME=TumorMicroenvironment;Tx=Treatment.圖1.臨床試驗設計。（A）臨床試驗各階段的治療方案，包括派姆單抗（MK-3475）和BCG的劑量安排。Kaplan-Meier曲線顯示（B）整個隊列（n=9）的無復發(fā)生存率，（C）不同劑量隊列的無復發(fā)生存率（隊列1為1mg/kg，隊列2為2mg/kg），（D）整個隊列的無進展生存率，（E）整個隊列的總生存率。AOI=興趣區(qū)；BCG=卡介苗；FFPE=福爾馬林固定的石蠟包埋；ROI=感興趣區(qū)；TME=腫瘤微環(huán)境；Tx=治療。Outcomemeasures結(jié)局指標Ateachvisit,patientsunderwentanevaluationandphysicalexaminationtoidentifyanyAEswithendoscopicevaluationatweek17andevery8weeksuntilthecompletionofthetrialatweek52(lastcystoscopyonweek49).Urinewasanalyzedforcytopathologyandanyconcerninglesionwasbiopsied.Anyhigh-graderecurrence,whetherinthebladderorthroughouttheurinarytract,wasconsideredarecurrenceandtreatmentwashalted.Afterthelastdoseoftrialtherapy,patientswerefollowedclinicallyfordiseaserecurrenceandsurvivalevery3mo(±30d)duringyears1and2.在每次就診時，患者接受評估和體檢，以確定任何AE，在第17周進行內(nèi)鏡評估，每8周一次，直到第52周試驗結(jié)束（最后一次膀胱鏡檢查在第49周）。對尿液進行細胞病理學分析，并對任何有關病變進行活檢。任何高級別復發(fā)都屬于復發(fā)，無論是在膀胱還是在整個尿路，一旦復發(fā)，停止治療。在最后一劑試驗治療后，在第1年和第2年，每隔3個月（±30天）對患者進行一次臨床隨訪，以了解疾病復發(fā)和生存情況。Results結(jié)果Ninepatientscompletedtherapy.Medianfollow-upwas35monthsforfivepatientsstillaliveattheendofthetrial.ThetrialwasclosedduetotheCOVID-19pandemic.Grade1–2urinarysymptomswerecommon.Themaximumtolerateddosewasnotreached;however,onedose-limitingtoxicitywasreported(grade2diarrhea)intheonlypatientwhoreached52weekswithoutrecurrence.Onedeathoccurredfrommyastheniagravisthatwasdeemedpotentiallyrelatedtotreatment.The6-moand1-yrrecurrence-freerateswere67%(95%confidenceinterval[CI]:42–100%)and22%(95%CI:6.5–75%),respectively.Pembrolizumabwasdetectedintheurineandnotinblood.CD4+Tcellsweresignificantlyincreasedintheurineaftertreatment,andatranscriptomicanalysisidentifieddecreasedexpressionofT-cellexhaustionmarkersinlaterecurrences.9例患者完成了治療。中位隨訪時間為35個月，5例患者在試驗結(jié)束時仍然活著。由于COVID-19大流行，試驗關閉。1-2級泌尿系統(tǒng)癥狀較為常見。最大耐受劑量不知；然而，只有1例患者出現(xiàn)劑量限制性毒性反應（2級腹瀉），該患者在試驗結(jié)束（第52周）時沒有出現(xiàn)復發(fā)。一例患者死于可能與治療有關的重癥肌無力。6個月和1年時的無復發(fā)率分別為67%（95%置信區(qū)間[CI]：42-100%）和22%（95%CI：6.5-75%）。在尿液中檢測到派姆單抗，在血液中沒有檢測到派姆單抗。治療后尿液中的CD4+T細胞明顯增多，轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)晚期復發(fā)患者的T細胞衰竭標志物的表達減少。Fig.2?Progressiveremodelingoflocalimmunecontentsoverthecourseoftreatmentbyurineanalysisofimmunecellsandcytokines.(A)CD45+cellnumberintheurineatbaselinepriortothestartoftreatment.(B)Compositionofimmunecellsintheurineatbaselineand2weeksafteradministrationofasingledoseofpembrolizumab.(C)Changesinimmunecellpopulationintheurineduringtheinductionperiod(weeks0–5)(n=4forlaterespondersandn=5forearlyresponders).NK=NaturalKiller;NKT=NaturalKillerT;Tx=Treatment.圖2.通過尿液分析，評估免疫細胞和細胞因子，逐漸重塑治療過程中局部免疫。（A）治療開始前基線時尿液中CD45+細胞數(shù)量。（B）基線和單次派姆單抗給藥后2周時尿液中的免疫細胞。（C）誘導期（第0-5周）尿液中免疫細胞群的變化（晚期反應者n=4，早期反應者n=5）。NK=自然殺傷細胞；NKT=自然殺傷T細胞；Tx=治療。Fig.3Changesinthetumormicroenvironmentasaconsequenceoftherapy.(A)PCAplotshowingindividualregionofinterest(ROI)profiledfrompre-andpost-Txtumorsections.(B)HeatmapshowingtranscriptomicsubtypesidentifiedforeachPanCK+ROIwithinthecohort.(C)GeneexpressionprogramsidentifiedinPanCK+segmentsbeforeandaftertreatment(Tx).(D)ImmuneScorevaluescalculatedfromPanCK–segmentsforeachanalyzedsample.(E)ImmunecellcountswithinthetumormicroenvironmentderivedbydeconvolutionofPanCK–RNAexpressionprofilesofpre-andpost-TxROIs(top).Representativeimagesareshownforpre-andpost-Txgroups(bottom).EMT=EpithelialMesenchymalTransition;IFNA=InterferonA;IL=Interleukin;PCA=PrincipalComponentAnalysis.圖3.腫瘤微環(huán)境因治療而發(fā)生的變化。（A）PCA圖顯示了從治療前和治療后的腫瘤切片中分析出的各個感興趣區(qū)域（ROI）。（B）熱圖顯示隊列中每個PanCK+ROI的轉(zhuǎn)錄組亞型。（C）治療前后PanCK+區(qū)段的基因表達程序。（D）從每個分析樣本的PanCK-區(qū)段計算出的ImmuneScore值。（E）腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞數(shù)，是通過對治療前和治療后ROI的PanCK-RNA表達譜進行去卷積而得到的（頂部）。代表性的圖像顯示了治療前和治療后的組別（底部）。EMT=上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；IFNA=干擾素A；IL=白細胞介素；PCA=主成分分析。Fig.4DifferencesintranscriptionalprogramsintumorandTMEfromearlyandlateresponders.(A)GeneexpressionprogramsidentifiedinpretreatmentPanCK+ROIsfromearlyandlaterecurrences.(B)GeneexpressionprogramsidentifiedinpretreatmentPanCK–ROIsfromearlyandlaterecurrences.(C)RadarplotofimmunecelldistributioninPanCK–pre-TxROIsfromearlyandlaterespondingtumors.Eachpointrepresentsmeanvalues(pvaluesfromcomparingimmunecellpopulationsinearlyvslaterecurrencesweregeneratedusingtheKruskal-Wallistest).(D)ChangesinImmuneScoreandexhaustionscoreforeachPanCK–ROIfrombeforetoaftertreatmentsegregatedbyearlyandlateresponders.BCR=B-cellreceptor;IL=Iinterleukin;NK=NaturalKiller;ROI=RegionOfInterest;TCR=T-cellreceptor;TME=TumorMicroenvironment;TNF=TumorNecrosisFactor;Tx=Treatment.圖4.早期和晚期反應者的腫瘤和TME中轉(zhuǎn)錄程序的差異。（A）在早期和晚期復發(fā)者的治療前PanCK+ROI中發(fā)現(xiàn)的基因表達程序。（B）在早期和晚期復發(fā)者的治療前PanCK-ROI中發(fā)現(xiàn)的基因表達程序。（C）早期和晚期反應者腫瘤的治療前PanCK-ROI中免疫細胞分布的雷達圖。每點代表平均值（在早期vs晚期復發(fā)者中比較免疫細胞群的P值是用Kruskal-Wallis檢驗產(chǎn)生的）。（D）按早期和晚期反應者分列的每個PANCK-ROI從治療前到治療后的ImmuneScore和衰竭評分的變化。BCR=B細胞受體；IL=白細胞介素；NK=自然殺傷細胞；ROI=感興趣區(qū)；TCR=T細胞受體；TME=腫瘤微環(huán)境；TNF=腫瘤壞死因子；Tx=治療。Discussion討論AlthoughCPIhasrevolutionizedthetreatmentofsolidtumors,toxicityofCPIanditsefficacyinearly-stageNMIBCrequirefurtherinvestigationforbroaderuse.Inthistrial,weattemptedtomitigatethetoxicityofCPIbydirectapplicationofpembrolizumabintothebladder,potentiallyavoidingsystemictoxicity.WecombinedpembrolizumabwithBCGwiththeintenttobothincreaseimmunerecruitmentanddecreaseexhaustion.Wehadinitiallyhopedtodeliverhigherdosesofpembrolizumab;however,ourtrialwasdiscontinuedatthestartoftheCOVID-19pandemic.盡管CPI已經(jīng)徹底改變了實體瘤的治療方法，但為了更廣泛的應用，仍需進一步研究CPI的毒性及其在早期NMIBC中的有效性。本項試驗試圖通過將派姆單抗直接應用于膀胱來減輕CPI的毒性，從而可能避免全身性毒性。試驗聯(lián)合使用派姆單抗與BCG，目的在于增加免疫細胞招募和減少衰竭。最初希望給予更高劑量的派姆單抗，然而，由于COVID-19大流行，本試驗終止。Wedidnotdetectpembrolizumabintheserumorplasmainallfivepatientstested;however,twopatientsexperiencedtoxicityduringtreatment,andbothAEsoccurredatthehigherdoseofpembrolizumabtested—2mg/kg.Whilewecannotconcludethatlowerdosingofpembrolizumabissafe,higherdosesmaynotbeneededtomodulatetheimmuneresponse.Weobservedincreasedlymphocyterecruitment,suggestiveofimmunemodulation2weeksafterasingledoseofintravesicalpembrolizumab.在所有5例受測患者的血清或血漿中都沒有檢測到派姆單抗；然而，有兩例患者在治療期間出現(xiàn)了毒性反應，而且這兩例患者都接受了較高劑量的派姆單抗（2mg/kg）。雖然不能斷定較低劑量的派姆單抗（1mg/kg）是安全的，但可能不需要較高劑量來調(diào)節(jié)免疫反應。還觀察到淋巴細胞增加，這表明在單次膀胱內(nèi)給予派姆單抗后2周出現(xiàn)了免疫調(diào)節(jié)。Similartootherimmunotherapies,wefindacorrelationbetweenaninflammatoryresponseandthedurabilityofaclinicalresponse.Thepatientwhohadthelongestresponsetotherapy,>12monthswithouthighgraderecurrence,wasalsothepatientwhoexperiencedaDLTduringinduction.Exceptfortwopatients,intravesicalpembrolizumabwaswelltoleratedwithonlygrade1–2AEsthatweremostlyurinaryrelated.Thus,intravesicaldeliveryofCPIisaviablestrategyforpatientswithBCG-unresponsiveNMIBC,meritingfurtherinvestigationofdose,delivery,andpatientselection.與其他免疫療法類似，本試驗發(fā)現(xiàn)炎癥反應與臨床緩解的持久性之間存在關聯(lián)。臨床緩解時間最長的患者（>12個月沒有出現(xiàn)高級別復發(fā)）也是誘導期間出現(xiàn)DLT的患者。除兩例患者外，其他患者對膀胱內(nèi)給予派姆單抗的耐受性良好，只有1-2級AE，主要與泌尿系統(tǒng)有關。因此，對于對BCG無反應的NMIBC患者來說，膀胱內(nèi)給予CPI是一種可行的策略，值得進一步研究劑量、給藥方案和患者選擇。Evaluationoftissueandbloodfromtheonepatientwithagrade5autoimmuneAEidentifiedpossiblemechanismsofsystemicimmuneactivationfromintravesicaltherapy.ThispatienthadthehighestnumberofCD45+cellsintheurinepriortotreatmentinitiation,andthisnumberincreasedfurtherduringthecourseoftreatment.Althoughthisresultedinalongerdelaytorecurrence,theenhancedimmuneactivationfromintravesicaltherapymayhavehastenedprogressionofmyastheniagravis.WhileBCGandadvancedagehavebeenassociatedwithmyastheniagravis,onlyafewcasereportshavedescribedmyastheniagravisassociatedwithintravenouscheckpointtherapy.對一例出現(xiàn)5級自身免疫性AE的患者的組織和血液進行評估，確定膀胱內(nèi)治療可能引起全身免疫系統(tǒng)激活的機制。該患者在開始治療前尿液中的CD45+細胞數(shù)量最多，在治療過程中CD45+細胞數(shù)量進一步增加。雖然這延遲了至復發(fā)時間，但膀胱內(nèi)治療引起的免疫系統(tǒng)激活可能加速了重癥肌無力的進展。雖然BCG和高齡與重癥肌無力有關，但有少數(shù)病例報告描述了重癥肌無力與靜脈內(nèi)檢查點治療有關。Thereareseverallimitationsofourstudy.Oursamplesizewaslimitedtoninepatientsduetoprematureclosureofthetrial.Althoughweattempttodescribeourfindingsforpre-andpost-treatmenttherapysamples,validationinlargercohortsisnecessary.Therateofextravesicalrecurrencewasgreaterthanexpectedandmayreflectthelimitednumberoftreatmentoptionsavailableforpatientsrecruitedinthisstudy.本研究有幾個局限性。由于試驗提前結(jié)束，樣本量只有9例患者。盡管觀察到患者治療前和治療后的表現(xiàn)，但有必要在更大的隊列中進行驗證。膀胱外復發(fā)率高于預期，可能反映了本研究中招募的患者可選擇的治療方法有限。Conclusions結(jié)論Here,wedemonstratethatintravesicalpembrolizumabisasafeandfeasiblealternativeinpatientswithBCG-unresponsiveNMIBC.Weattemptedtodecreasethetoxicityofanti-PD1therapybyintravesicaldelivery;however,twoofninepatientshadaDLToranSAE.本文證明了，對于對BCG無反應的NMIBC患者，膀胱內(nèi)給予派姆單抗是一種安全可行的選擇。試圖通過膀胱內(nèi)給藥來減少抗PD1治療的毒性反應，然而，9例患者中有2例出現(xiàn)了DLT或SAE。Weareencouragedbythebroadrangeofimmuneresponsesobservedintheurinecollectedduringtrialandinthetumortissueattheendofthetrial.Changesintheimmunenichearedetectableintheurineasearlyasafteronedoseofpembrolizumab.Nevertheless,asevidentbyanalysisofrecurrencesobservedinourtrial,durationofantitumorimmunityisdependentonpretreatmenttumorcomposition,andfuturetrialsshouldexplorecombinationtherapiesandcarefulpatientselectiontoimproveefficacy.令人感到鼓舞的是，在試驗期間收集的尿液中以及試驗結(jié)束時在腫瘤組織中均觀察到廣泛的免疫反應。早在第一次派姆單抗給藥之后，就在尿液中檢測到免疫微環(huán)境的變化。然而，正如本試驗中觀察到的復發(fā)情況所證明的那樣，抗腫瘤免疫力的持續(xù)時間取決于治療前的腫瘤組成，未來應進行試驗探索聯(lián)合療法和合適的患者條件，以提高有效性。Overall,intravesicaladministrationofpembrolizumabisapromisingtherapeuticmodality,capableofgeneratinglong-lastingantitumorimmunity,andshouldbeinvestigatedfurther.總的來說，膀胱內(nèi)給予派姆單抗是一種有希望的治療方式，能夠產(chǎn)生持久的抗腫瘤免疫力，值得進一步研究。Reference:1.?MeghaniK,CooleyLF,ChoyB,KocherginskyM,SwaminathanS,MunirSS,SvatekRS,KuzelT,MeeksJJ.First-in-humanIntravesicalDeliveryofPembrolizumabIdentifiesImmuneActivationinBladderCancerUnresponsivetoBacillusCalmette-Guérin.EurUrol.2022Aug22:S0302-2838(22)02553-2.doi:10.1016/j.eururo.2022.08.004.Epubaheadofprint.PMID:36008193.2.?BalarA.V.,KamatA.M.,KulkarniG.S.?etal.?Pembrolizumabmonotherapyforthetreatmentofhigh-risknon-muscle-invasivebladdercancerunresponsivetoBCG(KEYNOTE-057):anopen-label,single-arm,multicentre,phase2study.?LancetOncol.2021;22:919-9303.?GiannariniG.,AgarwalN.,ApoloA.B.?etal.?Urologists,you'llneverwalkalone!Hownovelimmunotherapyandmodernimagingmaychangethemanagementofnon-muscle-invasivebladdercancer.?EurUrolOncol.2022;5:268-2724.?KirschnerA.N.,WangJ.,Rajkumar-CalkinsA.,NeuzilK.E.,ChangS.S.?Intravesicalanti-PD-1immunecheckpointinhibitiontreatsurothelialbladdercancerinamousemodel.?JUrol.2021;205:1336-1343轉(zhuǎn)發(fā)自：柳葉新潮2022年09月05日150
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柳樹凱副主任醫(yī)師 河北省臨漳縣人民醫(yī)院 泌尿外科 今日手術分享：患者男性，60歲，間斷無痛血尿入院，查膀胱鏡可見膀胱多發(fā)腫瘤，患者6年前做過膀胱腫瘤電切，但術后為予以正規(guī)膀胱灌注，現(xiàn)腫瘤復發(fā)，膀胱多發(fā)腫瘤，考慮尿路上皮癌，予以行膀胱腫瘤電切，術后早期予以膀胱灌注。膀胱癌是常見的泌尿系腫瘤。最新的膀胱癌分型分為非肌層浸潤性膀胱癌和肌層浸潤性膀胱癌。血尿是膀胱癌最常見癥狀。80～90%患者以間歇性、無痛性、全程肉眼血尿為首發(fā)癥狀。血尿顏色可由淡紅色至深褐色不等，多為洗肉水樣，可伴有血凝塊。檢查主要是通過泌尿系超聲、尿分析，最主要的是膀胱鏡檢查，對于無痛性血尿一定要進行膀胱鏡檢查，除外膀胱腫瘤。治療，非肌層浸潤性膀胱癌主要采用膀胱鏡下腫瘤電切、膀胱部分切除、膀胱全切等術式。術后采用膀胱灌注化療灌注時機及方案1）術后即刻膀胱灌注化療：TURBT術后即刻膀胱灌注化療能顯著降低非肌層浸潤性膀胱癌的復發(fā)率，其原理是術后即刻灌注化療能夠殺滅術中播散的腫瘤細胞和創(chuàng)面殘留的腫胞為了預防腫瘤細胞種植，應在術后24小時內(nèi)盡早完成膀胱灌注化療。若術后24小時內(nèi)未行灌注化療也有一定預防復發(fā)的效果術后即刻灌注使患者的5年復發(fā)率降低約35%但是不能降低腫瘤進展風險和死亡風險低危非肌層浸性膀胱癌術后即刻灌注化療后，復發(fā)概率很低，不推薦早期或維持膀胱灌注化療中危、高危非肌層浸潤性膀胱癌則需要早期和維持膀胱灌注化療或膀胱灌注免疫治療術后早期和維持膀胱灌注化療：中危和高危非肌層浸潤性膀胱癌在術后即刻膀胱灌注化療后，均應接受早期和維持灌注治療，以降低腫瘤復發(fā)率。中危非肌層浸潤性膀胱癌推薦BCG灌注免疫治療或維膀胱灌注化療；高危非肌層浸潤性膀胱癌建議術后BCG灌注免疫治療，也可選擇術后維持灌注化療。目前不推薦持續(xù)1年以上的膀胱灌注化療。建議灌注方案應包括：早期灌注（誘導灌注）：術后4~8周每周1次膀胱灌注；之后維持灌注：每月1次維持6~12個月。2）灌注藥物的選擇：常用灌注化療藥物包括吡柔比星（常用量為每次30~50mg)、表柔比星（常用劑量為每50~80mg)、多柔比星（常用量為每次30~50mg)、羥喜樹堿（常用劑量為每10~20mg)、絲裂霉素（常用量為每次20~60mg)、吉西他濱（常用劑量為每次1000mg)。膀胱灌注化療的效果與尿液pH、化療藥作用時間、化療藥物劑量和化療藥物濃度相關，其中化療藥物濃度比化療藥物作用時間更為重要化療藥物應通過導尿管注入膀胱，并至少保留0.5~2小時（保留時間請參照具體藥物說明書）。膀胱灌注前應避免大量飲水，灌注時根據(jù)藥物說明選擇合適的溶劑。膀胱灌注化療的不良反應主要是化學性膀胱炎，主要表現(xiàn)為膀胱刺激癥狀和血尿，癥狀嚴重程度與灌注劑量和頻率相關，若在灌注期間出現(xiàn)灌注藥物引起的嚴重膀胱刺激癥狀，應延遲停止灌注以避免繼發(fā)性膀胱攣縮，多數(shù)不良反應在停止灌注后可自行改善。五、肌層浸潤性膀胱癌的治療及隨訪肌層浸潤性膀胱癌是一種致命的惡性腫瘤。近年來，隨著新型治療藥物和臨床研究的進展，肌層浸潤性膀胱癌的治療也逐漸綜合化。根據(jù)腫瘤的浸潤深度和侵犯范圍，選擇外科、腫瘤內(nèi)科、腫瘤放療科以及相關支持學科的多學科聯(lián)合治療可以獲得最佳的治療效果。對于可切除的肌層浸潤性膀胱癌，新輔助化療聯(lián)合根治性膀胱切除和盆腔淋巴結(jié)清掃術是目前治療的金標準。對于局部進展難以手術根治的肌層浸潤性膀胱癌，以全身系統(tǒng)性治療為主，同時聯(lián)合局部治療的方法可以使患者最大獲益。對于轉(zhuǎn)移性膀胱癌，全身系統(tǒng)性治療聯(lián)合最佳支持治療有助于改善患者的生存和生活質(zhì)量。1．新輔助治療肌層浸潤性膀胱癌患者行膀胱根治性切除術后仍有近50％進展為轉(zhuǎn)移性膀胱癌顯然，單純手術治療并不能使大部分肌層浸潤性膀胱癌的患者獲得理想的療效。多個大型前膽性隨機對照研究已證實以順鉑為基礎的新輔助化療能使患者獲得生存，新輔助化療結(jié)束后4-8周視病人情況行根治性膀胱切除術。推薦的新輔助化療方案：(1)GC（吉西他濱和順鉑）方案：吉西他濱1000-1250mg/m2第1、8天靜脈滴注，順鉑70mg/m2第2天靜脈滴注，每3周（21天方案）為一個周期，共4個周期。(2)ddMVAC方案（劑量密集型MVAC)：即MVAC化療方案的改良版，甲氨蝶呤30mg/m2第1天靜脈滴注，長春花堿3mg/m2、阿霉素30mg/m2、順鉑70mg/m2第2天靜脈滴注，第3天至第9天預防性應用粒細胞集落刺激因子，每2周為一個周期，共4-6個周期。(3)CMV方案：甲氨蝶呤30mg/m2、長春堿4mg/m2第1、8天靜脈滴注，順鉑100mg/m2第2天靜脈滴注，其中每次甲氨蝶呤用藥后的第2天均需給予亞葉酸15mg每6小時1次，持續(xù)24小時，每3周為一個周期，共3個周期。(4)MVAC方案：甲氨蝶呤30mg/m2第1、15、22天靜脈滴注，長春花堿3mg/m2第2、15、22天靜脈滴注，阿霉素30mg/m2、順鉑70mg/m2第2天靜脈滴注，每4周為一個周期，共3-4個周期。2022年08月31日498
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葉定偉主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 泌尿外科 膀胱癌是泌尿系統(tǒng)腫瘤中較為常見的一種，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球每年新增膀胱腫瘤近80萬例，而我國膀胱癌的發(fā)病率位居所有國家之首，每年新增膀胱腫瘤近10萬例。同時，膀胱癌患者的初診年齡也再逐步提前。今年以來，葉教授門診已接診數(shù)位40歲以下的膀胱癌患者，最年輕者僅32歲。罹患惡性腫瘤對于年輕患者來說，精神負擔與生活壓力倍增，為此，葉教授特意從自身多年膀胱癌診療經(jīng)驗出發(fā)，為年輕的膀胱癌患者提出了以下幾點建議：1.膀胱癌發(fā)病率較高當你聽到“你得了膀胱癌”時，你會覺得很恐懼。但記住，你并不孤單，你的身邊有關心你的人，他們會給予你支持與鼓勵。你也可能會感到害怕，甚至生氣。你出現(xiàn)這些強烈的情緒是正常的。但接下去，如何正確消化這個消息，這才是最重要的。膀胱癌發(fā)病率較高，我國每年新增近10萬膀胱癌患者。55歲以前確診膀胱癌的患者比例約占10%，30-40歲年輕人中膀胱癌的發(fā)病率約為1-5/10萬。而新發(fā)的膀胱癌中，65%的患者屬于非肌層浸潤性膀胱癌，常無需接受全膀胱切除或靜脈化療等治療。故絕大多數(shù)年輕的膀胱癌患者，經(jīng)過科學規(guī)律的診療，都能回歸高質(zhì)量的日常生活。2.積極地選擇合適的醫(yī)生惡性腫瘤的初始治療非常關鍵，包括膀胱癌。泌尿科醫(yī)生是治療泌尿系統(tǒng)疾病的專科醫(yī)生，但并不是所有的泌尿科醫(yī)生都是膀胱癌專家。選擇具有大量診療病例數(shù)的醫(yī)療中心，并選擇其中一個具有豐富診療經(jīng)驗的泌尿腫瘤專家，是開始膀胱癌治療的關鍵一步。年輕的膀胱癌患者，更能獲取最新的膀胱癌診療資訊，但切不可病急亂投醫(yī)，找一個值得信任的醫(yī)療中心與專家非常重要。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科去年膀胱癌手術量占全上?？倲?shù)的近四分之一，膀胱癌總體5年生存率為74%（高于同期全國平均數(shù)值71%），具有膀胱癌診療的豐富經(jīng)驗，以及最新的國際與國內(nèi)藥物臨床研究。3.遠離膀胱癌危險因素膀胱癌已知的危險因素很多，其中與年輕人關系更為密切的包括不良的生活習慣（如吸煙，包括近年來流行的電子煙）、有毒化學品接觸（如長期染發(fā)等）、飲水少導致泌尿系統(tǒng)結(jié)石或感染等。如果已經(jīng)確診為膀胱癌，經(jīng)過系統(tǒng)且科學的治療，除了定期復查膀胱鏡等檢查以外，各位年輕的膀胱癌患者，還需要保持健康的生活作息，減少不健康的有害物質(zhì)暴露等，以期減少膀胱癌的死灰復燃。4.勿談癌色變，規(guī)律隨訪很重要對于早期膀胱癌，術后科學、規(guī)律的隨訪復查非常重要。泌尿外科醫(yī)生會根據(jù)膀胱癌的惡性程度、腫瘤浸潤深度、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目等信息評估膀胱癌危險程度，并以此制定不同的術后輔助治療方案（如膀胱灌注的藥物選擇為常規(guī)化療藥物還是卡介苗、膀胱灌注維持時間為術后1年還是術后3年等）和復查方案。對于大多數(shù)膀胱癌患者來說，術后第一年內(nèi)每3個月復查膀胱鏡、尿脫落細胞、泌尿系超聲或CT等是常規(guī)的復查項目，各位年輕的膀胱癌患者應適當合理安排工作時間，抽出幾天的時間來完成以上檢查。不過，因種種原因?qū)е聫筒闀r間推遲幾天或幾周，也不必過度焦慮，盡快完成即可。?2022年08月29日787
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潘鑫主治醫(yī)師 甘肅省武威腫瘤醫(yī)院 重離子中心 膀胱癌是男性第六大最常見癌癥，女性第九大最常見癌癥，全球每年約有19.9萬人因此而死亡。膀胱癌(不伴遠處轉(zhuǎn)移)的標準治療是經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT）、化療、膀胱根治性切除術(RC)、盆腔淋巴結(jié)清掃術(PLND)等綜合治療，但上述治療讓患者在不斷地TURBT中遭受著膀胱功能的降低。放射治療是膀胱癌的重要治療手段，然而傳統(tǒng)放射治療療效差，往往需要聯(lián)合化療、TURBT等綜合治療來保存膀胱功能。2020年7月武威重離子中心成功開展全球首創(chuàng)膀胱癌“無創(chuàng)”重離子治療技術，并形成了武威重離子中心治療膀胱癌“武威方案（GallopingScheme）”現(xiàn)已成功為多位不愿或無法接受膀胱全切術的青年患者、不能耐受手術的老年患者、不能手術的晚期患者進行了膀胱腫瘤的“精準爆破”放療，從而保證了治療的安全性、有效性，有效保留了膀胱、或推遲膀胱全切的時間。2022年08月18日354
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劉敏主任醫(yī)師 上海市同仁醫(yī)院 泌尿外科 對于很多膀胱癌患友來說，術后要【掛尿袋】的生活，都是不愿多談的痛苦經(jīng)歷。而對從沒掛過【尿袋】的人來說，【尿袋】只是個不痛不癢的名詞，直到真正與之相伴，才感覺生活完全變了模樣，從此往后，要與敏感、羞恥、孤僻等這些糟糕的狀態(tài)相伴，然后一個個的握手言和。1有人倔強寧愿拒絕手術，也要【保膀胱】不幸確診浸潤性高級別膀胱癌的王先生在做了無數(shù)次的心理建設后，仍然過不去心里那道坎，“你能想象要掛著尿袋和別人談生意么？掛著尿袋和朋友聚會？掛著尿袋跟女兒游泳？掛著尿袋和妻子旅游？我真的無法接受！”顧慮再三的王先生，在確診后數(shù)月后仍然無法“痛下決心”就這么把膀胱切了。王先生所害怕的【切一刀】——叫做根治性膀胱切除術（RC），是肌層浸潤性膀胱癌以及灌注治療失敗/多次復發(fā)的非肌層浸潤性膀胱癌最常用的治療方案之一。從名字中就能感覺到，這種治療方式干凈徹底，但創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、嚴重影響生活質(zhì)量。如果把膀胱全切了，患者需要終身掛尿袋，術后基本上無法進行跑步、游泳、打球等劇烈運動。而且，時間長了，患者身上難免散發(fā)出難聞的味道，使患者在各種場合感到尷尬自卑，尊嚴受到嚴重影響，特別是對于社交要求較高的年輕患者，這種治療方式讓他們望而卻步。因此，對這些患者來說，尋找“一刀切”之外的、既能“控制腫瘤”又能“保住尊嚴”的治療方式顯得尤為重要。2保膀胱的“中國共識”發(fā)布2022年3月，中國腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤協(xié)作組《中國膀胱癌保膀胱治療多學科診治協(xié)作共識》（以下簡稱《共識》）在中華腫瘤雜志發(fā)表?！豆沧R》根據(jù)國內(nèi)外循證醫(yī)學依據(jù)，結(jié)合目前中國膀胱癌保膀胱治療的臨床實踐與應用經(jīng)驗，重點探討了包括保膀胱治療的患者選擇、治療方案、隨訪監(jiān)測以及保膀胱治療復發(fā)后的方案選擇等。《共識》中明確指出：【1】保膀胱治療需要具體情況具體分析，綜合考慮患者因素和腫瘤因素進行患者選擇。具體如下:點擊圖片放大查看【2】從療效來看，對于符合條件的患者，保膀胱治療的長期療效并不劣于根治性膀胱切除，而在維持患者精神、心理和社會功能方面具有優(yōu)勢。已報道的薈萃分析和研究表明，保膀胱綜合治療相較于傳統(tǒng)膀胱根治性切除術，可在保證生存的同時明顯改善患者的生活質(zhì)量?！?】如果保膀胱后復發(fā)，患者仍可以選擇根治性膀胱切除或者TURBT聯(lián)合膀胱灌注等治療方式，不影響后續(xù)治療。3保膀胱究竟怎么保？在《共識》中，針對肌層浸潤性膀胱癌和非肌層浸潤性膀胱癌患者，給出了不同的保膀胱方案。針對肌層浸潤性膀胱癌患者，方案分為3種：第一種，TMT——【三聯(lián)保膀胱治療】，即①TURBT（最大化的經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術）+②系統(tǒng)化療+③局部放療。TMT是目前循證證據(jù)最充分的保膀胱治療方案，但大家也要提前了解，TMT對患者依從性要求高，需要多次去醫(yī)院進行不同的治療和檢查，所在醫(yī)院也需要有相關的治療體系和經(jīng)驗，費用也相對昂貴。第二種，TURBT聯(lián)合化療。治療步驟相對上面簡化，但對于合適的患者、化療方案和周期需要MDT團隊進一步討論。第三種，基于新輔助治療的保膀胱方案。即在切除膀胱之前，先嘗試化療或化療聯(lián)合免疫治療縮小腫瘤以降低分期，甚至實現(xiàn)腫瘤完全消失（cT0），然后再進行保留膀胱的綜合治療。這種方案可以進一步提高病理上完全緩解率和降期率，即便腫瘤沒有完全消失或仍需要切除膀胱，在術前降期對患者的預后及無復發(fā)生存時間的延長仍有積極作用！針對灌注治療失敗/多次復發(fā)的非肌層浸潤性膀胱癌患者：若選擇保膀胱治療，最大化TURBT是主要的手術治療措施，不過術后需要進行輔助治療，包括膀胱內(nèi)灌注化療藥物或者進行PD-1/PD-L1抗體的免疫治療。4免疫治療正成為保膀胱的新武器近幾年，隨著PD-1/PD-L1藥物的崛起，免疫治療已經(jīng)在多種癌癥中展示了優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)，也在上文保膀胱的《共識》中也多次被提到，尤其是針對肌層浸潤性膀胱癌患者的新輔助治療中，通過免疫聯(lián)合治療將腫瘤縮小，降低分期，甚至使腫瘤完全消失。比如，在今年的ASCO年會——世界上規(guī)模最大、學術水平最高、最具權(quán)威的臨床腫瘤學會議，發(fā)布了PD-1抑制劑替雷利珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)GC化療方案（吉西他濱+順鉑）新輔助治療膀胱尿路上皮癌患者的中期分析結(jié)果。結(jié)果顯示，經(jīng)過新輔助治療的患者（分期為cT2-T4aN0M0），病理完全緩解率pCR高達54.5%，降期率達77.3%，相較于過往同類型研究，病理降期率數(shù)據(jù)出眾。這意味著替雷利珠單抗聯(lián)合化療的新輔助方案可以使更多的膀胱癌病人有機會保住膀胱，同時不影響生存時間，還有更好的生活質(zhì)量！另一項研究（TRUCE-01）則評估了在最大限度TURBT或根治性手術前，替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇進行新輔助治療的效果。保膀胱亞組分析結(jié)果顯示，經(jīng)新輔助治療后共13例CR患者及9例PR患者接受了cTURBT手術，1年無復發(fā)生存率為82%，該研究進一步支持新輔助治療后出現(xiàn)影像學CR或PR的患者是保留膀胱的首選，這種治療方案還能大大縮短患者住院周期和時間。以上這兩個研究的探索，為相當一部分膀胱癌患者打開了【保膀胱】之窗，通過新輔助免疫聯(lián)合治療，在保證生存的前提下，有效保留膀胱，平衡了腫瘤控制和生活質(zhì)量！過去，我們總以為得了膀胱癌只有把膀胱全切了才能保命，但隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，通過三聯(lián)治療、術前新輔助治療的加持，膀胱癌患友們有機會保留膀胱且長期生存，更重要的是可以回歸有品質(zhì)有尊嚴的正常生活，【魚和熊掌】這次我們可以兼得！我們堅信，醫(yī)學發(fā)展的目的是終將讓每一位患友得到更妥善、體面的救治，所以讓我們懷著期待，讓【保膀胱】不再只是口號！參考資料：[1].聽說手術后需終身掛尿袋，45歲的他慌了，錢江晚報，2022.3[2].中國腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤協(xié)作組.中國膀胱癌保膀胱治療多學科診治協(xié)作共識[J].中華腫瘤雜志,2022,44(3):209-218.[3].2022ASCOPosterSession-Abstract#4580[4].2022ASCOOralAbstractSession-Abstract#4507轉(zhuǎn)發(fā)自：咚咚癌友圈2022年08月08日832
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劉敏主任醫(yī)師 上海市同仁醫(yī)院 泌尿外科 BC2001是關于肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）保留膀胱的治療的最大隨機試驗，2012年在NEJM上發(fā)表了初步數(shù)據(jù)[1]，該研究確立了MIBC的標準療法，然而隨訪時間為5年，關于長期復發(fā)風險的數(shù)據(jù)有限。5月13日，該研究在EuropeanUrology上更新了中位隨訪時間為10年的研究結(jié)果[2]，為將放化療（化療藥物為5-氟尿嘧啶/絲裂霉素C）作為MIBC患者膀胱保留治療的標準方案提供了強有力的證據(jù)。AbhishekA.Solanki等人對BC2001的更新數(shù)據(jù)發(fā)表了評論[3]，讓我們通過這篇評論了解一下BC2001，并從中思考一下未來研究的方向。PavingtheRoadtotheFutureofChemoradiotherapyinMuscle-invasiveBladderCancer:10-yearFollow-upofBC2001為肌層浸潤性膀胱癌的放化療鋪平道路：BC2001的10年隨訪BC2001isalandmarktrialinthemanagementofmuscle-invasivebladdercancer(MIBC)withbladder-preservingtherapy(BPT).Althoughpriortrialshadestablishedthebenefitofconcurrentchemotherapywithradiationtherapy(RT)aspartofBPT,theinitialresultsfromthistrialestablishedtheroleofconcurrentchemotherapyinapopulationreflectingpatientscommonlyseenin"real-world"?clinicsanddefinitivelyestablishedaconcurrentchemotherapyoptionforpatientsnoteligibleforcisplatin.BC2001alsoprofoundlyinfluencedRTpracticebychallengingthedogmathatdeliveringalowerradiationdosetotheuninvolvedwholebladderwithafocalboosttothebladdertumorreducestreatment-relatedtoxicity.Furthermore,BC2001dataformoderatelyhypofractionedRT(55Gyin20fractionsover4wk)andtraditionalconventionallyfractionatedRT(64Gyin32fractionsover～6.5wk)wererecentlypooledwithresultsfromtheBCONtrialandsuggestedthatmoderatelyhypofractionatedRTshouldbethestandardregimen,makingBPTmoreconvenientandaccessibletopatients.InthisissueofEuropeanUrology,Halletal.reportlong-termresultsfromBC2001atmedian10-yrfollow-up.BC2001是對肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者進行保留膀胱的治療（BPT）的里程碑式試驗。雖然之前的試驗已經(jīng)確定了，作為BPT的一部分，化療與放療（RT）同時進行可為患者帶來益處，但BC2001的初步結(jié)果確定了，在“真實世界”診所中的常見患者人群中，放療的同時進行化療有一定作用，并確定了為無法接受順鉑的患者可提供的同時性化療方案。BC2001還對RT實踐產(chǎn)生了深遠的影響，因為它挑戰(zhàn)了以往的放療方案，向未受影響的整個膀胱遞送較低的放射劑量，并對膀胱腫瘤進行推量照射，以減少治療相關的毒性。此外，關于中度低分割RT（55Gy，20次，4周）和傳統(tǒng)的常規(guī)分割RT（64Gy，32次，6.5周），BC2001的數(shù)據(jù)和BCON試驗的結(jié)果相似，建議將中度低分割RT作為標準方案，這樣BPT將更方便，患者也更容易接受?！稓W洲泌尿外科》雜志中，Hall等人報告了BC2001的長期結(jié)果，中位隨訪時間為10年。方法BC2001wasaphase3partial2×2randomizedtrialthatenrolledpatientswithcT2-T4aN0M0MIBCfrom2001to2008.PatientsinthechemotherapyrandomizationwererandomizedtoeitherRTorconcurrentchemoradiotherapyusing5-flourouracil/mitomycinCtodeterminewhetheradditionofchemotherapyimprovesdiseasecontrol.PatientsintheRTrandomizationreceivedradiationusingeitheraplandeliveringthefulldosetothewholebladderoraplanthatdeliveredthefulldosetotheprimarytumorwithmarginandadecreasingdosetotheuninvolvedbladderto～80%ofthefulldosetodeterminewhetherreducingthevolumeoftheuninvolvedbladderreceivingthefullRTdosecouldreducetoxicitywithoutcompromisingdiseasecontrol.BC2001是一項3期2×2隨機試驗，從2001年至2008年招募了cT2-T4aN0M0MIBC患者。將接受化療隨機化的患者隨機分為兩組，一組只接受RT，一組接受放化療（化療藥物為5-氟尿嘧啶/絲裂霉素C），以確定同時進行化療是否能改善疾病控制。將接受RT隨機化的患者隨機分為兩組，一組向整個膀胱遞送全劑量，一組向原發(fā)性腫瘤及其邊緣遞送全劑量，將未受影響的膀胱接受的劑量降低至全劑量的80%，以確定減少未受影響的膀胱接受的劑量是否可以在不影響疾病控制的同時減少毒性。結(jié)果和重要性AccordingtotheinitialBC2001reports,chemoradiotherapyimprovedlocoregionaldisease-freesurvival,andtherewasnodifferenceintoxicitybetweenthetwoRTapproaches.However,themedianfollow-upwas5yrandconclusionscouldnotbedrawnregardinglong-termeffectsonlocoregionalcontrolandtoxicity,aswellasothermeaningfulclinicalendpoints,whichdidnotyethaveadequatefollow-up.最初的BC2001報告顯示，放化療提高了無局部區(qū)域疾病生存率，兩種RT方案之間的毒性沒有差異。然而，中位隨訪時間為5年，無法確定治療對局部區(qū)域控制和毒性的長期影響，其他沒有得到充分隨訪的臨床終點也無法得出結(jié)論。The10-yrfollow-updataanswermanyofthesequestions.Forthechemotherapyrandomization,theimprovementinlocoregionalcontrolwithconcurrentchemotherapywassustained,with5-yrlocoregionalrecurrence-freeratesof63%versus49%.Chemotherapyreducedthesalvagecystectomyratefrom22%to14%.Mostcystectomieswereperformedbecauseofrecurrence,whileonlyfivepatientsrequiredcystectomyforRTtoxicity(～1%ofthestudypopulation).Inanadjustedmodel,disease-freesurvival(adjustedhazardratio[aHR]0.73)andbladdercancer-specificsurvival(aHR0.73)wereimproved,whiletherewasanumericbutnonsignificantimprovementinmetastasis-freesurvival.Intheprimaryanalysis,therewasnoimprovementinoverallsurvivalwithchemoradiotherapy.However,analysisusingtime-varyingeffectssuggestedpossiblyimprovedoverallsurvivalafter2yr.IntheRTrandomization,theresultsparalleledtheinitialreportandconfirmedthattherewasnoincreaseinlatetoxicitiesoverlongerfollow-up.Inaddition,nodifferencesbetweenthegroupswereobservedfordiseasecontrolorsurvivalendpoints.10年的隨訪數(shù)據(jù)使得以上無法得出結(jié)論的問題有了回答。對于化療的兩個隨機分組，同時化療依然可以獲得局部區(qū)域控制，放化療組和單純RT組的5年無局部區(qū)域復發(fā)率為63%和49%?；煂⑼炀刃园螂浊谐g的發(fā)生率從22%降至14%。大多數(shù)膀胱切除術是由于復發(fā)而進行的，只有5例患者因RT毒性而需要接受膀胱切除術（占研究人群的1%～）。在調(diào)整后的模型中，無病生存率（調(diào)整后的風險比[aHR]0.73）和膀胱癌特異性生存率（aHR0.73）得到了改善，而無轉(zhuǎn)移生存率雖然有所改善，但并不明顯。在主要分析中，放化療組的總生存率沒有改善。然而，使用時變效應的分析表明，兩年后總生存率可能得到改善。對于RT的兩個隨機分組，結(jié)果與最初的報告一致，并證實在更長時間的隨訪中，遲發(fā)性毒性反應的發(fā)生率沒有增加。此外，在疾病控制或生存終點方面，各組之間沒有觀察到差異。Whilewecannotdrawconclusionsaboutthecomparativeeffectivenessofchemoradiotherapywithradicalcystectomy(RC)fromBC2001,the5-yrrecurrence-freesurvivalof63%andoverallsurvivalof49%inthechemoradiotherapygroupmakeBPTareasonablealternativetoRC.Furthermore,thisupdate,aswellasassociatedpatient-reportedoutcomes,demonstratesalowriskofphysician-gradedorpatient-reportedseverelatetoxicitywiththisstrategy.TheserecentresultsfromBC2001shouldgivecliniciansfurtherconfidenceinofferingBPTasacurativealternativetoRCandprovidesinformationregardinglong-termsequelaeandexpectationsfortreatmentsuccess.雖然不能從BC2001中得知，放化療與根治性膀胱切除術（RC），哪個療法的有效性更高，但放化療組的5年無復發(fā)生存率為63%，總生存率為49%，可以合理推斷，BPT是RC的替代方案。此外，更新的BC2001試驗以及相關的患者報告的結(jié)局表明，BPT的醫(yī)生分級或患者報告的嚴重遲發(fā)性毒性反應的風險更低。有了BC2001的這些最新結(jié)果，臨床醫(yī)生應更有信心將BPT作為RC的替代方案，并提供有關長期后遺癥和有望治療成功的信息。Thelongerfollow-upforBC2001alsoprovidesinsightintothenaturalhistoryofMIBCforpatientsundergoingBPT.Inthefirst2yr,bladdercancerwastheprimarycauseofmortalityandwasprobablydrivenbyearlymetastaticdisease,withother-causemortalitybeinglimited.Inthisgroup,improvingearlysystemicdiseasecontroliscritical.Foryears2-5aftertreatment,bladdercanceralsostilldrovealargeproportionofthepatientmortality.However,～40%ofpatientswhoexperiencedlocoregionalrecurrencedevelopedsubsequentmetastaticdisease,andthedifferencebetweenmetastasis-freesurvivalandbladdercancer-specificsurvivalwithchemotherapyappearedtobegreatestat5yr,suggestingthatinadditiontoimprovedsystemicdiseasecontrol,betterlong-termbladdertumoreradicationmaymeaningfullyreducemortalityinthistimeframe.After5yr,other-causemortalityincreasinglybecameagreaterdriverofmortality,whichisnotsurprisinggiventhemoreadvancedageandcomorbidityburdenofthepopulation.BC2001的隨訪時間更長，也有助于在接受BPT的患者中觀察MIBC的自然病程。在最初兩年，膀胱癌是死亡的主要原因，這可能是因為疾病多為早期轉(zhuǎn)移性膀胱癌，其他原因?qū)е碌乃劳霭l(fā)生率是有限的。在這類患者群體中，改善對疾病的早期系統(tǒng)性控制是至關重要的。在治療后的第2-5年，膀胱癌也仍然是很大一部分患者死亡的原因。然而，在出現(xiàn)局部區(qū)域復發(fā)的患者中，有40%的患者隨后出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移性膀胱癌，在接受化療的患者中，無轉(zhuǎn)移生存率和膀胱癌特異性生存率之間的差異似乎在5年時最大，這表明除了改善對疾病的系統(tǒng)性控制外，更好地對膀胱腫瘤進行長期根除也許能降低這個時間范圍內(nèi)的死亡率。5年后，其他原因?qū)е碌乃劳鲈絹碓蕉啵@并不奇怪，因為患者群體的年齡越來越大，合并癥負擔也越來越重。未來的研究方向Theserevelationsleadtounansweredquestions.First,howcansystemicdiseasecontrolbeimproved?Neoadjuvantchemotherapy(NAC)isonepotentialavenue.PerhapsfutureBC2001analysescomparingoutcomesbetweentheone-thirdofparticipantswhoreceivedNACandthosewhodidnotcouldshedlightonthisverypracticalcontroversyandwouldconstitutethebestavailabledataexploringtheincrementalbenefitofNACinthemodernera.Alternatively,multipleongoingrandomizedtrialsareinvestigatingtheroleofimmunotherapytoimprovebothdistantandlocaldiseasecontrolintheBC2001population(NCT03775265,NCT04241185,NCT03768570,andISRCTN43698103).以上發(fā)現(xiàn)也帶來了一些問題。首先，如何改善對疾病的系統(tǒng)性控制？新輔助化療（NAC）可能是一個方法。未來BC2001分析會對三分之一接受NAC的參與者和沒有接受NAC的參與者的結(jié)局進行比較，也許可以闡明這一非常實際的爭議，屆時，BC2001的發(fā)現(xiàn)將成為現(xiàn)代探索新輔助化療增量益處的最佳可用數(shù)據(jù)。另外，多項隨機試驗正在研究免疫療法在BC2001患者人群中改善遠處疾病和局部疾病控制的作用（NCT03775265、NCT04241185、NCT03768570和ISRCTN43698103）。Second,howcanbladdertumoreradicationbefurtherimprovedandtheneedforsalvagecystectomyfurtherreduced?Inadditiontoimmunotherapystudies,otherongoingtrialsarebasedonthehypothesisthatadaptiveRTplanningtechniquesallowmoreprecisionandconsequentlybetterbladdersparingandahigherradiationdosetothetumorthanthree-dimensionalconformalRT,themodalityusedinBC2001.Forexample,theongoingRAIDERtrial(NCT02447549)isathree-armrandomizedphase2trialcomparingstandardwhole-bladderRTtotwoarmsthatdelivereitherastandarddoseoranescalateddosetotheprimarytumorwhilede-escalatingthedosetotheuninvolvedbladderusinga"planoftheday"?adaptiveRTtechnique.第二，如何進一步改善膀胱腫瘤的根除，并進一步減少對挽救性膀胱切除術的需要？除了免疫治療研究外，其他正在進行的試驗是基于這樣的假設：自適應RT技術比BC2001所使用的三維適形RT更精確，因而能更好地保留膀胱，并對腫瘤遞送更高的輻射劑量。例如，正在進行的RAIDER試驗（NCT02447549）是一項三臂隨機2期試驗，比較了標準的全膀胱RT與另外兩種方案，這兩種方案均使用“每日計劃”自適應RT技術降低對未受影響的膀胱的遞送劑量，區(qū)別在于一種向原發(fā)腫瘤遞送標準劑量，另一種增加向原發(fā)腫瘤遞送的劑量。Finally,canweextrapolatetheseoutcomestootherclinicalsettingsinbladdercancer?NRG/RTOG0926recentlydemonstratedthatchemoradiotherapyiseffectiveinpatientswithnon-muscle-invasivebladdercancer.Forpatientswithnode-positiveMIBC,thedataaremorelimited.The?ongoingECOG/NRG8185INSIPREtrial(NCT04216290)isevaluatingchemoradiotherapywithorwithoutdurvalumabexclusivelyinpatientswithnode-positivediseaseandwillshedlightonoutcomeswithchemoradiotherapy.最后，BC2001關于放化療的發(fā)現(xiàn)是否同樣適用于其他類型的膀胱癌？NRG/RTOG0926最近表明，放化療對非肌層浸潤性膀胱癌患者有效。對于淋巴結(jié)陽性的MIBC患者，數(shù)據(jù)更為有限。正在進行的ECOG/NRG8185INSIPRE試驗（NCT04216290）會專門在淋巴結(jié)節(jié)陽性的疾病患者中評估放化療聯(lián)合或不聯(lián)合度伐單抗，將闡明放化療的結(jié)果。結(jié)論Inconclusion,BC2001establishedastandardofcareinthemanagementofMIBCandhasmadechemoradiotherapyasuccessfulandpracticalcurativeoption.Theselong-termoutcomeshaverevealedimportantinsightsintothelateefficacyandtoxicityoutcomesofthe5-fluorouracil/mitomycinCchemoradiotherapystrategy,buthavealsosetthestageforfuturestudiestofurtheroptimizeBPT.總之，BC2001確立了MIBC的標準治療，并使放化療成為一種成功而實用的治愈性治療選擇。研究的長期結(jié)局是關于放化療（化療藥物為5-氟尿嘧啶/絲裂霉素C）策略的后期有效性和毒性反應的重要發(fā)現(xiàn)，也為未來探索進一步優(yōu)化BPT的研究奠定了基礎。轉(zhuǎn)發(fā)自：柳葉新潮2022年08月01日283
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張瑞赟主治醫(yī)師 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 泌尿外科 膀胱內(nèi)灌注卡介苗BCG治療常見的副作用有哪些？首先，最常見的副反應是膀胱炎癥狀，約95%的患者灌注后均有不同程度的膀胱刺激癥，如尿頻、尿急和尿痛，可伴有血尿。部分患者還有全身流感樣癥狀，如低熱（38.5℃以下）、流涕等。這些反應通常不是尿路感染，一般無需治療，癥狀多在灌注后1-2天內(nèi)自行消失。癥狀較重者，可對癥處理，如大量喝水或者物理降溫，也可口服布洛芬、阿司匹林等消炎止痛藥物。但是如果癥狀持續(xù)超過2天，或發(fā)熱超過38.5℃以上，或是血尿嚴重的患者，必須警惕，應當及時告知醫(yī)師，這類患者往往還需要抗結(jié)核處理。值得注意的是，同時由于BCG為減毒的活性結(jié)核桿菌，對廣譜抗生素敏感，因此在治療細菌性泌尿系感染時，應停止BCG灌注，以免影響療效。此外，也有極少數(shù)患者會出現(xiàn)較嚴重的并發(fā)癥，如肺結(jié)核、膀胱攣縮、白細胞減少、過敏反應、睪丸及附睪炎癥、關節(jié)痛或關節(jié)炎等，此時應立即停藥，及時告知醫(yī)生，到醫(yī)院接受正規(guī)治療。??膀胱灌注治療是膀胱癌術后預防腫瘤復發(fā)的最重要的治療，灌注治療的治療直接決定了你的腫瘤是否會復發(fā)！門診常遇到在外院，由非膀胱專業(yè)醫(yī)師，甚至是護士、學生（對以上兩者身份無惡意，僅從專業(yè)探討）進行灌注操作而導致的出血、感染、尿道狹窄乃至腫瘤快速復發(fā)的悲劇歷歷在目！??張醫(yī)生承諾，在我處規(guī)范治療的患者，張醫(yī)生會親自進行規(guī)范化的灌注治療操作，盡力讓每一位患者能夠安全、舒適、遠離復發(fā)！?2022年07月31日661
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張瑞赟主治醫(yī)師 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 泌尿外科 卡介苗簡稱BCG，是由減毒后的牛結(jié)核分枝桿菌制成，通常不會對人體造成危害，同時它具有一定活性，以便在膀胱內(nèi)殺死癌細胞。BCG通過導管進入膀胱后，通過刺激膀胱壁，激活炎癥反應，釋放大量炎癥因子，同時活化膀胱中諸如T細胞、巨噬細胞在內(nèi)的多種免疫細胞。這些免疫細胞和炎癥因子，通過直接或間接作用于膀胱癌細胞，產(chǎn)生了強大的殺傷作用，在預防膀胱腫瘤復發(fā)、控制腫瘤進展方面的療效，要優(yōu)于常規(guī)膀胱灌注化療藥（如絲裂霉素C、表柔比星）。卡介苗主要針對非肌層浸潤性膀胱癌，既俗稱的表淺型膀胱腫瘤。在非肌層浸潤性膀胱癌中，根據(jù)腫瘤的大小、位置、病理級別、是否合并原位癌，可分為低危、中危、高危、極高危四種危險度分級。對于中危、高危、極高危的患者，國內(nèi)外各大臨床指南都將卡介苗作為首選推薦的膀胱灌注藥物。值得注意的是，患者在TURBT術后2周內(nèi)不可灌注BCG，因為此時手術創(chuàng)面尚未恢復，有引起結(jié)核桿菌血行播散的風險。同時，對于有BCG過敏、有免疫缺陷或損壞（如艾滋病患者、正在用免疫抑制劑或放療的患者）、有活動性結(jié)核、有嚴重血尿或尿路感染癥狀明顯的患者，同樣不可進行BCG膀胱灌注。??膀胱灌注治療是膀胱癌術后預防腫瘤復發(fā)的最重要的治療，灌注治療的治療直接決定了你的腫瘤是否會復發(fā)！門診常遇到在外院，由非膀胱專業(yè)醫(yī)師，甚至是護士、學生（對以上兩者身份無惡意，僅從專業(yè)探討）進行灌注操作而導致的出血、感染、尿道狹窄乃至腫瘤快速復發(fā)的悲劇歷歷在目！張醫(yī)生承諾，在我處規(guī)范治療的患者，張醫(yī)生會親自進行規(guī)范化的灌注治療操作，盡力讓每一位患者能夠安全、舒適、遠離復發(fā)！2022年07月31日618
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李旭東主任醫(yī)師 西安交通大學第一附屬醫(yī)院 泌尿外科 這個病高級別侵潤性齡化啊，這個病和他沒關系啊，但是也可以回答一下，這個是個藥和常見的，在這個病比較重一些，可以給他回答一下高級別確任性半齡化的膀胱癌，問一下李醫(yī)生想保膀胱能不能保得了呢？其實臨安是可以局部切除的，但是我們對于膀胱癌的治療不能光針對疾病而治療，還要看病人的年齡對吧，你比如這邊七十七八歲了，你就要非要給他做膀胱全切，我覺得就有點過，呃，而且鱗癌是可以部分切除的，不像銀些細胞癌，那就不能切，那么不部分切不好，鱗癌是可以去不切的，那么能切的推薦方案我覺得也要看年齡了，如果說這個病人術后還要做一些放療化療的話，那你就只能做我們叫做。 手術就是回腸的引出道手術，如果這個病人。 做完就好了，那我們可以，而且那個腫瘤這塊長在膀胱的側(cè)壁上或頂壁上，那我們可以做原位啊，做完以后病人也可以自行，自行小便或者見到都是不錯的，所以說，呃，我們切除的方案是一定的，肯定是膀胱切除，雙側(cè)的髂藥，雙側(cè)的淋巴結(jié)清掃，那么至于說切完以后該用什么樣的方案，主要是看疾病的特征，每個疾病是不一樣的，年齡不一樣，不一樣，疾病長的位置不一樣，也不一樣，是吧？ 然后呢，我們看還有哪個。 問題在推進。2022年07月29日207
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