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劉晟驊主治醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 有患者手術(shù)以后被推薦灌注卡介苗，醫(yī)學(xué)上稱為“灌注免疫治療”，是在膀胱內(nèi)灌注免疫制劑，誘導(dǎo)機(jī)體局部免疫反應(yīng)，達(dá)到預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)，降低腫瘤進(jìn)展的目的。目前最常用的免疫治療的藥物就是卡介苗（BacillusCalmette-Guerin，BCG），它是結(jié)核桿菌的減毒活疫苗。如果家里面有小孩子的患者可能更加熟悉，沒錯(cuò)，國內(nèi)每個(gè)嬰兒出生時(shí)就會(huì)接種卡介苗用來預(yù)防結(jié)核病?？ń槊绻嘧⒅委煹淖饔媚壳安煌耆宄赡苁峭ㄟ^直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或者誘導(dǎo)機(jī)體的非特異性免疫反應(yīng)，從而間接發(fā)揮抗腫瘤的作用。但總而言之，卡介苗是通過免疫作用殺傷腫瘤的。跟灌注化療藥物相比，灌注卡介苗可以降低患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，還還可以降低腫瘤進(jìn)展為肌層浸潤的風(fēng)險(xiǎn)。所以，國內(nèi)外都推薦用于中、高危的非肌層浸潤膀胱癌和原位癌的患者。由于低?；颊邚?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)本來就比較低，所以并不推薦在低?；颊咧惺褂每ń槊?。而對(duì)于原位癌，卡介苗治療也比灌注化療更加有效，可以達(dá)到70%以上的完全緩解率。但因?yàn)槭巧镏苿?，所以卡介苗跟化療藥相比，價(jià)格要更高，而且現(xiàn)階段還沒有納入醫(yī)保，目前，國內(nèi)可使用的卡介苗商品名稱為比賽吉?，國內(nèi)的研究也證明，比賽吉?對(duì)于預(yù)防中高危的患者療效要優(yōu)于表柔比星?？ń槊绲墓嘧⑼瑯臃譃檎T導(dǎo)灌注和維持灌注階段?？ń槊绻嘧⒉荒茉谛g(shù)后即刻進(jìn)行，因?yàn)榭ń槊缡且环N活疫苗，膀胱剛接收手術(shù)后灌注可能引起結(jié)核感染或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)?；颊咴诠嘧⑶耙膊荒苡腥庋劭梢姷难蚧蛘吣蚵犯腥?。卡介苗的誘導(dǎo)灌注為每周1次，連灌6周。維持灌注主要有兩種方案：1）每2周1次，共3次，然后每月1次維持，共10次，總共1年；2）術(shù)后第3，6，12月，連續(xù)3周，總共1年（如果維持3年，則術(shù)后18，24，30，36月，連續(xù)3周）。第1種方案為國產(chǎn)的比賽吉?推薦的方案，1年共19次灌注，第2種方案為國外研究常用的方案，1年共15次灌注。目前兩種灌注方案均可行?？ń槊绻嘧⒌牟涣挤磻?yīng)要比灌注化療更大，總體不良反應(yīng)發(fā)生率為71.8%，但多數(shù)為局部不良反應(yīng)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率為11.7%。主要的不良反應(yīng)有：尿頻，尿急，尿痛等膀胱刺激癥狀，血尿，發(fā)熱（通常為低熱，在術(shù)后24-48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)），少見的有反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，造血功能異常，膀胱攣縮，附睪/睪丸炎，結(jié)核性肺炎等。在我們的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)中，有少數(shù)患者無法耐受卡介苗的不良反應(yīng)而放棄，但總體來說，卡介苗灌注對(duì)非肌層浸潤膀胱癌治療是利大于弊的?？ń槊绻嘧⑵陂g也應(yīng)該嚴(yán)格的隨訪，如果在卡介苗灌注期間還出現(xiàn)了高級(jí)別腫瘤的復(fù)發(fā)，稱之為卡介苗灌注失敗，則應(yīng)該考慮全膀胱切除，如果卡介苗灌注治療療程結(jié)束后6個(gè)月以上出現(xiàn)復(fù)發(fā)，可以根據(jù)病人的具體情況，考慮再次卡介苗灌注或全膀胱切除。目前，也有一些新的藥物針對(duì)卡介苗灌注失敗的患者在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但還沒有廣泛普及。2022年03月15日
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劉晟驊主治醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 非肌層浸潤膀胱癌有很高的復(fù)發(fā)率，因此術(shù)后是需要輔助治療的。但好消息是不需要進(jìn)行全身的靜脈化療，我們要采用局部的膀胱灌注化療。灌注化療就是將化療藥物通過導(dǎo)尿管注射入膀胱，保留一段時(shí)間后，再通過尿液排出（圖）。?膀胱灌注化療示意圖。目前灌注化療有哪些藥物？國內(nèi)灌注的化療藥物目前主要有表柔比星（每次劑量50-80mg），由于顏色是紅色，老百姓俗稱“紅藥水”；除此之外，還有絲裂霉素（每次劑量20-60mg），吉西他濱（每次劑量1000mg）等，各種化療藥物的療效都是差不多的，目前沒有哪種藥物的療效被證明優(yōu)于其他化療藥物。根據(jù)化療階段不同，可分為即刻灌注、誘導(dǎo)灌注和維持灌注。即刻灌注是指術(shù)后24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行灌注，目的是殺滅電切后循環(huán)在尿液中的腫瘤細(xì)胞，防止其再次定植，也能對(duì)可能殘留的小腫瘤起到化學(xué)消融的作用。也有人提出在術(shù)后2小時(shí)內(nèi)甚至在手術(shù)室就要完成灌注。前面已提到，對(duì)于低危患者而言，使用術(shù)后即刻灌注即可。而對(duì)于中、高危非肌層浸潤膀胱癌，如果不采用卡介苗灌注，則在即刻灌注后，應(yīng)繼續(xù)行膀胱灌注化療，目前我院的方案為每周1次，共8周，稱為誘導(dǎo)灌注；然后每月1次，共10月，稱為維持灌注。對(duì)于患者而言，灌注時(shí)應(yīng)該注意以下幾點(diǎn)：-????灌注前應(yīng)行尿常規(guī)檢查，確保無明顯尿路感染（筆者單位推薦尿常規(guī)白細(xì)胞數(shù)≤50/HPF），否則灌注后會(huì)引起明顯尿頻，尿急不適；-????膀胱灌注前要避免大量飲水，防止藥物被稀釋；-????每次灌注前，應(yīng)該完全排空膀胱內(nèi)的尿液；-????化療藥物是從導(dǎo)尿管灌入膀胱，盡量保留45分鐘-1小時(shí)，以讓它發(fā)揮最大作用；-????灌注后可變換身體位置，以確保膀胱內(nèi)藥物的均勻分布；-????排尿后要清洗雙手和生殖器。膀胱灌注的不良反應(yīng)主要是化學(xué)性膀胱炎，患者可表現(xiàn)為尿頻，尿急，尿痛等膀胱刺激癥狀和血尿。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀時(shí)，應(yīng)延遲或停止灌注。2022年03月14日1364
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張維宇主治醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 泌尿外科 上尿路尿路上皮癌（uppertracturothelialcarcinoma,UTUC）和膀胱癌（bladdercancer,BC）同屬于尿路上皮癌（urothelialcarcinoma，UC），但由于UTUC特殊的生物學(xué)行為，人們?cè)絹碓浇邮躑TUC是一種有別于BC的新類型的癌癥。本文將從生物學(xué)性狀、基因、治療這三個(gè)方面探討兩者的不同之處。上尿路尿路上皮癌包括腎盂癌和輸尿管癌，其最常見的病理類型為移行細(xì)胞癌。UTUC是一種相對(duì)少見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，占泌尿道上皮腫瘤的5%—10%。7%—17%的UTUC可合并膀胱癌同時(shí)發(fā)病。22%—47%的UTUC患者有膀胱復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)側(cè)上尿路的復(fù)發(fā)率為2%—6%。UTUC具有發(fā)病隱匿、侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高和生存預(yù)后差的特點(diǎn)。與膀胱癌相比，UTUC發(fā)病時(shí)三分之二患者已處于肌層浸潤期（T＞1），它的預(yù)后比膀胱癌中的移行細(xì)胞癌更差。UTUC高發(fā)于70-90歲人群，以男性為主，多單側(cè)發(fā)病。據(jù)報(bào)道雙側(cè)同時(shí)發(fā)病的概率為1.6%—4.37%，在中國雙側(cè)UTUC更常見于女性患者、合并腎功能不全患者、膀胱腫瘤患者、Lynch綜合征患者等。目前，UTUC治療的金標(biāo)準(zhǔn)是根治性腎輸尿管切除術(shù)（radicalnephroureterectomy,RNU）+膀胱袖狀切除術(shù)。同時(shí)化療等非手術(shù)治療技術(shù)在UTUC的治療領(lǐng)域也取得了一定進(jìn)展。2.1上尿路尿路上皮癌與膀胱癌生物學(xué)性狀的差別尿路上皮癌是一種整個(gè)尿路上皮的疾病，UTUC與BC相似，肉眼難以辨別，其表現(xiàn)可類似于黏膜白斑、上皮過度增生或黏膜下血管增生所致柔紅色斑塊等。但UTUC和BC的某些生物學(xué)特性是不同的，這些差異可能影響腫瘤表型。相關(guān)研究結(jié)果顯示，UTUC比BC侵襲性更強(qiáng)，分化程度更差(p＜0.0001和＜0.015)。此外，約70%的UTUC為中高級(jí)別，超過一半的UTUC有一定程度的侵襲；在病理匹配的隊(duì)列中，較低侵襲性疾病的復(fù)發(fā)、進(jìn)展到較晚期和死亡的病例，在BC患者分別是37%、40%和44%，在UTUC患者中分別是41%、44%和43%。在解剖學(xué)上，覆蓋在上尿路的平滑肌，尤其是腎盂的平滑肌，要比膀胱平滑肌薄很多。因此，腫瘤范圍被限制在上尿路的時(shí)間可能要比被限制在膀胱中的時(shí)間更短。而且，當(dāng)用內(nèi)鏡切除UTUC病變組織時(shí)，沒有足夠的健康組織來確保清晰的手術(shù)邊緣。也許，這是UTUC被診斷為比BC有更高的侵襲性的原因之一。此外，輸尿管和膀胱中的尿路上皮來自不同的胚胎組織，還有一些分子差異，如角蛋白表達(dá)和粘附特性。這些差異可能解釋了UTUC和BC病程中觀察到的一些差異，也可能是診斷UTUC有更高侵襲性的原因之一。在病因?qū)W方面，雖然所有尿路上皮癌的病因都有相似的致癌物，如吸煙、職業(yè)性接觸聯(lián)苯胺、2-萘胺等，但某些因素對(duì)上尿路的影響遠(yuǎn)大于膀胱，例如中草藥所致尿路上皮癌90%發(fā)生于上尿路，國內(nèi)有學(xué)者指出馬兜鈴酸相關(guān)藥物的使用，可導(dǎo)致基因突變，進(jìn)而引發(fā)UTUC。在BC和UTUC的患者中，男性BC的發(fā)生率是女性的3-4倍，而診斷為UTUC的男女性別比接近2：1。此外，性別與BC和UTUC的病理特征和結(jié)果的關(guān)聯(lián)性是不同的。在患有BC的人群中，與男性患者相比，女性患者腫瘤特異性較差，生存期較短。例如，女性患者更有可能表現(xiàn)為肌肉浸潤性膀胱癌，并且女性患者通常年齡較大，這本身就是根治性膀胱切除術(shù)后預(yù)后較差的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。相反，性別似乎與UTUC的病理特征或生存結(jié)果無關(guān)。當(dāng)然，雖然上尿路尿路上皮癌與下尿路尿路上皮癌的生物學(xué)行為有一些差異，但其是否存在本質(zhì)上的差異，解剖位置是否真的影響臨床結(jié)果[，仍存在爭(zhēng)議。2.2上尿路尿路上皮癌與膀胱癌在基因方面的差別越來越多的證據(jù)表明，UTUC與BC在基因方面存在差異。Audenet和他的同事們對(duì)UTUC和BC進(jìn)行了相關(guān)基因組研究，比較了這兩種實(shí)體瘤在臨床分期中發(fā)揮重要作用，并在統(tǒng)計(jì)上有顯著性意義的基因組的差異。結(jié)果顯示，HARS在UTUC早期更易發(fā)生高頻突變，而在疾病晚期，HRAS在UTUC中也比在BC中更頻繁發(fā)生突變。然而，TP53、RB1和其他p53-MDM2通路基因在BC中比在UTUC中突變頻繁。對(duì)于癌癥轉(zhuǎn)移的患者來說，RB1、ERBB2以及和細(xì)胞通路相關(guān)的基因都發(fā)現(xiàn)在BC中比在UTUC中突變更頻繁。Audenet也報(bào)道稱UTUC比BC表現(xiàn)出更高的突變負(fù)荷，并且更多的UTUC樣本被歸為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性-高（MSI-H），MSI-H腫瘤通常與Lynch綜合征（遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌）相關(guān)，Lynch綜合征是一種常染色體顯性遺傳性疾病，是DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因發(fā)生胚系突變的結(jié)果，而DNA錯(cuò)配修復(fù)基因的突變，可以使相應(yīng)的修復(fù)功能蛋白缺失，導(dǎo)致DNA復(fù)制錯(cuò)誤，也就是微衛(wèi)星不穩(wěn)定，而UTUC就是LynchⅡ型伴發(fā)的腸外器官惡性腫瘤之一。在Lynch綜合征的患者中，盡管部分有很高的MMR/MSI突變特征，但沒有出現(xiàn)任何與載脂蛋白BmRNA編輯酶催化多肽(APOBEC)相關(guān)的突變，而這些突變通常是膀胱癌的突變特征?？傊?，正如歐洲UTUC治療指南所示，建議Lynch綜合征高?；颊邞?yīng)進(jìn)行DNA測(cè)序，患者和家庭通過咨詢，防范UTUC的風(fēng)險(xiǎn)。在2017年的一項(xiàng)研究中，Moss等人通過配對(duì)全外顯子組測(cè)序和RNA測(cè)序分析研究了UTUC基因組學(xué)。在本研究中，低級(jí)別和高級(jí)別UTUC腫瘤分別具有高頻率的FGFR3和TP53突變，但UTUC的腫瘤突變負(fù)荷并不比癌癥基因組圖譜(TCGA)研究分析的BC腫瘤更高，這不同于Audenet的研究。并且Moss的這項(xiàng)研究認(rèn)為，UTUC缺乏腫瘤高頻突變負(fù)荷的原因可能是低數(shù)量的肌肉入侵UTUC腫瘤內(nèi)部，相對(duì)于大部分患者伴有Lynch綜合征（具有腫瘤高頻突變負(fù)荷），也許是因?yàn)楦呒?jí)別UTUC患者的腫瘤突變負(fù)荷低于BC患者的，轉(zhuǎn)移性UTUC的突變負(fù)荷也比BC低，所以理論上UTUC較膀胱癌對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的獲益表現(xiàn)差，更具有免疫“冷”性。上述發(fā)現(xiàn)加強(qiáng)了我們目前對(duì)UTUC基因組學(xué)的認(rèn)識(shí)，強(qiáng)調(diào)了這種腫瘤類型可能由與BC稍微不同的病理生理學(xué)定義，但對(duì)UTUC分子生物學(xué)的研究依然任重而道遠(yuǎn)。2.3上尿路尿路上皮癌與膀胱癌在治療方法上的區(qū)別由于UTUC相對(duì)罕見，大多數(shù)UTUC患者的臨床決策和治療方法都是從BC文獻(xiàn)中推斷出來的。肌肉浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是基于順鉑的新輔助化療(neoadjuvantnchemotherapy,NAC)，然后行根治性膀胱切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。而根治性腎輸尿管切除術(shù)是UTUC治療的金標(biāo)準(zhǔn)，切除范圍應(yīng)該包括腎、全段輸尿管及輸尿管開口周圍的部分膀胱。與經(jīng)尿道膀胱移行細(xì)胞癌切除術(shù)相比，上尿路移行細(xì)胞癌采樣的技術(shù)局限性是這兩種疾病之間分期差異的最重要來源。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)UTUC，保留腎臟手術(shù)可在不影響腫瘤治療效果的情況下保留腎，降低術(shù)后功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤的保腎治療與根治手術(shù)治療效果及腫瘤學(xué)結(jié)果相似。雖然局部進(jìn)展性腫瘤患者（T3/T4或N+）的預(yù)后相對(duì)較差，但一般認(rèn)為采用根治性腎輸尿管切除+淋巴結(jié)清掃也可使這些患者受益。對(duì)于已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，則應(yīng)該優(yōu)先考慮采用全身治療。2.3.1手術(shù)方面由于UTUC和BC在治療和治療結(jié)果之間存在差異，有研究分析了上尿路或下尿路腫瘤位置對(duì)腫瘤預(yù)后分期的影響。數(shù)據(jù)收集自4335例接受根治性膀胱切除術(shù)和雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)的BC患者；877例輸尿管UTUC患者，1615例盆腔腎輸尿管UTUC患者，都接受了根治性腎輸尿管切除術(shù)，并且無患者接受術(shù)前化療或放療。結(jié)果顯示，與UTUC患者相比，BC患者腫瘤分期更晚期，分級(jí)更高，更容易出現(xiàn)淋巴血管侵犯(LVI)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(p＜0.001)。在非肌肉侵襲性腫瘤階段，BC患者的復(fù)發(fā)和死亡率高于腎盂腎盞腫瘤患者(p＜0.002)，而輸尿管腫瘤患者的復(fù)發(fā)和死亡率則不然(p＞0.05)。在pT2和pT3腫瘤中，三個(gè)腫瘤之間的結(jié)果沒有差異。在pT4腫瘤中，輸尿管和盆腔腎腫瘤患者比BC患者更容易復(fù)發(fā)和死亡(p＜0.004)。這說明在BC和UTUC之間存在著分期特異性的差異，以及對(duì)每個(gè)患者都需要進(jìn)行個(gè)體化分期治療。2.3.2在術(shù)前新輔助化療方面在膀胱癌中以鉑類為基礎(chǔ)的術(shù)前新輔助化療（neoadjuvantnchemotherapy,NAC）顯示出較優(yōu)的腫瘤學(xué)效果。因此，UTUC患者NAC方案的選擇目前仍然沿用膀胱癌的經(jīng)驗(yàn)，但總體反應(yīng)率比膀胱癌低。由于高風(fēng)險(xiǎn)的UTUC與較差的生存預(yù)后有關(guān)，有限的回顧性資料支持根治性輸尿管腎切除術(shù)前的新輔助化療。霍普金斯醫(yī)院為了驗(yàn)證之前的研究結(jié)果，評(píng)估了高危上尿路移行細(xì)胞癌患者在根治性輸尿管腎切除術(shù)前進(jìn)行新輔助化療的病理階段分布差異。其中32例行NAC再手術(shù)、208例直接行全段輸尿管和膀胱袖狀切除（radicalnephroureterectomy,RNU），結(jié)果顯示NAC組病理分期在T2及以上的占比要顯著低于直接手術(shù)組，占比分別為37.5%和59.6%，與此同時(shí)，NAC組有著更高的淋巴結(jié)清掃率?？偠灾c單純根治性輸尿管腎切除術(shù)相比，接受新輔助化療的高位上尿路上皮癌患者的病理分期更低。此外，另一項(xiàng)研究，利用1299名BC患者和276名UTUC患者的數(shù)據(jù)，使用邏輯回歸分析評(píng)估NAC后疾病位置（UCBvsUTUC）與病理完全緩解（pCR，定義為治療后病理階段ypT0N0）和病理客觀反應(yīng)（pOR，定義為ypT0-Ta-Tis-T1N0）的相關(guān)性。結(jié)果顯示，在250名BC患者（19.2%）和23名（8.3%）UTUC患者中發(fā)現(xiàn)了pCR（P＜0.01）。在523名BC患者（40.3%）和133名（48.2%）UTUC患者中發(fā)現(xiàn)pOR（P=0.02）。結(jié)論是NAC在UTUC中的益處與BC中的益處相似。2.3.3在術(shù)后化療方面有研究分析表明，術(shù)后輔助化療（adjuvantchemotherapy,AC）能改善膀胱癌術(shù)后總體生存率和無病生存率。但是，在既往UTUC的研究中，AC在預(yù)后中的作用存在矛盾。相對(duì)于BC，腎功能是限制UTUC患者術(shù)后化療的最大因素，中國很多患者的發(fā)病與馬兜鈴酸腎病有關(guān)，術(shù)前就存在腎功能不全，根治術(shù)后腎功能將進(jìn)一步下降，無法耐受化療。2.3.4在治療新進(jìn)展方面近年來，程序化細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)和程序化死亡配體1(PD-L1)的表達(dá)在UTUC的預(yù)后中具有重要的價(jià)值，根據(jù)發(fā)表在《泌尿?qū)W雜志》上的新數(shù)據(jù)，PD-1陽性表達(dá)與不良病理特征顯著相關(guān)，包括淋巴血管侵犯和伴發(fā)原位癌(均P＜0.001)。PD-L1表達(dá)陽性僅與有利的pT分期相關(guān)(P=0.049)，而與生存預(yù)后無關(guān)。然而，多因素分析顯示PD-L1陽性表達(dá)是器官受限疾病患者無復(fù)發(fā)生存率（RFS）和總生存期（OS）的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.046和0.003)。這些數(shù)據(jù)表明，PD-1和PD-L1的蛋白表達(dá)可以用來對(duì)高級(jí)別UTUC患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，這可能對(duì)該疾病患者的管理有影響。PD-1/PD-L1通路的免疫治療在尿路上皮腫瘤領(lǐng)域中取得了很大的突破，也已經(jīng)有PD-1/PD-L1藥物被FDA批準(zhǔn)用于晚期尿路上皮癌，這有望改善晚期尿路上皮癌患者的總生存率。目前已經(jīng)有了基礎(chǔ)研究的相關(guān)成果，雖然多數(shù)抑制劑研究限于肌肉浸潤性膀胱癌，UTUC以其復(fù)雜性、缺乏特異性以及更具有免疫“冷”性，暫時(shí)沒有發(fā)表的單獨(dú)治療UTUC的免疫抑制劑治療手段，但相關(guān)研究進(jìn)展依然值得期待。隨著腹腔鏡下根治性腎輸尿管切除術(shù)和膀胱袖口狀切除術(shù)在治療UTUC中越來越受歡迎，有研究表明，侵襲性較強(qiáng)、腫瘤體積較大的UTUC患者腹腔鏡術(shù)后預(yù)后較差。而機(jī)器人手術(shù)以其立體的視角和靈活的操作逐漸登上歷史的舞臺(tái)。有研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)器人手術(shù)較腹腔鏡手術(shù)能更好地暴露前哨淋巴結(jié)所在的位置，增加實(shí)行淋巴結(jié)清掃的比例，使得患者獲得更好的預(yù)后。此外，機(jī)器人手術(shù)操作系統(tǒng)因其具有生理學(xué)震顫過濾和運(yùn)動(dòng)縮放功能，可增加腔鏡器械的移動(dòng)自由，降低手術(shù)中腫瘤種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。UTUC是近幾年剛從BC中獨(dú)立出來的尿路上皮癌，雖然UTUC和BC有許多相似的特征，但他們確實(shí)存在較大差異。因此對(duì)這兩者進(jìn)行危險(xiǎn)分層和治療時(shí)，其生物學(xué)性狀、基因差異都值得考慮。目前，性別似乎與UTUC的生存預(yù)后無關(guān)，腫瘤位置的影響可能更多地反映準(zhǔn)確分期和治療疾病的技術(shù)能力。UTUC的手術(shù)治療主要包括低級(jí)別腫瘤保腎手術(shù)與高級(jí)別腫瘤的根治性腎輸尿管切除手術(shù)和膀胱袖口狀切除術(shù)，機(jī)器人外科手術(shù)系統(tǒng)因其直觀清晰的手術(shù)視覺效果和較高的靈敏度，逐漸被大家所接受[34]。此外，對(duì)二者基因組差異的認(rèn)識(shí)為靶向治療開辟了新的途徑，新輔助化療在治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，而未來術(shù)前精準(zhǔn)分期的同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行精準(zhǔn)的分子分型，利用多種治療手段聯(lián)合個(gè)性化治療，將會(huì)成為治療UTUC的主流。轉(zhuǎn)自微信公眾號(hào)：泌尿科那點(diǎn)事兒2022年03月12日1128
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羅華榮主治醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 泌尿外科 ADC(Antibody-Drug-Conjugates),即抗體藥物偶聯(lián)物,由單克隆抗體與小分子藥物(細(xì)胞毒素)偶聯(lián)而成,其作用機(jī)理是通過單克隆抗體的靶向作用特異性地識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原,然后利用細(xì)胞本身具備的內(nèi)吞作用使化學(xué)藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞體內(nèi)發(fā)生藥力,從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。?ADC藥物由于殺傷力強(qiáng)大的小分子藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞體內(nèi)才開始釋放,因而不僅顯著提高了藥物的安全性,大幅度地降低了副作用,而且極大地增強(qiáng)了有效性,療效遠(yuǎn)高于同靶標(biāo)的普通單克隆抗體,代表著單克隆抗體和小分子藥物的研究前沿和發(fā)展方向。2022年03月10日753
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王聲政副主任醫(yī)師 鄭大一附院 泌尿外科 PD-1/PD-L1免疫療法是利用人體自身的免疫系統(tǒng)治療癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力并改善患者總生存期。在黑色素瘤治療中約1/5的晚期患者能實(shí)現(xiàn)臨床治愈，成為“超級(jí)幸存者”，是免疫治療下的生命奇跡。免疫治療當(dāng)前備受關(guān)注，為患者帶來新的希望。轉(zhuǎn)移性膀胱癌的二線、三線治療主要包括免疫治療、靶向藥物、FGFR抑制劑、抗體偶聯(lián)藥物，都是可選治療但免疫治療已成為標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案，尤其順鉑不耐受的患者。免疫治療藥物分為PD-1單抗和PD-L1單抗，雖然藥物抑制的受體不同，但同樣作為免疫治療使用。免疫藥物一家可謂是日益壯大，從原本雙雄爭(zhēng)霸到現(xiàn)在老三、老四、老五都已經(jīng)正式“出道”了。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)了5個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，PD-1單抗主要包括進(jìn)口的BMS的PD-1單抗Opdivo（Nivolumab，O藥）、MSD的PD-1單抗Keytruda（Pembrolizumab，可瑞達(dá)，K藥），國產(chǎn)的特瑞普利單抗（拓益）、信迪利單抗（達(dá)伯舒）、卡瑞利珠單抗（艾立妥）。PD-L1單抗主要為進(jìn)口的羅氏的PD-L1單抗Tecentriq（Atezolizumab，T藥）、阿斯利康的PD-L1單抗Imfinzi（durvalumab，I藥）、默克＆輝瑞的PD-L1單抗Bavencio（avelumab，B藥）等。O藥（通用名稱：納武利尤單抗注射液）目前批準(zhǔn)的適應(yīng)癥眾多，泌尿外科主要有兩個(gè)：治療晚期腎細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性膀胱癌。治療膀胱癌的理論基礎(chǔ)是基于Checkmate-275研究：入組患者270人，接受O藥3mg/kg每2周1次，持續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。結(jié)果表明客觀緩解率（ORR）為19.6%，中位持續(xù)應(yīng)答期為10.3個(gè)月，中位應(yīng)答時(shí)間為1.9個(gè)月。由2017年2月FDA批準(zhǔn)O藥用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌的二線治療。K藥（通用名稱：帕博利珠單抗注射液），2017年5月FDA批準(zhǔn)K藥用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌（尿路上皮癌）的一線治療（基于Keynote-052臨床試驗(yàn)：入組370名未經(jīng)治療的膀胱癌患者，每3周接受K藥200mg，結(jié)果表明ORR達(dá)到29%）。同時(shí)批準(zhǔn)K藥擴(kuò)大適應(yīng)癥作為晚期膀胱癌二線療法（基于另一項(xiàng)名為Keynote-045的臨床試驗(yàn)：入組542名膀胱癌患者,患者被隨機(jī)分為兩組，一組K藥200mg治療，另一組進(jìn)行化療,每3周一次。結(jié)果表明K藥組和化療組中位OS分別為10.3個(gè)月和7.4個(gè)月，顯著延長生存期3個(gè)月）。值得一提的是，K藥也是針對(duì)膀胱癌二線治療中，首個(gè)總體生存率勝過化療的PD-1/PD-L1療法。T藥（通用名稱：阿替利珠單抗注射液）2016年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)T藥用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者二線治療。但在2021年3月8日，羅氏宣布自愿撤回T藥向FDA提交的用于二線治療接受過鉑類藥物治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌適應(yīng)癥。目前的適應(yīng)癥是與卡鉑和依托泊苷聯(lián)合用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者的一線治療。I藥（durvalumab，I藥）是一種人源化的PD-L1單克隆抗體，能夠阻斷PD-L1跟PD-1和CD80的結(jié)合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸并釋放被抑制的免疫反應(yīng)，該藥也是阿斯利康首款免疫療法藥物。2017年5月FDA批準(zhǔn)將I藥用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的患者（基于I/II期臨床試驗(yàn)的安全性和有效性數(shù)據(jù)），但FDA要求Imfinzi上市后需要繼續(xù)開展III期研究。然而遺憾的是在針對(duì)膀胱癌患者的III期臨床試驗(yàn)中，Imfinzi、Imfinzi+Tremelimumab一線治療不可手術(shù)切除的、IV期（轉(zhuǎn)移性）膀胱癌患者，均未能帶來顯著的總生存期的獲益。所以阿斯利康宣布撤回Imfinzi用于既往接受過治療的成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌適應(yīng)癥的上市資格。膀胱癌（尿路上皮癌）獲批的PD-1/PD-L1免疫療法在膀胱癌中顯示了良好的前景，但也要看患者自身的情況，認(rèn)真遵循醫(yī)囑用藥，以達(dá)到更好的治療效果。PD-1單抗作為注射針劑，儲(chǔ)存上有嚴(yán)格要求，建議治療最好在正規(guī)醫(yī)院進(jìn)行注射?？拱┲仿赣每茖W(xué)之力為你驅(qū)趕這個(gè)世界的陰霾，守衛(wèi)生命的每一刻，歡迎大家溝通與交流。1.BellmuntJ,etal;KEYNOTE-045Investigators.PembrolizumabasSecond-LineTherapyforAdvancedUrothelialCarcinoma.NEnglJMed.2017Mar16;376(11):1015-1026.doi:10.1056/NEJMoa1613683.Epub2017Feb17.PMID:28212060.2.BalarAV,etal;IMvigor210StudyGroup.Atezolizumabasfirst-linetreatmentincisplatin-ineligiblepatientswithlocallyadvancedandmetastaticurothelialcarcinoma:asingle-arm,multicentre,phase2trial.Lancet.2017Jan7;389(10064):67-76.3.陳莉,汪涌,祝廣峰,竇小亮,陳曉鵬,王禾,張波.2020年歐洲泌尿協(xié)會(huì)肌層浸潤性膀胱癌診斷和治療指南概要[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志,2020,25(11):1025-1029.DOI:10.3969/j.issn.1009-8291.2020.11.017.4.方冬,周利群.2020版EAU膀胱癌指南更新解讀之三[J].中華泌尿外科雜志,2020,41(8):573-574.DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20200714-00015.本文僅代表作者個(gè)人理解和觀點(diǎn)，僅用于信息傳遞分享。2022年02月12日3749
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王聲政副主任醫(yī)師 鄭大一附院 泌尿外科 相聲泰斗馬三立先生以89歲高齡仙逝，具體原因是膀胱癌轉(zhuǎn)移導(dǎo)致心肺功能衰竭，使人遺憾不已。膀胱癌是致死性疾病，不經(jīng)治療的膀胱癌患者經(jīng)過2年的發(fā)展多數(shù)都因疾病而死亡，稱之為自然病程。膀胱癌若能早預(yù)防早診斷早期治療，大部分是可以治愈的；另外還有部分新的治療手術(shù)手段出現(xiàn)，腫瘤治療的療效有所提高。部分因耽誤診治、拒絕或合并癥無法治療，最終因膀胱癌導(dǎo)致死亡并不鮮見。對(duì)于高齡膀胱癌患者的界定，目前大多數(shù)研究將年齡大于75歲定義為高齡患者。全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：膀胱癌患者確診時(shí)中位年齡為73歲，其中約1/4的患者為肌層浸潤性膀胱癌或高危非肌層浸潤性膀胱癌。在中國膀胱癌發(fā)病率在高齡人群中為69.7/100000,高齡膀胱癌患者治療起來往往比較困難。多數(shù)患者合并肺氣腫、冠心病、腦梗塞、高血壓以及糖尿病等各種合并癥，麻醉的相關(guān)問題多，圍手術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)高，診斷和治療均有相當(dāng)多的挑戰(zhàn)和困難。一、診斷問題通過手術(shù)前的彩超以及CT等影像學(xué)檢查基本可以確認(rèn)為膀胱占位，膀胱鏡下腫物活檢為診斷膀胱癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”。部分高齡患者由于合并癥多、或個(gè)人原因拒絕有創(chuàng)檢查無法行膀胱鏡檢查。這類特殊人群需要臨床醫(yī)生花費(fèi)更多的心思，對(duì)個(gè)體充分準(zhǔn)備后制定個(gè)體化的診斷和治療方案。第一個(gè)選擇可以考慮行對(duì)尿液或膀胱沖洗標(biāo)本的尿細(xì)胞學(xué)檢查（尿沉渣找癌細(xì)胞），這是膀胱癌診斷和術(shù)后隨診的主要方法之一。尿細(xì)胞學(xué)檢查的敏感度約為13%~75%，特異度約為85%~100%。第二個(gè)選擇可以考慮尿液膀胱腫瘤標(biāo)志物檢查，具體方法有FISH檢測(cè)3/7/17/9p21，以確定染色體有無與膀胱癌相關(guān)的非整倍性。FISH檢測(cè)膀胱癌的敏感性和特異性分別為特異性100%，敏感性88%，有較高的可信度（一經(jīng)發(fā)現(xiàn)基本確認(rèn)尿路上皮癌的診斷），缺點(diǎn)是陽性率低。第三個(gè)選擇是局麻下進(jìn)行軟膀胱鏡檢查，對(duì)于早期的高齡膀胱癌患者，軟膀胱鏡檢查是目前比較理想的診斷方法。對(duì)于身體條件較好的可以行膀胱鏡檢查活檢或直接經(jīng)尿道膀胱腫物電切術(shù)以明確診斷。二、治療問題膀胱腫瘤的治療方法很多，以手術(shù)治療為主，配合化療、放療、免疫治療及介入治療等。膀胱癌的主要治療方法一般進(jìn)行外科手術(shù)治療，這是唯一的可以治愈膀胱癌的方法。選擇治療方案的主要依據(jù)為：①腫瘤的分期、分級(jí)；②腫瘤的部位、大小、數(shù)目及形態(tài)；③腫瘤的病理類型；④病人的年齡及全身健康狀況。膀胱癌的自然病程是2年左右，所以制定治療方案時(shí)需要充分高齡患者的預(yù)期壽命，若超過2年則需進(jìn)行積極的外科干預(yù)，若預(yù)期壽命不長，特別時(shí)在1年內(nèi)則可考慮選擇保守治療（第一原則）。相對(duì)保守治療方法有化療、放療、免疫治療以及腔內(nèi)熱療等，療效具體不一。常規(guī)的外科手術(shù)治療是唯一的可以治愈腫瘤的方法，具體分為兩種，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)、根治性膀胱切除術(shù)。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)主要適用于非肌層浸潤性膀胱癌，特別適用于高齡老年患者。手術(shù)相對(duì)簡單。切除深度直達(dá)肌層，包括腫瘤正常2cm的正常粘膜。切除的技術(shù)，根據(jù)腫瘤的大小、腫瘤是否為乳頭狀、帶蒂、或廣基和實(shí)體以及根據(jù)其位置而略有不同。主要是通過電切鏡進(jìn)到膀胱里去把腫瘤組織電切掉，電凝出血位置，然后通過膀胱進(jìn)行灌注化療藥物或免疫藥物鞏固治療。腫瘤浸潤肌層后原則上是根治性膀胱切除術(shù)，可以通過傳統(tǒng)的開刀手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)及機(jī)器人手術(shù)均可以完成手術(shù)，主要適用于肌層浸潤性尿路上皮癌、鱗癌、腺癌等。這個(gè)切除術(shù)以后病人就沒有膀胱了，但是排尿怎么辦呢？主要有三種方式，一種就是把輸尿管直接和皮膚做吻合，叫輸尿管皮膚造口，適用于身體條件差、或腫瘤晚期的病例，也適合高齡老年患者；也可以截取一段小腸做回腸膀胱，用回腸造口引流尿液；第三種就是可以考慮截取小腸或者結(jié)腸做原位腸代膀胱治療，手術(shù)相對(duì)復(fù)雜，適用于預(yù)期壽命長且年輕的患者。當(dāng)然老年高齡患者也可以采取相對(duì)保守的治療方案，能延緩病情進(jìn)展、提高生活質(zhì)量但無法治愈。如介入治療控制膀胱腫瘤的出血、髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞化療聯(lián)合電切術(shù)治療因高齡高危不能耐受根治性膀胱全切的肌層浸潤性膀胱癌、放化療聯(lián)合膀胱癌的免疫治療等多種方案，療效均有待于觀察。本文代表作者個(gè)人對(duì)疾病的理解，僅用于信息傳遞分享。2022年02月12日329
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劉晟驊主治醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 飛機(jī)層浸潤膀胱癌的復(fù)發(fā)率呢，是很高的，每次長出來呢，都可以通過膀胱鏡進(jìn)行電切切除，但不過多日呢，就又會(huì)生長，我們形象的稱之為割韭菜。研究數(shù)據(jù)表明啊，大約60%以上的患者在原發(fā)腫瘤切除之后還會(huì)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)呢有兩個(gè)高峰時(shí)間，分別是手術(shù)以后的第100到200天和手術(shù)之后的第600天，所以呢，膀胱癌的患者往往是經(jīng)常復(fù)發(fā)，反復(fù)住院。我是泌尿外科劉醫(yī)生，歡迎點(diǎn)擊我的頭像關(guān)注我，每天分享一個(gè)泌尿外科小知識(shí)。2022年01月28日455
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葉華茂副主任醫(yī)師 上海長海醫(yī)院 泌尿外科 膀胱癌術(shù)后常用膀胱灌注藥物的選擇：常用灌注化療藥物包括吡柔比星（常用劑量為每次30~50mg)、表柔比星（常用劑量為每次50~80mg)、多柔比星（常用劑量為每次30~50mg)、羥喜樹堿（常用劑量為每次10~20mg)、絲裂霉素（常用劑量為每次20~60mg)、吉西他濱（常用劑量為每次1000mg)。膀胱灌注化療的效果與尿液pH、化療藥物作用時(shí)間、化療藥物量和化療藥物濃度相關(guān)，其中化療藥物濃度比化療藥物作用時(shí)間更為重要?；熕幬飸?yīng)通過導(dǎo)尿管注入膀胱，并保留0.5~2小時(shí)（保留時(shí)間請(qǐng)參照具體藥物說明書）。膀胱灌注前應(yīng)避免大量飲水，灌注時(shí)根據(jù)藥物說明選擇合適的溶劑。膀胱灌注化療的不良反應(yīng)主要是化學(xué)性膀胱炎，主要表現(xiàn)為膀胱刺激癥狀和血尿，癥狀嚴(yán)重程度與灌注劑量和頻率相關(guān)，若在灌注期間出現(xiàn)灌注藥物引起的嚴(yán)重膀胱刺激癥狀，應(yīng)延遲或停止灌注以避免繼發(fā)性膀胱攣縮，多數(shù)不良反應(yīng)在停止灌注后可自行改善。2022年01月26日925
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葉華茂副主任醫(yī)師 上海長海醫(yī)院 泌尿外科 中危和高危非肌層浸潤性膀胱癌在術(shù)后即刻膀胱灌注化療后，均應(yīng)當(dāng)接受后續(xù)灌注治療，以降低腫瘤復(fù)發(fā)率。中危非肌層浸潤性膀胱癌推薦術(shù)后維持膀胱灌注化療，也可選擇BCG灌注免疫治療；高危非肌層浸潤性膀胱癌建議術(shù)后BCG灌注免疫治療，也可選擇術(shù)后維持膀胱灌注化療。目前不推薦持續(xù)1年以上的膀胱灌注化療。建議灌注方案應(yīng)包括：早期灌注（誘導(dǎo)灌注）術(shù)后4~8周，每周1次膀胱灌注；之后持續(xù)灌注：每月1次，維持6~12個(gè)月。2022年01月26日509
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葉華茂副主任醫(yī)師 上海長海醫(yī)院 泌尿外科 TURBT術(shù)后即刻膀胱灌注化療能顯著降低非肌層浸潤性膀胱癌的復(fù)發(fā)括率，其原理是術(shù)后即刻灌注化療能夠殺滅術(shù)中播散的的腫瘤細(xì)胞和創(chuàng)面殘留的腫瘤細(xì)胞。為了預(yù)防腫瘤細(xì)胞種植，應(yīng)在術(shù)后24小時(shí)內(nèi)盡早完成膀胱灌注化療。若術(shù)后24小時(shí)內(nèi)未行灌注化療，術(shù)后次日再行灌注化療也有一定預(yù)防復(fù)發(fā)的效果。術(shù)后即刻灌注使患者的5年復(fù)發(fā)率降低35%，但是不能降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)存在TURBT術(shù)中膀胱穿孔或術(shù)后嚴(yán)重肉眼血尿時(shí)，不建議術(shù)后即刻膀胱灌注化療。低危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后即刻灌注化療后，復(fù)發(fā)概率很低，不推薦維持膀胱灌注化療。中危、高危非肌層浸潤性膀胱癌則需要后續(xù)膀胱灌注化療或免疫治療。2022年01月26日674
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膀胱癌相關(guān)科普號(hào)
馬洪貴醫(yī)生的科普號(hào)
馬洪貴 副主任醫(yī)師
貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院
泌尿外科
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曾蜀雄醫(yī)生的科普號(hào)
曾蜀雄 副主任醫(yī)師
海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院
泌尿外科
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李丹濱醫(yī)生的科普號(hào)
李丹濱 主任醫(yī)師
哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
泌尿外科
1787粉絲4.6萬閱讀