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劉晟驊主治醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 有患者手術(shù)以后被推薦灌注卡介苗，醫(yī)學(xué)上稱為“灌注免疫治療”，是在膀胱內(nèi)灌注免疫制劑，誘導(dǎo)機(jī)體局部免疫反應(yīng)，達(dá)到預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)，降低腫瘤進(jìn)展的目的。目前最常用的免疫治療的藥物就是卡介苗（BacillusCalmette-Guerin，BCG），它是結(jié)核桿菌的減毒活疫苗。如果家里面有小孩子的患者可能更加熟悉，沒錯，國內(nèi)每個嬰兒出生時就會接種卡介苗用來預(yù)防結(jié)核病?？ń槊绻嘧⒅委煹淖饔媚壳安煌耆宄赡苁峭ㄟ^直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或者誘導(dǎo)機(jī)體的非特異性免疫反應(yīng)，從而間接發(fā)揮抗腫瘤的作用。但總而言之，卡介苗是通過免疫作用殺傷腫瘤的。跟灌注化療藥物相比，灌注卡介苗可以降低患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險，還還可以降低腫瘤進(jìn)展為肌層浸潤的風(fēng)險。所以，國內(nèi)外都推薦用于中、高危的非肌層浸潤膀胱癌和原位癌的患者。由于低?；颊邚?fù)發(fā)風(fēng)險本來就比較低，所以并不推薦在低?；颊咧惺褂每ń槊?。而對于原位癌，卡介苗治療也比灌注化療更加有效，可以達(dá)到70%以上的完全緩解率。但因為是生物制劑，所以卡介苗跟化療藥相比，價格要更高，而且現(xiàn)階段還沒有納入醫(yī)保，目前，國內(nèi)可使用的卡介苗商品名稱為比賽吉?，國內(nèi)的研究也證明，比賽吉?對于預(yù)防中高危的患者療效要優(yōu)于表柔比星?？ń槊绲墓嘧⑼瑯臃譃檎T導(dǎo)灌注和維持灌注階段?？ń槊绻嘧⒉荒茉谛g(shù)后即刻進(jìn)行，因為卡介苗是一種活疫苗，膀胱剛接收手術(shù)后灌注可能引起結(jié)核感染或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)?；颊咴诠嘧⑶耙膊荒苡腥庋劭梢姷难蚧蛘吣蚵犯腥?。卡介苗的誘導(dǎo)灌注為每周1次，連灌6周。維持灌注主要有兩種方案：1）每2周1次，共3次，然后每月1次維持，共10次，總共1年；2）術(shù)后第3，6，12月，連續(xù)3周，總共1年（如果維持3年，則術(shù)后18，24，30，36月，連續(xù)3周）。第1種方案為國產(chǎn)的比賽吉?推薦的方案，1年共19次灌注，第2種方案為國外研究常用的方案，1年共15次灌注。目前兩種灌注方案均可行?？ń槊绻嘧⒌牟涣挤磻?yīng)要比灌注化療更大，總體不良反應(yīng)發(fā)生率為71.8%，但多數(shù)為局部不良反應(yīng)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率為11.7%。主要的不良反應(yīng)有：尿頻，尿急，尿痛等膀胱刺激癥狀，血尿，發(fā)熱（通常為低熱，在術(shù)后24-48小時內(nèi)出現(xiàn)），少見的有反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，造血功能異常，膀胱攣縮，附睪/睪丸炎，結(jié)核性肺炎等。在我們的實際經(jīng)驗中，有少數(shù)患者無法耐受卡介苗的不良反應(yīng)而放棄，但總體來說，卡介苗灌注對非肌層浸潤膀胱癌治療是利大于弊的。卡介苗灌注期間也應(yīng)該嚴(yán)格的隨訪，如果在卡介苗灌注期間還出現(xiàn)了高級別腫瘤的復(fù)發(fā)，稱之為卡介苗灌注失敗，則應(yīng)該考慮全膀胱切除，如果卡介苗灌注治療療程結(jié)束后6個月以上出現(xiàn)復(fù)發(fā)，可以根據(jù)病人的具體情況，考慮再次卡介苗灌注或全膀胱切除。目前，也有一些新的藥物針對卡介苗灌注失敗的患者在進(jìn)行臨床試驗，但還沒有廣泛普及。2022年03月15日
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劉晟驊主治醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 非肌層浸潤膀胱癌有很高的復(fù)發(fā)率，因此術(shù)后是需要輔助治療的。但好消息是不需要進(jìn)行全身的靜脈化療，我們要采用局部的膀胱灌注化療。灌注化療就是將化療藥物通過導(dǎo)尿管注射入膀胱，保留一段時間后，再通過尿液排出（圖）。?膀胱灌注化療示意圖。目前灌注化療有哪些藥物？國內(nèi)灌注的化療藥物目前主要有表柔比星（每次劑量50-80mg），由于顏色是紅色，老百姓俗稱“紅藥水”；除此之外，還有絲裂霉素（每次劑量20-60mg），吉西他濱（每次劑量1000mg）等，各種化療藥物的療效都是差不多的，目前沒有哪種藥物的療效被證明優(yōu)于其他化療藥物。根據(jù)化療階段不同，可分為即刻灌注、誘導(dǎo)灌注和維持灌注。即刻灌注是指術(shù)后24小時內(nèi)進(jìn)行灌注，目的是殺滅電切后循環(huán)在尿液中的腫瘤細(xì)胞，防止其再次定植，也能對可能殘留的小腫瘤起到化學(xué)消融的作用。也有人提出在術(shù)后2小時內(nèi)甚至在手術(shù)室就要完成灌注。前面已提到，對于低?；颊叨裕褂眯g(shù)后即刻灌注即可。而對于中、高危非肌層浸潤膀胱癌，如果不采用卡介苗灌注，則在即刻灌注后，應(yīng)繼續(xù)行膀胱灌注化療，目前我院的方案為每周1次，共8周，稱為誘導(dǎo)灌注；然后每月1次，共10月，稱為維持灌注。對于患者而言，灌注時應(yīng)該注意以下幾點(diǎn)：-????灌注前應(yīng)行尿常規(guī)檢查，確保無明顯尿路感染（筆者單位推薦尿常規(guī)白細(xì)胞數(shù)≤50/HPF），否則灌注后會引起明顯尿頻，尿急不適；-????膀胱灌注前要避免大量飲水，防止藥物被稀釋；-????每次灌注前，應(yīng)該完全排空膀胱內(nèi)的尿液；-????化療藥物是從導(dǎo)尿管灌入膀胱，盡量保留45分鐘-1小時，以讓它發(fā)揮最大作用；-????灌注后可變換身體位置，以確保膀胱內(nèi)藥物的均勻分布；-????排尿后要清洗雙手和生殖器。膀胱灌注的不良反應(yīng)主要是化學(xué)性膀胱炎，患者可表現(xiàn)為尿頻，尿急，尿痛等膀胱刺激癥狀和血尿。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀時，應(yīng)延遲或停止灌注。2022年03月14日1365
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張維宇主治醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 泌尿外科 上尿路尿路上皮癌（uppertracturothelialcarcinoma,UTUC）和膀胱癌（bladdercancer,BC）同屬于尿路上皮癌（urothelialcarcinoma，UC），但由于UTUC特殊的生物學(xué)行為，人們越來越接受UTUC是一種有別于BC的新類型的癌癥。本文將從生物學(xué)性狀、基因、治療這三個方面探討兩者的不同之處。上尿路尿路上皮癌包括腎盂癌和輸尿管癌，其最常見的病理類型為移行細(xì)胞癌。UTUC是一種相對少見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，占泌尿道上皮腫瘤的5%—10%。7%—17%的UTUC可合并膀胱癌同時發(fā)病。22%—47%的UTUC患者有膀胱復(fù)發(fā)的風(fēng)險，而對側(cè)上尿路的復(fù)發(fā)率為2%—6%。UTUC具有發(fā)病隱匿、侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高和生存預(yù)后差的特點(diǎn)。與膀胱癌相比，UTUC發(fā)病時三分之二患者已處于肌層浸潤期（T＞1），它的預(yù)后比膀胱癌中的移行細(xì)胞癌更差。UTUC高發(fā)于70-90歲人群，以男性為主，多單側(cè)發(fā)病。據(jù)報道雙側(cè)同時發(fā)病的概率為1.6%—4.37%，在中國雙側(cè)UTUC更常見于女性患者、合并腎功能不全患者、膀胱腫瘤患者、Lynch綜合征患者等。目前，UTUC治療的金標(biāo)準(zhǔn)是根治性腎輸尿管切除術(shù)（radicalnephroureterectomy,RNU）+膀胱袖狀切除術(shù)。同時化療等非手術(shù)治療技術(shù)在UTUC的治療領(lǐng)域也取得了一定進(jìn)展。2.1上尿路尿路上皮癌與膀胱癌生物學(xué)性狀的差別尿路上皮癌是一種整個尿路上皮的疾病，UTUC與BC相似，肉眼難以辨別，其表現(xiàn)可類似于黏膜白斑、上皮過度增生或黏膜下血管增生所致柔紅色斑塊等。但UTUC和BC的某些生物學(xué)特性是不同的，這些差異可能影響腫瘤表型。相關(guān)研究結(jié)果顯示，UTUC比BC侵襲性更強(qiáng)，分化程度更差(p＜0.0001和＜0.015)。此外，約70%的UTUC為中高級別，超過一半的UTUC有一定程度的侵襲；在病理匹配的隊列中，較低侵襲性疾病的復(fù)發(fā)、進(jìn)展到較晚期和死亡的病例，在BC患者分別是37%、40%和44%，在UTUC患者中分別是41%、44%和43%。在解剖學(xué)上，覆蓋在上尿路的平滑肌，尤其是腎盂的平滑肌，要比膀胱平滑肌薄很多。因此，腫瘤范圍被限制在上尿路的時間可能要比被限制在膀胱中的時間更短。而且，當(dāng)用內(nèi)鏡切除UTUC病變組織時，沒有足夠的健康組織來確保清晰的手術(shù)邊緣。也許，這是UTUC被診斷為比BC有更高的侵襲性的原因之一。此外，輸尿管和膀胱中的尿路上皮來自不同的胚胎組織，還有一些分子差異，如角蛋白表達(dá)和粘附特性。這些差異可能解釋了UTUC和BC病程中觀察到的一些差異，也可能是診斷UTUC有更高侵襲性的原因之一。在病因?qū)W方面，雖然所有尿路上皮癌的病因都有相似的致癌物，如吸煙、職業(yè)性接觸聯(lián)苯胺、2-萘胺等，但某些因素對上尿路的影響遠(yuǎn)大于膀胱，例如中草藥所致尿路上皮癌90%發(fā)生于上尿路，國內(nèi)有學(xué)者指出馬兜鈴酸相關(guān)藥物的使用，可導(dǎo)致基因突變，進(jìn)而引發(fā)UTUC。在BC和UTUC的患者中，男性BC的發(fā)生率是女性的3-4倍，而診斷為UTUC的男女性別比接近2：1。此外，性別與BC和UTUC的病理特征和結(jié)果的關(guān)聯(lián)性是不同的。在患有BC的人群中，與男性患者相比，女性患者腫瘤特異性較差，生存期較短。例如，女性患者更有可能表現(xiàn)為肌肉浸潤性膀胱癌，并且女性患者通常年齡較大，這本身就是根治性膀胱切除術(shù)后預(yù)后較差的一個風(fēng)險因素。相反，性別似乎與UTUC的病理特征或生存結(jié)果無關(guān)。當(dāng)然，雖然上尿路尿路上皮癌與下尿路尿路上皮癌的生物學(xué)行為有一些差異，但其是否存在本質(zhì)上的差異，解剖位置是否真的影響臨床結(jié)果[，仍存在爭議。2.2上尿路尿路上皮癌與膀胱癌在基因方面的差別越來越多的證據(jù)表明，UTUC與BC在基因方面存在差異。Audenet和他的同事們對UTUC和BC進(jìn)行了相關(guān)基因組研究，比較了這兩種實體瘤在臨床分期中發(fā)揮重要作用，并在統(tǒng)計上有顯著性意義的基因組的差異。結(jié)果顯示，HARS在UTUC早期更易發(fā)生高頻突變，而在疾病晚期，HRAS在UTUC中也比在BC中更頻繁發(fā)生突變。然而，TP53、RB1和其他p53-MDM2通路基因在BC中比在UTUC中突變頻繁。對于癌癥轉(zhuǎn)移的患者來說，RB1、ERBB2以及和細(xì)胞通路相關(guān)的基因都發(fā)現(xiàn)在BC中比在UTUC中突變更頻繁。Audenet也報道稱UTUC比BC表現(xiàn)出更高的突變負(fù)荷，并且更多的UTUC樣本被歸為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性-高（MSI-H），MSI-H腫瘤通常與Lynch綜合征（遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌）相關(guān)，Lynch綜合征是一種常染色體顯性遺傳性疾病，是DNA錯配修復(fù)（MMR）基因發(fā)生胚系突變的結(jié)果，而DNA錯配修復(fù)基因的突變，可以使相應(yīng)的修復(fù)功能蛋白缺失，導(dǎo)致DNA復(fù)制錯誤，也就是微衛(wèi)星不穩(wěn)定，而UTUC就是LynchⅡ型伴發(fā)的腸外器官惡性腫瘤之一。在Lynch綜合征的患者中，盡管部分有很高的MMR/MSI突變特征，但沒有出現(xiàn)任何與載脂蛋白BmRNA編輯酶催化多肽(APOBEC)相關(guān)的突變，而這些突變通常是膀胱癌的突變特征?？傊?，正如歐洲UTUC治療指南所示，建議Lynch綜合征高?；颊邞?yīng)進(jìn)行DNA測序，患者和家庭通過咨詢，防范UTUC的風(fēng)險。在2017年的一項研究中，Moss等人通過配對全外顯子組測序和RNA測序分析研究了UTUC基因組學(xué)。在本研究中，低級別和高級別UTUC腫瘤分別具有高頻率的FGFR3和TP53突變，但UTUC的腫瘤突變負(fù)荷并不比癌癥基因組圖譜(TCGA)研究分析的BC腫瘤更高，這不同于Audenet的研究。并且Moss的這項研究認(rèn)為，UTUC缺乏腫瘤高頻突變負(fù)荷的原因可能是低數(shù)量的肌肉入侵UTUC腫瘤內(nèi)部，相對于大部分患者伴有Lynch綜合征（具有腫瘤高頻突變負(fù)荷），也許是因為高級別UTUC患者的腫瘤突變負(fù)荷低于BC患者的，轉(zhuǎn)移性UTUC的突變負(fù)荷也比BC低，所以理論上UTUC較膀胱癌對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的獲益表現(xiàn)差，更具有免疫“冷”性。上述發(fā)現(xiàn)加強(qiáng)了我們目前對UTUC基因組學(xué)的認(rèn)識，強(qiáng)調(diào)了這種腫瘤類型可能由與BC稍微不同的病理生理學(xué)定義，但對UTUC分子生物學(xué)的研究依然任重而道遠(yuǎn)。2.3上尿路尿路上皮癌與膀胱癌在治療方法上的區(qū)別由于UTUC相對罕見，大多數(shù)UTUC患者的臨床決策和治療方法都是從BC文獻(xiàn)中推斷出來的。肌肉浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是基于順鉑的新輔助化療(neoadjuvantnchemotherapy,NAC)，然后行根治性膀胱切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。而根治性腎輸尿管切除術(shù)是UTUC治療的金標(biāo)準(zhǔn)，切除范圍應(yīng)該包括腎、全段輸尿管及輸尿管開口周圍的部分膀胱。與經(jīng)尿道膀胱移行細(xì)胞癌切除術(shù)相比，上尿路移行細(xì)胞癌采樣的技術(shù)局限性是這兩種疾病之間分期差異的最重要來源。對于低風(fēng)險UTUC，保留腎臟手術(shù)可在不影響腫瘤治療效果的情況下保留腎，降低術(shù)后功能不全的風(fēng)險。有研究表明，低風(fēng)險腫瘤的保腎治療與根治手術(shù)治療效果及腫瘤學(xué)結(jié)果相似。雖然局部進(jìn)展性腫瘤患者（T3/T4或N+）的預(yù)后相對較差，但一般認(rèn)為采用根治性腎輸尿管切除+淋巴結(jié)清掃也可使這些患者受益。對于已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，則應(yīng)該優(yōu)先考慮采用全身治療。2.3.1手術(shù)方面由于UTUC和BC在治療和治療結(jié)果之間存在差異，有研究分析了上尿路或下尿路腫瘤位置對腫瘤預(yù)后分期的影響。數(shù)據(jù)收集自4335例接受根治性膀胱切除術(shù)和雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)的BC患者；877例輸尿管UTUC患者，1615例盆腔腎輸尿管UTUC患者，都接受了根治性腎輸尿管切除術(shù)，并且無患者接受術(shù)前化療或放療。結(jié)果顯示，與UTUC患者相比，BC患者腫瘤分期更晚期，分級更高，更容易出現(xiàn)淋巴血管侵犯(LVI)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(p＜0.001)。在非肌肉侵襲性腫瘤階段，BC患者的復(fù)發(fā)和死亡率高于腎盂腎盞腫瘤患者(p＜0.002)，而輸尿管腫瘤患者的復(fù)發(fā)和死亡率則不然(p＞0.05)。在pT2和pT3腫瘤中，三個腫瘤之間的結(jié)果沒有差異。在pT4腫瘤中，輸尿管和盆腔腎腫瘤患者比BC患者更容易復(fù)發(fā)和死亡(p＜0.004)。這說明在BC和UTUC之間存在著分期特異性的差異，以及對每個患者都需要進(jìn)行個體化分期治療。2.3.2在術(shù)前新輔助化療方面在膀胱癌中以鉑類為基礎(chǔ)的術(shù)前新輔助化療（neoadjuvantnchemotherapy,NAC）顯示出較優(yōu)的腫瘤學(xué)效果。因此，UTUC患者NAC方案的選擇目前仍然沿用膀胱癌的經(jīng)驗，但總體反應(yīng)率比膀胱癌低。由于高風(fēng)險的UTUC與較差的生存預(yù)后有關(guān)，有限的回顧性資料支持根治性輸尿管腎切除術(shù)前的新輔助化療?；羝战鹚贯t(yī)院為了驗證之前的研究結(jié)果，評估了高危上尿路移行細(xì)胞癌患者在根治性輸尿管腎切除術(shù)前進(jìn)行新輔助化療的病理階段分布差異。其中32例行NAC再手術(shù)、208例直接行全段輸尿管和膀胱袖狀切除（radicalnephroureterectomy,RNU），結(jié)果顯示NAC組病理分期在T2及以上的占比要顯著低于直接手術(shù)組，占比分別為37.5%和59.6%，與此同時，NAC組有著更高的淋巴結(jié)清掃率?？偠灾c單純根治性輸尿管腎切除術(shù)相比，接受新輔助化療的高位上尿路上皮癌患者的病理分期更低。此外，另一項研究，利用1299名BC患者和276名UTUC患者的數(shù)據(jù)，使用邏輯回歸分析評估NAC后疾病位置（UCBvsUTUC）與病理完全緩解（pCR，定義為治療后病理階段ypT0N0）和病理客觀反應(yīng)（pOR，定義為ypT0-Ta-Tis-T1N0）的相關(guān)性。結(jié)果顯示，在250名BC患者（19.2%）和23名（8.3%）UTUC患者中發(fā)現(xiàn)了pCR（P＜0.01）。在523名BC患者（40.3%）和133名（48.2%）UTUC患者中發(fā)現(xiàn)pOR（P=0.02）。結(jié)論是NAC在UTUC中的益處與BC中的益處相似。2.3.3在術(shù)后化療方面有研究分析表明，術(shù)后輔助化療（adjuvantchemotherapy,AC）能改善膀胱癌術(shù)后總體生存率和無病生存率。但是，在既往UTUC的研究中，AC在預(yù)后中的作用存在矛盾。相對于BC，腎功能是限制UTUC患者術(shù)后化療的最大因素，中國很多患者的發(fā)病與馬兜鈴酸腎病有關(guān)，術(shù)前就存在腎功能不全，根治術(shù)后腎功能將進(jìn)一步下降，無法耐受化療。2.3.4在治療新進(jìn)展方面近年來，程序化細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)和程序化死亡配體1(PD-L1)的表達(dá)在UTUC的預(yù)后中具有重要的價值，根據(jù)發(fā)表在《泌尿?qū)W雜志》上的新數(shù)據(jù)，PD-1陽性表達(dá)與不良病理特征顯著相關(guān)，包括淋巴血管侵犯和伴發(fā)原位癌(均P＜0.001)。PD-L1表達(dá)陽性僅與有利的pT分期相關(guān)(P=0.049)，而與生存預(yù)后無關(guān)。然而，多因素分析顯示PD-L1陽性表達(dá)是器官受限疾病患者無復(fù)發(fā)生存率（RFS）和總生存期（OS）的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.046和0.003)。這些數(shù)據(jù)表明，PD-1和PD-L1的蛋白表達(dá)可以用來對高級別UTUC患者進(jìn)行危險分層，這可能對該疾病患者的管理有影響。PD-1/PD-L1通路的免疫治療在尿路上皮腫瘤領(lǐng)域中取得了很大的突破，也已經(jīng)有PD-1/PD-L1藥物被FDA批準(zhǔn)用于晚期尿路上皮癌，這有望改善晚期尿路上皮癌患者的總生存率。目前已經(jīng)有了基礎(chǔ)研究的相關(guān)成果，雖然多數(shù)抑制劑研究限于肌肉浸潤性膀胱癌，UTUC以其復(fù)雜性、缺乏特異性以及更具有免疫“冷”性，暫時沒有發(fā)表的單獨(dú)治療UTUC的免疫抑制劑治療手段，但相關(guān)研究進(jìn)展依然值得期待。隨著腹腔鏡下根治性腎輸尿管切除術(shù)和膀胱袖口狀切除術(shù)在治療UTUC中越來越受歡迎，有研究表明，侵襲性較強(qiáng)、腫瘤體積較大的UTUC患者腹腔鏡術(shù)后預(yù)后較差。而機(jī)器人手術(shù)以其立體的視角和靈活的操作逐漸登上歷史的舞臺。有研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)器人手術(shù)較腹腔鏡手術(shù)能更好地暴露前哨淋巴結(jié)所在的位置，增加實行淋巴結(jié)清掃的比例，使得患者獲得更好的預(yù)后。此外，機(jī)器人手術(shù)操作系統(tǒng)因其具有生理學(xué)震顫過濾和運(yùn)動縮放功能，可增加腔鏡器械的移動自由，降低手術(shù)中腫瘤種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。UTUC是近幾年剛從BC中獨(dú)立出來的尿路上皮癌，雖然UTUC和BC有許多相似的特征，但他們確實存在較大差異。因此對這兩者進(jìn)行危險分層和治療時，其生物學(xué)性狀、基因差異都值得考慮。目前，性別似乎與UTUC的生存預(yù)后無關(guān)，腫瘤位置的影響可能更多地反映準(zhǔn)確分期和治療疾病的技術(shù)能力。UTUC的手術(shù)治療主要包括低級別腫瘤保腎手術(shù)與高級別腫瘤的根治性腎輸尿管切除手術(shù)和膀胱袖口狀切除術(shù)，機(jī)器人外科手術(shù)系統(tǒng)因其直觀清晰的手術(shù)視覺效果和較高的靈敏度，逐漸被大家所接受[34]。此外，對二者基因組差異的認(rèn)識為靶向治療開辟了新的途徑，新輔助化療在治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，而未來術(shù)前精準(zhǔn)分期的同時對患者進(jìn)行精準(zhǔn)的分子分型，利用多種治療手段聯(lián)合個性化治療，將會成為治療UTUC的主流。轉(zhuǎn)自微信公眾號：泌尿科那點(diǎn)事兒2022年03月12日1128
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羅華榮主治醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 泌尿外科 ADC(Antibody-Drug-Conjugates),即抗體藥物偶聯(lián)物,由單克隆抗體與小分子藥物(細(xì)胞毒素)偶聯(lián)而成,其作用機(jī)理是通過單克隆抗體的靶向作用特異性地識別腫瘤細(xì)胞表面抗原,然后利用細(xì)胞本身具備的內(nèi)吞作用使化學(xué)藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞體內(nèi)發(fā)生藥力,從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。?ADC藥物由于殺傷力強(qiáng)大的小分子藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞體內(nèi)才開始釋放,因而不僅顯著提高了藥物的安全性,大幅度地降低了副作用,而且極大地增強(qiáng)了有效性,療效遠(yuǎn)高于同靶標(biāo)的普通單克隆抗體,代表著單克隆抗體和小分子藥物的研究前沿和發(fā)展方向。2022年03月10日753
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王聲政副主任醫(yī)師 鄭大一附院 泌尿外科 PD-1/PD-L1免疫療法是利用人體自身的免疫系統(tǒng)治療癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力并改善患者總生存期。在黑色素瘤治療中約1/5的晚期患者能實現(xiàn)臨床治愈，成為“超級幸存者”，是免疫治療下的生命奇跡。免疫治療當(dāng)前備受關(guān)注，為患者帶來新的希望。轉(zhuǎn)移性膀胱癌的二線、三線治療主要包括免疫治療、靶向藥物、FGFR抑制劑、抗體偶聯(lián)藥物，都是可選治療但免疫治療已成為標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案，尤其順鉑不耐受的患者。免疫治療藥物分為PD-1單抗和PD-L1單抗，雖然藥物抑制的受體不同，但同樣作為免疫治療使用。免疫藥物一家可謂是日益壯大，從原本雙雄爭霸到現(xiàn)在老三、老四、老五都已經(jīng)正式“出道”了。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)了5個免疫檢查點(diǎn)抑制劑，PD-1單抗主要包括進(jìn)口的BMS的PD-1單抗Opdivo（Nivolumab，O藥）、MSD的PD-1單抗Keytruda（Pembrolizumab，可瑞達(dá)，K藥），國產(chǎn)的特瑞普利單抗（拓益）、信迪利單抗（達(dá)伯舒）、卡瑞利珠單抗（艾立妥）。PD-L1單抗主要為進(jìn)口的羅氏的PD-L1單抗Tecentriq（Atezolizumab，T藥）、阿斯利康的PD-L1單抗Imfinzi（durvalumab，I藥）、默克＆輝瑞的PD-L1單抗Bavencio（avelumab，B藥）等。O藥（通用名稱：納武利尤單抗注射液）目前批準(zhǔn)的適應(yīng)癥眾多，泌尿外科主要有兩個：治療晚期腎細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性膀胱癌。治療膀胱癌的理論基礎(chǔ)是基于Checkmate-275研究：入組患者270人，接受O藥3mg/kg每2周1次，持續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。結(jié)果表明客觀緩解率（ORR）為19.6%，中位持續(xù)應(yīng)答期為10.3個月，中位應(yīng)答時間為1.9個月。由2017年2月FDA批準(zhǔn)O藥用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌的二線治療。K藥（通用名稱：帕博利珠單抗注射液），2017年5月FDA批準(zhǔn)K藥用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌（尿路上皮癌）的一線治療（基于Keynote-052臨床試驗：入組370名未經(jīng)治療的膀胱癌患者，每3周接受K藥200mg，結(jié)果表明ORR達(dá)到29%）。同時批準(zhǔn)K藥擴(kuò)大適應(yīng)癥作為晚期膀胱癌二線療法（基于另一項名為Keynote-045的臨床試驗：入組542名膀胱癌患者,患者被隨機(jī)分為兩組，一組K藥200mg治療，另一組進(jìn)行化療,每3周一次。結(jié)果表明K藥組和化療組中位OS分別為10.3個月和7.4個月，顯著延長生存期3個月）。值得一提的是，K藥也是針對膀胱癌二線治療中，首個總體生存率勝過化療的PD-1/PD-L1療法。T藥（通用名稱：阿替利珠單抗注射液）2016年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)T藥用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者二線治療。但在2021年3月8日，羅氏宣布自愿撤回T藥向FDA提交的用于二線治療接受過鉑類藥物治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌適應(yīng)癥。目前的適應(yīng)癥是與卡鉑和依托泊苷聯(lián)合用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者的一線治療。I藥（durvalumab，I藥）是一種人源化的PD-L1單克隆抗體，能夠阻斷PD-L1跟PD-1和CD80的結(jié)合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸并釋放被抑制的免疫反應(yīng)，該藥也是阿斯利康首款免疫療法藥物。2017年5月FDA批準(zhǔn)將I藥用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的患者（基于I/II期臨床試驗的安全性和有效性數(shù)據(jù)），但FDA要求Imfinzi上市后需要繼續(xù)開展III期研究。然而遺憾的是在針對膀胱癌患者的III期臨床試驗中，Imfinzi、Imfinzi+Tremelimumab一線治療不可手術(shù)切除的、IV期（轉(zhuǎn)移性）膀胱癌患者，均未能帶來顯著的總生存期的獲益。所以阿斯利康宣布撤回Imfinzi用于既往接受過治療的成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌適應(yīng)癥的上市資格。膀胱癌（尿路上皮癌）獲批的PD-1/PD-L1免疫療法在膀胱癌中顯示了良好的前景，但也要看患者自身的情況，認(rèn)真遵循醫(yī)囑用藥，以達(dá)到更好的治療效果。PD-1單抗作為注射針劑，儲存上有嚴(yán)格要求，建議治療最好在正規(guī)醫(yī)院進(jìn)行注射。抗癌之路漫漫，愿用科學(xué)之力為你驅(qū)趕這個世界的陰霾，守衛(wèi)生命的每一刻，歡迎大家溝通與交流。1.BellmuntJ,etal;KEYNOTE-045Investigators.PembrolizumabasSecond-LineTherapyforAdvancedUrothelialCarcinoma.NEnglJMed.2017Mar16;376(11):1015-1026.doi:10.1056/NEJMoa1613683.Epub2017Feb17.PMID:28212060.2.BalarAV,etal;IMvigor210StudyGroup.Atezolizumabasfirst-linetreatmentincisplatin-ineligiblepatientswithlocallyadvancedandmetastaticurothelialcarcinoma:asingle-arm,multicentre,phase2trial.Lancet.2017Jan7;389(10064):67-76.3.陳莉,汪涌,祝廣峰,竇小亮,陳曉鵬,王禾,張波.2020年歐洲泌尿協(xié)會肌層浸潤性膀胱癌診斷和治療指南概要[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志,2020,25(11):1025-1029.DOI:10.3969/j.issn.1009-8291.2020.11.017.4.方冬,周利群.2020版EAU膀胱癌指南更新解讀之三[J].中華泌尿外科雜志,2020,41(8):573-574.DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20200714-00015.本文僅代表作者個人理解和觀點(diǎn)，僅用于信息傳遞分享。2022年02月12日3750
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王聲政副主任醫(yī)師 鄭大一附院 泌尿外科 相聲泰斗馬三立先生以89歲高齡仙逝，具體原因是膀胱癌轉(zhuǎn)移導(dǎo)致心肺功能衰竭，使人遺憾不已。膀胱癌是致死性疾病，不經(jīng)治療的膀胱癌患者經(jīng)過2年的發(fā)展多數(shù)都因疾病而死亡，稱之為自然病程。膀胱癌若能早預(yù)防早診斷早期治療，大部分是可以治愈的；另外還有部分新的治療手術(shù)手段出現(xiàn)，腫瘤治療的療效有所提高。部分因耽誤診治、拒絕或合并癥無法治療，最終因膀胱癌導(dǎo)致死亡并不鮮見。對于高齡膀胱癌患者的界定，目前大多數(shù)研究將年齡大于75歲定義為高齡患者。全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：膀胱癌患者確診時中位年齡為73歲，其中約1/4的患者為肌層浸潤性膀胱癌或高危非肌層浸潤性膀胱癌。在中國膀胱癌發(fā)病率在高齡人群中為69.7/100000,高齡膀胱癌患者治療起來往往比較困難。多數(shù)患者合并肺氣腫、冠心病、腦梗塞、高血壓以及糖尿病等各種合并癥，麻醉的相關(guān)問題多，圍手術(shù)期的風(fēng)險高，診斷和治療均有相當(dāng)多的挑戰(zhàn)和困難。一、診斷問題通過手術(shù)前的彩超以及CT等影像學(xué)檢查基本可以確認(rèn)為膀胱占位，膀胱鏡下腫物活檢為診斷膀胱癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”。部分高齡患者由于合并癥多、或個人原因拒絕有創(chuàng)檢查無法行膀胱鏡檢查。這類特殊人群需要臨床醫(yī)生花費(fèi)更多的心思，對個體充分準(zhǔn)備后制定個體化的診斷和治療方案。第一個選擇可以考慮行對尿液或膀胱沖洗標(biāo)本的尿細(xì)胞學(xué)檢查（尿沉渣找癌細(xì)胞），這是膀胱癌診斷和術(shù)后隨診的主要方法之一。尿細(xì)胞學(xué)檢查的敏感度約為13%~75%，特異度約為85%~100%。第二個選擇可以考慮尿液膀胱腫瘤標(biāo)志物檢查，具體方法有FISH檢測3/7/17/9p21，以確定染色體有無與膀胱癌相關(guān)的非整倍性。FISH檢測膀胱癌的敏感性和特異性分別為特異性100%，敏感性88%，有較高的可信度（一經(jīng)發(fā)現(xiàn)基本確認(rèn)尿路上皮癌的診斷），缺點(diǎn)是陽性率低。第三個選擇是局麻下進(jìn)行軟膀胱鏡檢查，對于早期的高齡膀胱癌患者，軟膀胱鏡檢查是目前比較理想的診斷方法。對于身體條件較好的可以行膀胱鏡檢查活檢或直接經(jīng)尿道膀胱腫物電切術(shù)以明確診斷。二、治療問題膀胱腫瘤的治療方法很多，以手術(shù)治療為主，配合化療、放療、免疫治療及介入治療等。膀胱癌的主要治療方法一般進(jìn)行外科手術(shù)治療，這是唯一的可以治愈膀胱癌的方法。選擇治療方案的主要依據(jù)為：①腫瘤的分期、分級；②腫瘤的部位、大小、數(shù)目及形態(tài)；③腫瘤的病理類型；④病人的年齡及全身健康狀況。膀胱癌的自然病程是2年左右，所以制定治療方案時需要充分高齡患者的預(yù)期壽命，若超過2年則需進(jìn)行積極的外科干預(yù)，若預(yù)期壽命不長，特別時在1年內(nèi)則可考慮選擇保守治療（第一原則）。相對保守治療方法有化療、放療、免疫治療以及腔內(nèi)熱療等，療效具體不一。常規(guī)的外科手術(shù)治療是唯一的可以治愈腫瘤的方法，具體分為兩種，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)、根治性膀胱切除術(shù)。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)主要適用于非肌層浸潤性膀胱癌，特別適用于高齡老年患者。手術(shù)相對簡單。切除深度直達(dá)肌層，包括腫瘤正常2cm的正常粘膜。切除的技術(shù)，根據(jù)腫瘤的大小、腫瘤是否為乳頭狀、帶蒂、或廣基和實體以及根據(jù)其位置而略有不同。主要是通過電切鏡進(jìn)到膀胱里去把腫瘤組織電切掉，電凝出血位置，然后通過膀胱進(jìn)行灌注化療藥物或免疫藥物鞏固治療。腫瘤浸潤肌層后原則上是根治性膀胱切除術(shù)，可以通過傳統(tǒng)的開刀手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)及機(jī)器人手術(shù)均可以完成手術(shù)，主要適用于肌層浸潤性尿路上皮癌、鱗癌、腺癌等。這個切除術(shù)以后病人就沒有膀胱了，但是排尿怎么辦呢？主要有三種方式，一種就是把輸尿管直接和皮膚做吻合，叫輸尿管皮膚造口，適用于身體條件差、或腫瘤晚期的病例，也適合高齡老年患者；也可以截取一段小腸做回腸膀胱，用回腸造口引流尿液；第三種就是可以考慮截取小腸或者結(jié)腸做原位腸代膀胱治療，手術(shù)相對復(fù)雜，適用于預(yù)期壽命長且年輕的患者。當(dāng)然老年高齡患者也可以采取相對保守的治療方案，能延緩病情進(jìn)展、提高生活質(zhì)量但無法治愈。如介入治療控制膀胱腫瘤的出血、髂內(nèi)動脈栓塞化療聯(lián)合電切術(shù)治療因高齡高危不能耐受根治性膀胱全切的肌層浸潤性膀胱癌、放化療聯(lián)合膀胱癌的免疫治療等多種方案，療效均有待于觀察。本文代表作者個人對疾病的理解，僅用于信息傳遞分享。2022年02月12日329
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劉晟驊主治醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 飛機(jī)層浸潤膀胱癌的復(fù)發(fā)率呢，是很高的，每次長出來呢，都可以通過膀胱鏡進(jìn)行電切切除，但不過多日呢，就又會生長，我們形象的稱之為割韭菜。研究數(shù)據(jù)表明啊，大約60%以上的患者在原發(fā)腫瘤切除之后還會復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)呢有兩個高峰時間，分別是手術(shù)以后的第100到200天和手術(shù)之后的第600天，所以呢，膀胱癌的患者往往是經(jīng)常復(fù)發(fā)，反復(fù)住院。我是泌尿外科劉醫(yī)生，歡迎點(diǎn)擊我的頭像關(guān)注我，每天分享一個泌尿外科小知識。2022年01月28日455
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葉華茂副主任醫(yī)師 上海長海醫(yī)院 泌尿外科 膀胱癌術(shù)后常用膀胱灌注藥物的選擇：常用灌注化療藥物包括吡柔比星（常用劑量為每次30~50mg)、表柔比星（常用劑量為每次50~80mg)、多柔比星（常用劑量為每次30~50mg)、羥喜樹堿（常用劑量為每次10~20mg)、絲裂霉素（常用劑量為每次20~60mg)、吉西他濱（常用劑量為每次1000mg)。膀胱灌注化療的效果與尿液pH、化療藥物作用時間、化療藥物量和化療藥物濃度相關(guān)，其中化療藥物濃度比化療藥物作用時間更為重要?；熕幬飸?yīng)通過導(dǎo)尿管注入膀胱，并保留0.5~2小時（保留時間請參照具體藥物說明書）。膀胱灌注前應(yīng)避免大量飲水，灌注時根據(jù)藥物說明選擇合適的溶劑。膀胱灌注化療的不良反應(yīng)主要是化學(xué)性膀胱炎，主要表現(xiàn)為膀胱刺激癥狀和血尿，癥狀嚴(yán)重程度與灌注劑量和頻率相關(guān)，若在灌注期間出現(xiàn)灌注藥物引起的嚴(yán)重膀胱刺激癥狀，應(yīng)延遲或停止灌注以避免繼發(fā)性膀胱攣縮，多數(shù)不良反應(yīng)在停止灌注后可自行改善。2022年01月26日925
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葉華茂副主任醫(yī)師 上海長海醫(yī)院 泌尿外科 TURBT術(shù)后即刻膀胱灌注化療能顯著降低非肌層浸潤性膀胱癌的復(fù)發(fā)括率，其原理是術(shù)后即刻灌注化療能夠殺滅術(shù)中播散的的腫瘤細(xì)胞和創(chuàng)面殘留的腫瘤細(xì)胞。為了預(yù)防腫瘤細(xì)胞種植，應(yīng)在術(shù)后24小時內(nèi)盡早完成膀胱灌注化療。若術(shù)后24小時內(nèi)未行灌注化療，術(shù)后次日再行灌注化療也有一定預(yù)防復(fù)發(fā)的效果。術(shù)后即刻灌注使患者的5年復(fù)發(fā)率降低35%，但是不能降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險和死亡風(fēng)險。當(dāng)存在TURBT術(shù)中膀胱穿孔或術(shù)后嚴(yán)重肉眼血尿時，不建議術(shù)后即刻膀胱灌注化療。低危非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后即刻灌注化療后，復(fù)發(fā)概率很低，不推薦維持膀胱灌注化療。中危、高危非肌層浸潤性膀胱癌則需要后續(xù)膀胱灌注化療或免疫治療。2022年01月26日674
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膀胱癌相關(guān)科普號
付德來醫(yī)生的科普號
付德來 副主任醫(yī)師
西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院
泌尿外科
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張臨友醫(yī)生的科普號
張臨友 主任醫(yī)師
哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院
胸外科
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孟祥姣醫(yī)生的科普號
孟祥姣 主任醫(yī)師
山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
放療科
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