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王宣傳副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 泌尿外科 隨著醫(yī)學研究的不斷深入，膀胱癌的治療方法也在不斷更新。其中，ADC（Antibody-Drug-Conjugates，抗體藥物偶聯(lián)物）靶向藥作為一種新型的治療手段，為膀胱癌患者帶來了新的希望。本文將為大家科普膀胱癌治療中ADC靶向藥的相關知識。一、ADC靶向藥的作用原理ADC靶向藥是一種由單克隆抗體與小分子藥物（細胞毒素）偶聯(lián)而成的藥物。它通過單克隆抗體的靶向作用，特異性地識別腫瘤細胞表面的抗原，并利用細胞本身的內(nèi)吞作用，使化學藥物進入腫瘤細胞體內(nèi)發(fā)揮藥效，從而達到殺死腫瘤細胞的目的。由于ADC藥物在腫瘤細胞體內(nèi)才開始釋放小分子藥物，因此不僅顯著提高了藥物的安全性，降低了副作用，而且極大地增強了藥物的有效性。二、ADC靶向藥在膀胱癌治療中的應用膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其治療多采取以手術治療為主，輔助化療、免疫治療等方法。然而，對于晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者，傳統(tǒng)治療方法的效果有限。此時，ADC靶向藥可以作為一個重要的治療選擇。近年來，多款ADC靶向藥在膀胱癌治療中取得了顯著成果。例如，TrastuzumabDeruxtecan（T-DXd）是一款由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的HER2靶向ADC藥物，已被FDA加速批準用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性的HER2陽性實體瘤，包括膀胱癌。此外，榮昌生物自主研發(fā)的維迪西妥單抗（愛地希?）也在治療膀胱癌方面取得了重要進展。三、ADC靶向藥的優(yōu)勢與傳統(tǒng)的化療藥物相比，ADC靶向藥具有以下優(yōu)勢：精準治療：ADC靶向藥通過單克隆抗體的靶向作用，能夠精準地識別并殺死腫瘤細胞，減少對正常細胞的損傷。高安全性：由于ADC藥物在腫瘤細胞體內(nèi)才開始釋放小分子藥物，因此顯著降低了藥物對正常組織的毒副作用。高有效性：ADC藥物通過單克隆抗體的靶向作用，使小分子藥物能夠高效進入腫瘤細胞體內(nèi)發(fā)揮藥效，從而提高治療效果。四、ADC靶向藥的副作用與注意事項雖然ADC靶向藥具有顯著的優(yōu)勢，但在使用過程中仍需注意以下副作用與注意事項：過敏反應：部分患者在接受ADC靶向藥治療時可能出現(xiàn)過敏反應，如皮疹、瘙癢等。因此，在使用前需進行過敏測試。胃腸道反應：部分患者可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應。這些癥狀通常較輕，可通過調(diào)整用藥劑量或給予對癥治療緩解。血液系統(tǒng)毒性：ADC靶向藥可能對血液系統(tǒng)產(chǎn)生一定影響，如白細胞減少、貧血等。因此，在治療過程中需定期監(jiān)測血常規(guī)等相關指標。總之，ADC靶向藥作為膀胱癌治療的新靶點，為膀胱癌患者帶來了新的治療選擇。在使用過程中，患者需根據(jù)醫(yī)生的建議進行規(guī)范治療，并注意監(jiān)測藥物可能帶來的副作用。同時，我們也期待更多新型ADC靶向藥的研發(fā)和應用，為膀胱癌患者帶來更多的福音。2024年06月12日
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劉敏主任醫(yī)師 上海市同仁醫(yī)院 泌尿外科 美國泌尿外科協(xié)會（AUA）/泌尿腫瘤學會（SUO）指南修訂的目的是為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的有效循證治療策略提供進一步參考。近期，AUA/SUO非肌層浸潤性膀胱癌2024修訂版發(fā)表于《TheJournalofClinicalInvestigation》雜志，其中，對組織學變異、膀胱癌診斷后尿液標記物、膀胱灌注治療、卡介苗（BCG）維持治療、增強膀胱鏡檢查以及未來方向進行了更新，對方法論和參考文獻部分做了進一步修訂。一組織學變異如果正在考慮對組織學變異的患者進行膀胱保留治療，則臨床醫(yī)生應在初次經(jīng)尿道膀胱切除術（TURBT）后4-6周內(nèi)重新進行TURBT分期。（專家意見）2021年，Iida等人發(fā)現(xiàn)，組織學變異的存在是總體生存率較差的獨立預測因素，支持組織學變異的高風險性質(zhì)。因此，具有混合組織學特征的患者通常不是膀胱保留治療的理想候選者，最好采用積極的治療方式。由于組織學變異高發(fā)，臨床醫(yī)生應考慮提供初始根治性膀胱切除術。（專家意見）先前引用的Iida等人的研究支持對卡介苗（BCG）無反應的NMIBC患者存在組織學變異時，進行根治性膀胱切除術的基本原理。二膀胱癌診斷后的尿液標記物對于NMIBC患者，臨床醫(yī)生可以使用生物標志物UroVysion熒光原位雜交技術（FISH）來評估膀胱灌注BCG的反應，并對可疑的標志物進行檢測（UroVysion和ImmunoCyt）。（專家意見）BCG注射后立即出現(xiàn)的炎癥反應可能會影響尿細胞學檢查的準確性。尿液標記物可用于評估膀胱內(nèi)BCG治療的反應。多項研究表明BCG反應與疾病進展之間可能具有相關性。完成誘導BCG后出現(xiàn)持續(xù)陽性的UroVysionFISH可能預示著BCG治療的反應較差，且復發(fā)和進展的可能性較高。臨床醫(yī)生可以使用UroVysionFISH作為預測膀胱內(nèi)BCG治療反應的早期指導。三膀胱灌注治療；BCG/維持；化療/BCG組合對于疑似或已知低?；蛑形５陌螂装┗颊撸R床醫(yī)生應考慮在TURBT后24小時內(nèi)進行單次術后膀胱內(nèi)灌注化療（例如吉西他濱、絲裂霉素C）。對于疑似穿孔或廣泛切除的患者，臨床醫(yī)生不應使用術后膀胱內(nèi)化療。（中等推薦；證據(jù)強度：B級）多項研究已證明TURBT后單次膀胱灌注化療可減少腫瘤復發(fā)，且不會影響疾病進展或生存。SWOG0337研究表明，與生理鹽水相比，單劑量膀胱內(nèi)吉西他濱（2g溶于100mL生理鹽水）灌注，可減少低級別膀胱癌Ta期的復發(fā)，相對風險降低35%，且4年后絕對風險降低10%-15%。試驗中任何患者均未出現(xiàn)4-5級不良事件，且吉西他濱與生理鹽水之間的3級不良事件發(fā)生率相當，強調(diào)了吉西他濱的安全性。此外，膀胱內(nèi)絲裂霉素C和表柔比星也已作為單次膀胱內(nèi)灌注化療藥物進行研究，最近發(fā)表的一項試驗證實了同時使用這兩種藥物可降低相對風險31%。對于在完成足夠的BCG治療（兩個誘導療程或一個誘導療程加一個維持周期）后12個月內(nèi)持續(xù)性或復發(fā)性的高級別NMIBC患者，若不愿意或不適合進行膀胱切除術，則臨床醫(yī)生可建議其參加臨床試驗、替代性膀胱灌注治療（即nadofaragene[firadenovec-vncg]）或替代性膀胱灌注化療（即吉西他濱/多西他賽）。臨床醫(yī)生還可以在完成足夠的BCG治療后12個月內(nèi)向原位癌（CIS）患者提供帕博利珠單抗進行系統(tǒng)的免疫治療。（有條件推薦；證據(jù)強度：C級）2022年12月，F(xiàn)DA批準nadofaragene（firadenovec-vncg）用于治療高危BCG無反應NMIBC伴或不伴乳頭狀瘤的CIS患者。III期數(shù)據(jù)研究結果顯示，首次給藥后3個月時的完全緩解率為53.4%，并且45.5%的完全緩解者在12個月時仍可保持完全緩解。吉西他濱和多西他賽序貫膀胱灌注在目前正在研究的BCG初治患者組中顯示出療效。一項針對276例至少接受了一個誘導療程（每周1次，持續(xù)6周）的NMIBC患者的多機構綜述顯示，1年無復發(fā)率為65%，2年無復發(fā)率為52%。四膀胱切除術在NMIBC中的作用對于經(jīng)兩個BCG誘導周期或BCG維持治療后一年內(nèi)疾病持續(xù)或復發(fā)的高?；颊撸R床醫(yī)生應提供根治性膀胱切除術。（中等推薦；證據(jù)強度：C級）最近的一項研究表明，腎小球濾過率低、組織學變異且T＞3cm的患者，如果對BCG無反應，其預后可能特別差，因此，這些患者應優(yōu)先考慮根治性膀胱切除術。五增強膀胱鏡檢查對于NMIBC患者，如果可以的話，臨床醫(yī)生應在TURBT時提供藍光膀胱鏡檢查（BLC），以提高檢出率并減少復發(fā)。（中等推薦；證據(jù)強度：B級）PHOTO試驗表明，在初始TURBT同時接受BLC與白光膀胱鏡檢查（WLC）的中高危NMIBC患者中，未發(fā)現(xiàn)其44個月內(nèi)的復發(fā)或進展率存在差異。另一項研究納入了538名初步臨床診斷為中/高風險NMIBC的患者，患者被隨機分配到英國幾個中心接受白光或藍光切除術，在44個月時，復發(fā)的HR為0.94（95%CI：0.69-1.28；P=0.70）且組間進展無顯著性差異。但切除的標本中僅13%存在CIS；因此，在這項研究中，藍光檢測出最多"遺漏"腫瘤的關鍵群體被忽略了。且該試驗在招募全部患者之前公布，具有足夠的能力來檢測組間差異。其他五項系統(tǒng)評價顯示，與WLC相比，接受BLC的患者復發(fā)率降低。對于NMIBC患者，臨床醫(yī)生可以考慮使用窄帶成像（NBI）來提高檢出率并減少復發(fā)。（有條件推薦；證據(jù)強度：C級）一項對600名接受白光/白光或白光/NBI膀胱鏡檢查的患者進行的隨機試驗顯示，對于先前診斷的高危NMIBC，接受NBI檢查的患者在復發(fā)方面沒有獲益。最近的四項系統(tǒng)評價比較了WLC與白光+NBI。一項系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，對于疑似或確診的NMIBC患者，與單獨使用WLC相比，接受白光+NBI的患者復發(fā)率有所改善。其他三項系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)WLC與白光+NBI膀胱鏡檢查的復發(fā)率沒有差異。指南修訂專家組認可NBI技術對許多臨床醫(yī)生來說是容易獲取的。雖然目前并沒有充足證據(jù)證明NBI可以減少復發(fā)，但也沒有證據(jù)表明患者使用它會產(chǎn)生額外的風險。六未來發(fā)展方向新型尿液生物標志物使用CXBladder平臺在高級別NMIBC患者監(jiān)測人群中檢測高級別疾病的靈敏度取得了顯著進步。此外，Rose等人最近發(fā)表的綜述文章中概述了尿細胞游離DNA在NMIBC患者檢測和分子風險分層中的應用，有望在未來的臨床實踐中發(fā)揮作用。提高BCG功效或管理BCG失敗的新型藥物在最近的Quilt-3.0-32試驗中，Suderman等人聯(lián)合使用BCG和nogapendekinalfainbakicept（一種IL-15超級激動劑）在BCG無反應的CIS和乳頭狀膀胱癌中實現(xiàn)了45%的1年無病生存率，且毒性有限。隨著這一領域研究的繼續(xù)，我們可能會看到此類患者可用的治療方案數(shù)量有所增加。影像學mpMRI的出現(xiàn)提高了NMIBC和MIBC分期的準確性。使用膀胱成像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（VI-RADS）與最先進的3TeslaMR系統(tǒng)相結合，在高風險NMIBC患者中檢測MIBC具有出色的靈敏度和特異性。如果可重復性好，這種形式的成像可能會減少患者再次TURBT的負擔，并擴大MIBC患者的選擇以接受更合適的治療。參考文獻：[1]ChangSS,BoorjianSA,ChouR,etal.DiagnosisandTreatmentofNon-MuscleInvasiveBladderCancer:AUA/SUOGuideline.JUrol.2016;196(4):1021-1029.doi:10.1016/j.juro.2016.06.049轉(zhuǎn)載自：醫(yī)脈通https://mp.weixin.qq.com/s/HMTOIY0gR3X0xbjGZfJntw2024年05月14日403
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米悅副主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 泌尿外科 簡介膀胱癌是我國居民常見的惡性腫瘤之一，臨床上75％的膀胱癌為非肌層浸潤性膀胱癌，術后復發(fā)率高。膀胱灌注治療是向膀胱內(nèi)注入細胞毒性藥物直接殺傷腫瘤細胞，或注入免疫制劑直接或間接誘導體內(nèi)發(fā)生局部免疫反應，從而降低腫瘤復發(fā)和進展的風險。泌尿外科設有?？乒嘧㈤T診和膀胱灌注治療室。灌注治療室（大興）位于北京大學第一醫(yī)院（大興院區(qū)）門診樓A區(qū)四層（緊鄰泌尿外科診區(qū)），灌注治療室（中心院區(qū)）位于北京大學第一醫(yī)院（中心院區(qū)）門診樓二層，房間整潔寬敞，共有4張治療床，可同時進行灌注操作。我們秉承“便捷、高效、安全、人文”和“以患者為中心”的理念，為患者提供專業(yè)的優(yōu)質(zhì)服務。服務對象膀胱腫瘤TURBT術后、具有較高復發(fā)或進展風險的患者。就診流程第一步：【首次灌注】需要攜帶：住院病歷復印件（含醫(yī)囑單、手術記錄和病理結果）、門診病歷，預約主診醫(yī)生號源進行復診。主要掛號方式如下：【非首次灌注】膀胱灌注當日于膀胱灌注治療室預約下一次“膀胱灌注治療”?？铺栐?。第二步：主診醫(yī)生為您制定治療方案后，請攜帶主診醫(yī)生門診病歷（含灌注治療方案）前往膀胱灌注治療室預約膀胱灌注治療?？铺栐础５谌剑喊螂坠嘧⒅委煯斎绽U費取號、分診臺自助報道機刷卡報到后，持當日尿常規(guī)/血常規(guī)化驗結果，依次就診。第四步：由醫(yī)生判斷患者是否具備灌注條件，并在化驗單上簽字確認后開具處方。第五步：持已繳費的藥物處方/導診單、灌注操作費用導診單、灌注證明單及就診病歷前往膀胱灌注室行灌注治療。第六步：灌注操作前，請患者說出自己的名字及灌注藥物，由醫(yī)生和護士再次核對無誤后執(zhí)行灌注操作。第七步：灌注結束后，當日于膀胱灌注治療室預約下一次的“膀胱灌注治療”?？铺栐?。注意事項：就診當日1.第一次膀胱灌注治療的病人需攜帶：住院病歷復印件（含醫(yī)囑單、手術記錄、病理單）及主診醫(yī)生的門診病歷（含膀胱灌注治療方案）。2.請第一次膀胱灌注治療就診患者攜帶2日內(nèi)血常規(guī)及尿常規(guī)檢查結果（如未檢查可由護士協(xié)調(diào)優(yōu)先開具化驗單）。3.處方內(nèi)口服藥及部分灌注藥物需患者自行前往門診藥房取藥。4.灌注前請先到衛(wèi)生間排尿，排空膀胱。5.藥物膀胱內(nèi)留存時間：吡柔比星（THP）灌注30分鐘后排尿；表柔比星、吉西他濱灌注60分鐘后排尿；卡介苗（BCG）、絲裂霉素灌注60-120分鐘后排尿。6.為創(chuàng)造良好的灌注治療環(huán)境，避免交叉感染，請家屬在候診區(qū)等候，如有需要護士會通知家屬協(xié)助。7.由于物品存放空間有限，貴重物品請自行妥善保存。膀胱灌注治療門診時間周一下午、周二下午（大興院區(qū)）周三下午、周四下午（中心院區(qū)）2024年03月20日379
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席志軍主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 泌尿外科 膀胱癌（尿路上皮腫瘤）主要的手術方式有兩種：（1）經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切手術（TUR-BT），和（2）根治性膀胱全切和尿流改道手術（RC）。（1）經(jīng)尿道電切（TUR-BT）術后的注意事項：1.術后通常會留置三腔導尿管，術后接鹽水的持續(xù)沖洗，沖洗時間依手術創(chuàng)面大小和沖洗顏色而定，一般不超過24小時。2.大部分患者會在術后至24小時之間進行化療藥物的即刻膀胱灌注，藥物停留時間30分鐘以上即可。3.尿管拔除時間一般是48小時，但創(chuàng)面大或者合并尿道狹窄的患者會延長，遵從醫(yī)囑。4.帶尿管期間建議多飲水，保證每天尿量2000ml（心功能不全和腎功能不全患者例外）。5.一定要在電切病理結果回報后再看手術醫(yī)生門診，確定進一步治療策略。包括：（a）部分患者需要進一步做根治手術，（b）部分患者需要進行二次電切手術，（c）部分術后需要在門診長期化療藥物膀胱灌注，（d）部分患者需要隨訪復查。6.所有保留膀胱的患者在術后需要規(guī)律復查，通常建議：術后第一年，每三個月一次膀胱鏡檢查，每年一次泌尿系統(tǒng)強化CT，再沒有復發(fā)的前提下，術后第2-3年，每半年一次膀胱鏡，每年一次泌尿系統(tǒng)強化CT，之后每年一次膀胱鏡和泌尿系統(tǒng)強化CT。特殊病例需要遵從醫(yī)囑。7.除職業(yè)暴露因素致病之外，對其他生活方式?jīng)]有限制。（2）膀胱根治切除（RC）術后的注意事項：1.該手術創(chuàng)傷大，術后合并癥發(fā)生比例高，在任何不適的情況下，都建議及時到醫(yī)院就診（急診或者門診，根據(jù)不適的嚴重程度）；2.絕大部分尿流改道方式為回腸通道腹壁造口，術后短期腸道合并癥經(jīng)常發(fā)生（粘連性腸梗阻），建議出院后一個月內(nèi)飲食為半流食，一個月后回復普通飲食。3.回腸造口內(nèi)通常會留置兩根輸尿管支架管，建議在術后4-6周到門診拔除。極少部分患者在拔除后出現(xiàn)會出現(xiàn)發(fā)熱，腰痛，這種情況要及時去急診。4.要注意手術切口情況，術后一般3-4天換藥，術后12-14天拆線；5.在手術病理結果出來后，要看手術醫(yī)生門診，決定下一步是否需要輔助治療，和輔助治療的方式。6.回腸腹壁造口需要定期在在造口門診就診，造口相關問題也有門診造口師來解決。7.腹壁造口旁疝是經(jīng)常發(fā)生的合并癥，控制體重是減少造口旁疝唯一有效的預防方式。8.腫瘤相關復查時間間隔和項目要依照術后病理分期來定，以T2N0為例，通常建議術后半年復查胸部CT平掃和泌尿系統(tǒng)強化CT，如果沒有復發(fā)進展，術后兩年改為每年一次。9.除了控制體重和定期看造口門診之外，對日常生活方式?jīng)]有限制。2024年02月26日966
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邢力永副主任醫(yī)師 唐山市人民醫(yī)院 泌尿外科 您被診斷患有晚期膀胱癌或膀胱癌的進展風險很高。醫(yī)生建議您切除膀胱，這種手術叫膀胱切除術。男性的膀胱全切術包括切除前列腺，女性的膀胱全切術一般包括切除子宮、卵巢以及部分陰道。切除膀胱時，醫(yī)生需將輸尿管與膀胱分離，輸尿管及連接腎臟與膀胱用于輸送尿液的管道。手術還需要將尿道與膀胱分離，尿道及從膀胱通向體外的管道用于排尿。這一手術中可能也會切除淋巴結。 膀胱切除后，醫(yī)生需要為病人設置新的引流裝置，幫助病人將腎臟產(chǎn)生的尿液排出體外。本動畫展示了兩種常用的排尿方法，回腸膀胱術與原位心膀胱術。第一種，回腸膀胱術回腸膀胱及重新設置一個排尿?qū)Ч?，利用患者體內(nèi)一段回腸進行手術。導管一端連接輸尿管及連接腎臟用于輸送尿液的管道，另一端連接肚子上的切口，學名灶口或腹壁造口，尿液積累到連接在灶口的掛袋上，掛袋中尿液積滿后需手動清空，醫(yī)生會指導病人學習如何到掛袋。第二種，原位心膀胱術原位心膀胱術或心膀胱是縫合患者本身的一段小腸，放在原膀胱。 的位置存儲尿液。心膀胱的一端連接輸尿管，另一端連接尿道，與原膀胱一樣，尿液通過尿道排出體外。醫(yī)生或?qū)I(yè)護士會在患者出院后繼續(xù)提供護理指導，包括指導患者應對在尿流改道后帶2024年02月06日41
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劉敏主任醫(yī)師 上海市同仁醫(yī)院 泌尿外科 膀胱癌，全球第十大常見惡性腫瘤，其在中國的發(fā)病率為5.8/10萬[1]。非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）是膀胱癌的一個亞型，它局限于膀胱黏膜層（CIS/CIS、Ta）及固有層（T1），未侵入肌層。初診患者中，大約75％為NMIBC，其中Ta、T1和CIS分別占70%、20%和10%。雖然Ta和T1都屬于NMIBC，但兩者的生物學特性顯著不同，由于固有層內(nèi)血管及淋巴管較豐富，T1期更易發(fā)生擴散。同時，CIS也易于侵入肌層(見圖1)。NMIBC的總體預后相對樂觀，高危患者的10年腫瘤特異性生存率也可達70%到85%[2]，然而，其5年復發(fā)率高達31%至78%[3]，對患者和社會造成了重大經(jīng)濟負擔。NMIBC的常規(guī)治療方法為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術（TURBT），即通過尿道插入一個帶有電切環(huán)和攝像頭的器械，以切除并送檢膀胱內(nèi)腫瘤。TURBT不僅是診斷手段，也是治療方法。然而，由于NMIBC容易復發(fā)和進展，僅依靠TURBT的治療效果有限，故術后需輔以藥物治療。目前，最有效的輔助藥物治療是卡介苗（BCG）膀胱灌注，即將一種弱化的結核桿菌制劑注入膀胱，以刺激免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細胞。BCG灌注能顯著降低NMIBC的復發(fā)率和進展率，并提高生存率。然而，BCG灌注也存在一定局限性，主要包括：?BCG灌注通常需要多次進行，包括6次誘導治療和1至3年的維持治療，這對患者的耐受性和依從性提出了要求。?BCG灌注可能導致不良反應，包括尿頻、尿急、尿痛、血尿、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等。在嚴重情況下，可能引起全身感染或結核性關節(jié)炎。??此外，BCG灌注有時可能失效或無反應，即使患者接受了足夠劑量和時間的治療，腫瘤仍可能復發(fā)或進展。如何應對BCG無反應的NMIBC？自2016年FDA（美國食品和藥物管理局）批準首個免疫檢查點抑制劑(CPI)后，免疫治療已在非肌層浸潤性膀胱癌、肌層浸潤性膀胱癌以及晚期/轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療中已取得初步成功。此外，隨著成纖維細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑和抗體偶聯(lián)藥物(ADC)等新型治療藥物的問世，NMIBC治療領域也迎來了新的希望。因此，本文旨在系統(tǒng)梳理2023年NMIBC治療的新進展，為NMIBC患者的局部和全身治療提供新思路，以改善其預后。1免疫治療對于BCG無反應的NMIBC患者，帕博利珠單抗成為了一個重要的治療選項。在KEYNOTE057隊列A研究[5]中，研究者評估了帕博利珠單抗在BCG無反應的原位癌（CIS）患者的有效性和安全性。研究共納入101名不適合根治術、BCG無反應的CISNMIBC患者，他們接受了帕博利珠單抗靜脈治療。最終療效分析包括了96例伴有或不伴有乳頭狀病變的CIS患者，主要終點為完全緩解（CR）。結果表明，在治療第3個月進行首次評估時，41%的患者達到了CR，且CR的持續(xù)中位時間為16.2個月（圖4）。圖4-KENOTE-057隊列A研究設計及結果KEYNOTE-057隊列B[5]與隊列A類似，同樣針對BCG無反應患者，但僅包括乳頭狀腫瘤患者，排除了CIS患者。該研究共納入132名患者，接受了免疫單藥的靜脈治療。結果顯示，高危NMIBC的無疾病生存期為7.7個月，12個月的OS率為96.2%，總體來看，這些結果是比較亮眼的（圖5）。根據(jù)KEYNOTE057隊列A研究的結果，F(xiàn)DA批準了Pembrolizumab用于治療BCG無反應且合并CIS的NMIBC患者，為這類患者提供了新的治療選擇。然而，帕博利珠單抗在這類患者群體中的廣泛應用效果仍需進一步觀察。SWOG發(fā)起的S1605研究[6]也針對相同人群，結果顯示，接受阿替利珠單抗治療的CIS患者中有42%在首次評估時達到CR，6個月的CR率保持在27%（圖6）。目前，正在進行的一些免疫治療試驗[6]正在招募高危NMIBC患者。這些研究旨在探討免疫檢查點抑制劑在延緩和降低早期NMIBC復發(fā)方面的臨床價值。?對于經(jīng)BCG誘導治療后復發(fā)的高危NMIBC患者，KEYNOTE-676研究是一項III期隨機試驗。它探索了帕博利珠單抗聯(lián)合BCG在仍含有高危病灶的患者中的療效和安全性。類似的研究還包括CheckMate-7G8和ADAPT-Bladder研究。??針對未經(jīng)BCG治療的高危NMIBC患者，POTOMAC研究評估了BCG誘導治療＋維持治療、BCG誘導治療/維持治療＋度伐利尤單抗，以及BCG誘導治療＋度伐利尤單抗的療效，類似研究還包括ALBAN以及CREST研究（見圖7）?？诜﨔GFR抑制劑厄達替尼，一種口服FGFR抑制劑，在THOR-2隊列1研究[7]中被用于評估該藥物與膀胱灌注化療相比在治療高危NMIBC的療效和安全性。入組的是攜帶FGFR基因突變或融合、在BCG治療后復發(fā)且不適合或拒絕接受根治性膀胱切除術的高危乳頭狀Ta/T1NMIBC患者。這是首個針對經(jīng)BCG治療后復發(fā)且伴有FGFR改變的高危NMIBC患者群體的隨機臨床試驗。研究表明，與膀胱灌注化療相比，口服厄達替尼能顯著降低疾病復發(fā)或死亡風險（降低72%，估算的HR為0.28（95%Cl,0.1-0.6），兩組患者的中位隨訪時間均為13.4個月，厄達替尼組的中位無復發(fā)生存期（RFS）未達到（95%Cl,16.9-NE），而膀胱灌注化療組為11.6個月（95%Cl,6.4-20.1），盡管研究中已降低了厄達替尼的劑量，但這些患者對口服厄達替尼的耐受性仍然面臨挑戰(zhàn)（見圖8）。藥械一體TAR-200TAR-200是一種用于在膀胱內(nèi)持續(xù)釋放吉西他濱的新型藥物遞送系統(tǒng)。SunRISe-1（NCT04640623）是一項正在進行的2b期隨機入組研究[8]，旨在評估在不適合或拒絕進行根治性膀胱切除的BCG無反應高危NMIBC患者中，TAR-200+Cetrelimab（抗PD1）（C1）、僅TAR-200（C2）或僅cetrelimab（C3）的療效和安全性。研究設計如圖9所示。研究結果顯示，在BCG無反應的高危NMIBC患者中，TAR-200單藥治療總體CR率達到76.7%。TAR-200的耐受性良好，主要表現(xiàn)為1級或2級不良事件（AE），泌尿系統(tǒng)癥狀可控。與TAR-200相關嚴重不良事件（SAE）、≥3級AE和停藥情況罕見。SunRISe-1研究的有效性和安全性數(shù)據(jù)支持繼續(xù)研究TAR-200在BCG無反應的高危NMIBC中的應用。TAR-210TAR-210是一種新型膀胱內(nèi)給藥系統(tǒng)，能在90天內(nèi)持續(xù)局部釋放厄達替尼，降低全身暴露。在針對特定FGFR改變的NMIBC患者的研究[9]中，隊列1包括了接受BCG治療或BCG無反應的高危NMIBC（高級別Ta/T1，僅乳頭狀）患者，這些患者拒絕或不適合接受根治性膀胱切除術；隊列3包括了復發(fā)的中危NMIBC（Ta/T1，僅低級別乳頭狀）患者；研究結果顯示，TAR-210在FGFR改變的高危和中危NMIBC患者中表現(xiàn)出積極的臨床活性。在隊列1中，82%的經(jīng)BCG治療的高危NMIBC患者無復發(fā)；在隊列3中：87%的中危NMIBC患者獲得完全緩解。TAR-210的耐受性良好，與其相關的≥2級不良事件和停藥情況少見，主要表現(xiàn)為1級不良反應。這些初步結果支持對FGFR改變的局限性膀胱癌進行TAR-210的3期研究（見圖10）。新型藥物溶瘤病毒Nadofaragenefiradenovec（也稱rAd-IFNa/Syn3，一種可將人干擾素α-2bcDNA遞送至膀胱上皮細胞的復制缺陷型重組腺病毒）被用于治療BCG無反應的CIS，伴或不伴乳頭狀病變。研究結果顯示[10]，在2016年9月19日至2019年5月24日間，共有198例患者接受了評估。其中41例被排除，最終157例至少接受了一劑研究藥物。6例患者因不符合BCG無反應的定義，未被納入療效分析;剩余的151例被納入療效分析。在103例CIS患者中(伴或不伴高級別Ta期或T1期腫瘤)，55例（53.4%)在首次給藥后的3個月內(nèi)獲得完全緩解，其中25例(45.5%)的緩解維持了12個月。尿急是最常見的3~4級研究藥物相關不良事件(2例，1%;均為3級)，未發(fā)現(xiàn)與治療相關的死亡（見圖11）；N803（IL-15激動劑）N803（IL-15激動劑）聯(lián)合BCG治療BCG無反應患者的QUILT3.032研究，是一項開放標簽、多中心的3期研究[11]，該研究招募了組織學證實的BCG無反應患者，包括持續(xù)或復發(fā)性CIS、伴或不伴復發(fā)性Ta或T1疾病。入組患者均在接受BCG后的1年內(nèi)。隊列A入組CIS患者，而隊列B僅入組乳頭狀組織學的患者。這些患者接受了50mg膀胱內(nèi)BCG聯(lián)合400μgN-803的治療。研究的主要終點是任何時間點的CR，次要終點包括CR持續(xù)時間、避免膀胱切除術和膀胱切除術時間。試驗結果顯示，71%的BCG無反應的NMIBC患者實現(xiàn)了CR，12個月CR率達62%，24個月的CR率為52%。在安全性方面，隊列A中未有患者出現(xiàn)治療相關的4級和5級不良反應、治療相關的嚴重不良反應或免疫相關的不良反應。最常見的1/2級不良反應是排尿困難（22%）、多尿癥（19%）和血尿（18%）（見圖12）。抗體偶聯(lián)藥物-ADCEnfortumabVedotin---EVEV-104（NCT05014139）是一項1期、開放標簽、多中心的臨床研究[12]，旨在評估膀胱灌注EV治療BCG無反應NMIBC的安全性、耐受性、藥代動力學和抗腫瘤活性。初步結果顯示，在5例可評估患者中，3例達到CR，且無≥3級治療相關不良事件（TRAEs）發(fā)生（見圖13）。DisitamabVedotin---DV、維迪西妥單抗、RC48人表皮生長因子受體2（HER2）既是臨床治療的預后的關鍵指標，也是腫瘤靶向治療中的重要靶點。最近一篇文章指出，HER-2是預測BCG治療NMIBC療效不佳的獨立因子[13]。在HER2過表達的高危NMIBC患者中，使用BCG治療后，疾病復發(fā)和進展的風險較高。因此，針對這些患者，考慮采用抗HER2靶向治療是一種可行的方案。研究顯示，35.7%的NMIBC患者存在HER2過表達（IHC2+/3+），該組患者的5年RFS率僅為16.5%，顯著低于HER2低表達患者的68.0%（p<0.001）。HER2過表達的高危NMIBC患者在BCG治療失敗的風險較高，其5年RFS和無進展生存期（PFS）率分別僅為19.0%和58.2%（見圖14）。相反，HER2陰性（IHC0）的高危NMIBC患者在BCG治療后能長期獲益，其5年RFS和PFS率分別高達80.8%和92.1%。因此，一項回顧性研究，收集了19例接受RC48治療的高危NMIBC患者的數(shù)據(jù)[14]。在這些患者中，7例(36.8%)接受了RC48單藥治療，12例(63.2%)接受了RC48和替雷利珠單抗的聯(lián)合治療。其中14例（73.7%）達到CR，1例（5.3%）患者部分緩解(PR)，4例（21.1%）患者疾病穩(wěn)定(SD)?？陀^緩解率（ORR）為78.9%，在14例HER2IHC3+患者中，12例（85.7%）達到ORR。而在5例HER2IHC2+患者中，3例（60.0%）達到ORR。另外，在5例既往經(jīng)免疫治療失敗的患者中，ORR為60.0%，其中2例達到CR，占40.0%。有1例患者因非治療相關原因死亡。治療反應持續(xù)時間(DOR)率達到92.9%，其中12個月DOR率為61.9%。12個月無膀胱切除術生存率(CFS)為84.2%，12個月的無事件生存率（EFS）為75.8%。最常見的1-2級TRAEs包括脫發(fā)(36.8%)、皮疹(36.8%)、瘙癢(36.8%)、厭食(31.6%)和疲勞(26.3%)。此外，有3例(6.3%)患者出現(xiàn)3-4級TRAEs，包括皮疹、瘙癢、白細胞減少和中性粒細胞減少。沒有5級不良事件的報道。此回顧性研究結果表明，無論是RC48單藥治療還是RC48聯(lián)合替雷利珠單抗治療NMIBC均有較好的療效，安全性可控。對于抗HER-2ADC藥物RC48，NMIBC相關研究正在進行中（見圖15），其結果令人期待。小結近年來，在BCG無反應的高危NMIBC病人中，已探索了免疫檢查點抑制劑、抗HER-2ADC、抗Nectin-4ADC和新型膀胱灌注藥物(見圖16)，其中免疫檢查點抑制劑已獲國際指南的推薦，顯示出有前景的結果。然而，高危NMIBC的復發(fā)風險仍然較高。期望在未來，隨著醫(yī)療技術的進步和對疾病更精準的認識，出現(xiàn)更有效的藥物，以進一步降低NMIBC的復發(fā)率和進展率，并在保留膀胱的同時提高患者的生活質(zhì)量，讓患者“活得更長，活得更好”。參考文獻1.BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2018,68(6):394-424.2.ChangSS,BoorjianSA,ChouR,etal.DiagnosisandTreatmentofNon-MuscleInvasiveBladderCancer:AUA/SUOGuideline[J].JUrol,2016,196(4):1021-9.3.TanWS,RodneyS,LambB,etal.Managementofnon-muscleinvasivebladdercancer:AcomprehensiveanalysisofguidelinesfromtheUnitedStates,EuropeandAsia[J].CancerTreatRev,2016,47:22-31.4.國家癌癥中心.膀胱癌診療指南(2022年版).5.BalarAV,KulkarniGS,UchioEM,etal.Keynote057:PhaseⅡtrialofPembrolizumab(pembro)forpatients(pts)withhigh-risk(HR)nonmuscleinvasivebladdercancer(NMIBC)unresponsivetobacilluscalmette-guérin(BCG)[EB/OL].JClinOncol37:2019(suppl;abstr350).6.BlackP.Immunotherapyandbeyond:NewoptionsforNMIBC[EB/OL].EAU2020.7.JamesW.F.Catto,etal.ESMO2023;LBA103.8.AndreaNecchi,etal.ESMO2023;LBA105.9.AntoniVilaseca,etal.ESMO2023;LBA104.10.LancetOncol.2021;22:107-17.11.positiveefficacyandsafetyphase3resultsinbothCISandpapillarycohortsBCGunresponsivenonmuscleinvasivebladdercancer(NMIBC)afterIL-15RaFcsuperagonistN-803(Anktiva)andBCGinfusion.Abstract431General?12.AshishM.Kamat,etal.ASCO2023;Abstract459613.TanX,LiuZ,CaiT,WangY,WuZ,QinZ,LiZ,LiuZ,YuanG,ZhouQ,YaoK.PrognosticSignificanceofHER2ExpressioninPatientswithBacillusCalmette-Guérin-exposedNon-muscle-invasiveBladderCancer.EurUrolOncol.2023Oct24:S2588-9311(23)00219-5.doi:10.1016/j.euo.2023.10.003.Epubaheadofprint.PMID:37884420.14.HongZhengLi,HailongHu,YuanjieNiu,etal.Theefficacyandsafetyofantibodydrugconjugateforhigh-risknon-muscle-invasivebladdercancer.JournalofClinicalOncology202341:16_suppl,e16616.轉(zhuǎn)自：愛D訊希站https://mp.weixin.qq.com/s/Etlo_jeOv33ge76ckyHcGg2024年02月02日1290
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汪磊主任醫(yī)師 北京大學首鋼醫(yī)院 泌尿外科 昨天給一名74歲患有膀胱癌的老先生進行了泌尿外科最大最耗時的手術-腹腔鏡下膀胱根治性切除及回腸膀胱術，手術順利，總耗時近6小時，次日早晨查房時老先生精神飽滿，已經(jīng)能在床上坐起?；仡欉@位老先生的診治過程，家屬曾一度強烈要求保留膀胱。其實，在膀胱癌的手術治療中，要求保留膀胱的想法十分普遍，也十分容易被理解。那么究竟該不該保膀胱呢？這里我們有必要聊一下。兩種不同的膀胱癌：NMIBC和MIBC膀胱癌是人體十大惡性腫瘤之一，病理類型中90%為尿路上皮癌。膀胱尿路上皮癌中70-75%為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），簡單的理解就是腫瘤僅生長在膀胱壁的最內(nèi)層（粘膜層或粘膜下層），而沒有累及膀胱壁厚實的中外層（肌肉層）。另外的25-30%因累及肌肉層甚至延伸至膀胱外而稱為肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）。NMIBC和MIBC兩者間具有明顯不同的生物學行為，而被很多學者認為是不同的疾病。由于NMIBC患者的腫瘤比較表淺，通常通過經(jīng)尿道的腫瘤“刮除”便可去除病灶，并不需要切除膀胱，病人的生活也不會受到明顯影響。但是，MIBC則完全不同。不同于粘膜層和粘膜下層，膀胱的肌肉層存在發(fā)達的小血管網(wǎng)和淋巴管網(wǎng)，腫瘤一旦侵及這一層，就有很大的風險出現(xiàn)快速的進展和轉(zhuǎn)移。因此在傳統(tǒng)治療理念中，對MIBC患者不僅要徹底切除膀胱，還要清除其周圍存在轉(zhuǎn)移風險的淋巴結。然而，保留器官畢竟是人類樸素的愿望，特別是切除膀胱后會給生活造成顯著的變化。實際上，臨床醫(yī)生也一直在探索MIBC可能的保留膀胱策略。不同的保膀胱策略籠統(tǒng)而言，對于MIBC患者（嚴格意義上還包括卡介苗灌注失敗后的高危NMIBC患者，本篇不再做深入介紹），凡是未行膀胱切除而進行的其他治療，均可稱為保膀胱策略。比如膀胱灌注卡介苗治療，膀胱介入栓塞化療，系統(tǒng)性化療，放療等。這其中，目前最被認可的是一種叫做“三聯(lián)治療”的策略。保膀胱的三聯(lián)治療（trimodalitytherapy,TMT）通常是指充分的經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術+全身化療+局部放療。它通常被謹慎用于高度選擇的MIBC患者，比如：腫瘤僅侵犯肌層而未侵透膀胱；只存在單個腫瘤而且不是彌漫性生長；不存在原位癌；不存在淋巴轉(zhuǎn)移；不存在或較少存在脈管癌栓等提示惡性程度較高的特征；病人必須充分知曉保留膀胱帶來的疾病轉(zhuǎn)移風險且依然強烈要求保留膀胱。有研究認為，TMT患者的10年總生存率可達到30.9%，僅略低于根治性膀胱切除術患者的35.1%。對于不適合、不耐受或主觀不接受膀胱全切的患者，TMT可以作為一種替代方式。免疫治療給保膀胱策略注入了新鮮血液近年來，由于免疫治療在膀胱癌中取得了不錯的療效，使得保留膀胱的策略也得到了豐富。比如在基于新輔助治療的保膀胱方案中，對于那些本打算進行膀胱全切的患者，先使用免疫治療聯(lián)合化療或聯(lián)合ADC藥物（一種靶向化療），如果用藥后腫瘤明顯縮小甚至消失，則可以考慮改為保留膀胱的經(jīng)尿道電切術。如果電切術后也未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞殘留，則稱為臨床完全緩解（clinicalcompleteresection,cCR），此時可以對患者進行積極監(jiān)測或繼續(xù)使用藥物治療。在有些研究中，cCR的比例可以達到40%左右，顯示出了良好的效果。不過，這些研究還缺乏長期和大樣本量的隨訪結果，患者仍有可能在后期出現(xiàn)腫瘤復發(fā)而切除膀胱、甚至出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。小節(jié)總之，保膀胱的策略在不斷進步，未來有望使更多的膀胱癌患者獲得安全的器官保留。但是，對于患者及家屬，切記不可盲目追求保膀胱而忽略了疾病治療的核心目的-消滅癌灶，延長生存。比如，今天開頭提到的老先生，腫瘤長徑已達6cm，單從這一方面已不適合進行保留膀胱的策略。2024年01月24日138
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堯凱主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 泌尿外科 ????高危非肌層浸潤性膀胱癌患者術后標準治療方案為BCG膀胱內(nèi)灌注1-3年。歷史對照中高危非肌層浸潤性膀胱癌BCG灌注后2-yearRFS為27.0-39.8%。本中心統(tǒng)計既往使用過BCG灌注的高危非肌層浸潤性膀胱癌1-year、2-year復發(fā)率分別為17.1%、28.4%（N=454），與既往報道相符。深入研究發(fā)現(xiàn)，HER2高表達的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者術后復發(fā)率更高，HER2高表達高危非肌層浸潤性膀胱癌患者1-year、2-year復發(fā)率為26.9%、46.9%（N=314）。相關研究數(shù)據(jù)已于2023.10發(fā)表在歐洲泌尿外科腫瘤學期刊（EuropeanUrologyOncology,中科院一區(qū)，IF:8.6)。????為明確HER2在高危NMIBC患者中的表達，以及與BCG膀胱灌注間的關系。本中心回顧性收了451例NMIBC患者臨床數(shù)據(jù)，其中314例患者具有對應腫瘤蠟塊并進行HER2免疫組化染色。高危NMIBC患者HER2表達分別為27.8%（0）、31.5%（1+）、32.8%（2+）、7.9%（3+），高表達HER2的NMIBC占比為40.7%，與既往研究相近。生存分析表明，HER2高表達的高危NMIBC患者1年、2年、3年、4年RFS率僅為73.1%、53.1%、35.6%、19%。提示HER2高表達的NMIBC侵襲性更強，且與BCG灌注治療失敗密切相關。鑒于HER2高表達的高危NMIBC患者BCG膀胱灌注失敗率高，故探討全新的全新治療模式以改善該亞群患者的療效迫在眉睫。????我中心已開展針對此類極高危NMIBC患者的II期臨床研究，探討HER2高表達的高危NMIBC患者電切術后接受維迪西妥單抗聯(lián)合BCG膀胱灌注的療效。擬進一步減低HER2高表達的極高危NMIBC患者術后復發(fā)風險，提高NMIBC患者整體預后。本研究已通過倫理委員會審批并開始招募患者。2024年01月14日364
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堯凱主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 泌尿外科 近期，中山大學腫瘤防治中心泌尿外科堯凱教授及其團隊在EuropeanAssociationofUrology知名期刊發(fā)表了題為“PrognosticSignificanceofHER2ExpressioninPatientswithBacillusCalmette-Guérin-exposedNon-muscle-invasiveBladderCancer”的研究成果。研究指出，HER2是卡介苗（BCG）灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）療效不佳的獨立預測因子。HER2過表達高危NMIBC患者使用BCG灌注治療后疾病復發(fā)和進展的風險高，對于這些患者，靶向HER2的治療方案值得臨床應用。此項研究填補了NMIBC靶向HER2治療領域的空白?；诖?，中國醫(yī)學論壇報社特邀堯凱教授圍繞研究設計、研究數(shù)據(jù)及臨床意義等相關話題進行分享。本文整理訪談精要如下。論壇報：此項研究的背景及設計依據(jù)？堯凱教授：膀胱癌是世界范圍內(nèi)的高發(fā)惡性腫瘤，分為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌（MIBC），其中，NMIBC約占75%，5年復發(fā)率高達31%~78%。多部指南推薦膀胱內(nèi)灌注BCG作為中、高危NMIBC的首選治療方法，但患者治療響應率、耐受性等均存在個體化差異，且部分患者治療結局差。而缺乏預測患者治療結局的生物標記物，正是臨床長期以來的治療痛點！隨著ADC類藥物進入膀胱癌領域，特別是HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）用藥經(jīng)驗的積累，我們敏銳地察覺NMIBC患者的HER2表達水平與BCG灌注治療療效或存在相關性。為了驗證猜想，我們開展了一項回顧性研究，共納入454例在經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術后2-6周開始膀胱內(nèi)BCG灌注，并在1年內(nèi)接受19次治療的NMIBC患者，并取得314例患者的HER2免疫組化（IHC）結果。希望通過分析IHC結果，探究HER2對于BCG灌注治療NMIBC患者的療效預測價值和意義，從而進一步指導臨床精準化、個體化治療患者。論壇報：此項研究取得的亮點數(shù)據(jù)有哪些？您如何評價和解讀這些結果？堯凱教授：過往HER2在膀胱癌領域的研究多聚焦在MIBC，涉及NMIBC的研究較少。長期的臨床實踐經(jīng)驗給予了我們以下啟發(fā)：①多數(shù)膀胱癌患者為NMIBC；②相當比例NMIBC患者具有HER2表達；③HER2表達水平與BCG灌注治療NMIBC療效或存在相關性。因此，HER2表達對于NMIBC治療的臨床意義值得進一步探索。?本研究取得314例患者的HER2免疫組化結果，其中，HER2有明確表達的患者比例高達70.4%，過表達（IHC2+/3+）患者占比35.7%，HER21+患者占比34.7%。研究結果顯示，HER2過表達（IHC2+/3+，n=112）患者的5年無復發(fā)生存（RFS）率顯著低于HER2陰性/低表達（IHC0/1+，n=202）患者（16.5%vs68.0%，p<0.001）。值得注意的是，HER2過表達的高危NMIBC患者失敗的風險最高，5年RFS和無進展生存（PFS）率分別僅為19.0%和58.2%。相反，HER2陰性的高危NMIBC患者使用BCG灌注治療能長期獲益，5年RFS和PFS率可達到80.8%和92.1%。上述結果驗證了我們的思考，HER2是BCG灌注治療NMIBC療效不佳的獨立預測因子。并且，研究結果提示，HER2過表達的高危NMIBC患者使用BCG灌注治療后疾病復發(fā)和進展的風險高，對于這些患者，靶向HER2的治療方案值得臨床應用。論壇報：此項研究結果對于NMIBC患者管理有何意義？靶向HER2的治療方案在NMIBC治療格局中地位如何？堯凱教授：2022年，全國多中心尿路上皮癌（UC）真實世界HER2IHC檢測數(shù)據(jù)結果顯示，HER2IHC總體表達率達71%，過表達患者（2+/3+）高達48%。2023年，四川大學華西醫(yī)院429例UCHER2IHC回顧性數(shù)據(jù)顯示，HER23+為5.6%，HER22+為40.1%，HER21+為34.0%，總體表達率高達79.7%。這些數(shù)據(jù)也與我們中心的檢測數(shù)據(jù)相一致。雖然目前HER2表達臨床價值在NMIBC的研究較少，但通過分析本研究數(shù)據(jù)，我們驗證了HER2表達與NMIBC患者預后有強關聯(lián)性。另外，我們觀察到BCG灌注治療前患者HER2IHC檢測為低表達，但在BCG灌注治療失敗后，患者再次檢測結果顯示，HER2為高表達，我們認為深入分析這部分資料或有助于從機制方面解釋患者治療失敗原因及進一步探索如何提高療效。已有多項研究顯示UC患者HER2表達較高，并證實了HER2與UC患者預后密切相關。這些結果表明有必要進一步檢測HER2，并可能將其納入到分子標志物panel中，從而更可靠地預測侵襲性疾病狀態(tài)。值得注意的是，HER2表達不僅具有風險評估意義，更是有著指導精準治療的價值。HER2IHC檢測常規(guī)化，可幫助UC患者獲得最有針對性的治療，選擇最佳治療方案，同時避免不必要的或失敗率較高的治療所帶來的不良反應。因此，我們希望常規(guī)HER2檢測能往前推，從MIBC與mUC向NMIBC過渡，實現(xiàn)UC全分期常規(guī)檢測。在本研究中，我們共取得314例患者的HER2IHC檢測結果，我們發(fā)現(xiàn)在高危的NMIBC患者中，不僅HER2過表達患者與HER2陰性患者之間獲益存在明顯差距，HER2低表達患者的累積RFS時間也比HER2陰性患者短，說明即便HER2IHC表達程度較弱，但仍與高危NMIBC的治療結局有較強的關聯(lián)性。可見，UC全分期HER2IHC分型檢測，特別是NMIBC的HER2IHC檢測具有很大的臨床價值和意義。未來，隨著UC全分期HER2IHC分型檢測向前推進，靶向HER2的治療方案在NMIBC治療格局中將更為重要。已有研究顯示，HER2靶向ADC（如維迪西妥單抗）治療高危NMIBC患者，對于取得系統(tǒng)治療療效較好甚至達到CR者，能夠避免疾病進展從而延遲根治性膀胱切除術（RC），獲得高生活質(zhì)量的長期生存；對于達到PR、保持SD者，在完全切除腫瘤后有望進一步降低術后復發(fā)風險。?論壇報：為了進一步提高NMIBC患者療效，您未來的研究方向是怎樣規(guī)劃的？對領域內(nèi)同道們，還有哪些建議和期待？堯凱教授：大部分高危NMIBC患者會接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT）后輔以BCG膀胱灌注治療，但部分患者由于疾病進展或BCG相關不良反應而導致治療失敗。此時，RC成為唯一的選擇。雖然目前外科手術水平不斷提升，即使患者有了原位新膀胱，但術后仍會造成患者生活質(zhì)量的下降。因此，對于BCG難治性或BCG無法耐受的患者，應積極探索全新的行之有效的治療方法，以期降低疾病進展與復發(fā)風險，從而保證疾病控制效果，避免高失敗風險人群走到膀胱全切。?抗體偶聯(lián)藥物在這一方向非常有前景，針對高危NMIBC未被滿足的綜合治療需求，ADC勢必將開啟全新治療路徑和策略。高危NMIBC是一種異質(zhì)性較強的腫瘤，大比例患者會出現(xiàn)疾病復發(fā)，相當比例患者會出現(xiàn)疾病進展，且不論是復發(fā)抑或進展的風險均存在較大變異度。在TURBT后、BCG灌注之前，會對患者進行風險評估，但對于BCG灌注治療失敗的患者，指南“一刀切”地推薦進行RC，并未進一步細分低/中/高危人群、細分治療方案，而本研究很好地彌補了這方面的空白。我們可以根據(jù)患者在BCG灌注治療失敗之前/之后的HER2IHC檢測結果來預測有效率，從而帶來更好的治療模式，更好地提升BCG治療失敗患者的療效。其實，有27%~51%的膀胱癌患者在TURBT后診斷為T1期，但在行RC時已進展至MIBC，這類腫瘤具有較高的侵襲性并威脅患者生命。在此階段，我們該如何制定聯(lián)合治療方案去避免疾病進展，這是一個刻不容緩的問題。值得注意的是，NMIBC患者分層因素復雜，高危NMIBC患者的風險因素不盡相同，分層因素有待完善和優(yōu)化，未來或許需要進一步細分人群、細化治療方案，比如高級別腫瘤、CIS、T1期腫瘤或需要更強的治療方案，以抵抗其侵襲性更高的生物學行為。本研究發(fā)現(xiàn)，HER2表達超越其他病理學生物特征，簡單實用，真正與患者預后和治療選擇相關。在結合UC細胞分化程度、臨床特征差異、分子病理結果（以HER2為重點）的三維一體的架構，制定臨床落地性強，類似于量化評分表的工具來指導我們來預測患者預后以及聯(lián)合治療方案選擇。未來或可憑借更多有針對性的臨床研究深入探索、精準回答，從而改變和優(yōu)化NMIBC整體治療策略。?近年來靶向治療、免疫治療、基因療法等方法在膀胱腫瘤治療領域發(fā)展迅速，為臨床不斷增加武器，為患者帶來更多新的希望。BCG治療失敗的NMIBC患者，往往無法從BCG再挑戰(zhàn)的治療中獲益，雖然目前RC是這部分患者治療的金標準，但保膀胱的必要性和價值不可忽視，臨床上往往仍有不少患者主觀不愿意接受“保帥舍車”的RC策略，或者因手術禁忌癥或其他身體因素無法完成RC手術。近年來，系統(tǒng)治療的新選擇，給予這些BCG治療失敗的NMIBC患者帶來了的新的治療機會，未來有待通過前瞻性的研究和相應的數(shù)據(jù)去驗證。同時，我們也希望新的治療方案不要太復雜，避免給外地就醫(yī)的患者帶來生活不便利性及報銷困難問題。只有充分站在患者角度考慮療效、不良反應、社會、經(jīng)濟等因素，才能為患者帶來最佳治療模式、最大化患者利益。最后，我希望我們泌尿系腫瘤醫(yī)生能夠沉下心來發(fā)現(xiàn)問題，并務實地解決每一個臨床痛點，從回顧性研究到臨床研究，一步步驗證哪些方案療效更好。同時，利用基礎研究挖掘新的治療機制，從而改善藥物治療的短板，推進領域進步。相信隨著我國泌尿腫瘤研究更加系統(tǒng)化，未來將大有可為。2024年01月14日1011
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