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主任，電切后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)有新發(fā)的慮泡，目前患者排斥手術(shù)，要繼續(xù)灌注嗎？如果不手術(shù)，短期內(nèi)腫瘤會(huì)不會(huì)進(jìn)展
查看詳情2022年10月22日79
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楊歡副主任醫(yī)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 泌尿外科 膀胱癌是泌尿系統(tǒng)三大癌種之一，治療中常用手段為根治性膀胱切除術(shù)（RC），但術(shù)后的儲(chǔ)尿和排尿問題嚴(yán)重困擾著患者，對(duì)患者的生活質(zhì)量和正常社交有極大影響。因此，保留膀胱的治療方案顯得尤為重要，是目前學(xué)界探索和討論的熱點(diǎn)《中國膀胱癌保膀胱治療多學(xué)科診治協(xié)作共識(shí)》在《中華腫瘤雜志》上發(fā)表，該共識(shí)對(duì)肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）和非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）保膀胱治療的相關(guān)臨床證據(jù)進(jìn)行了梳理和總結(jié)，對(duì)膀胱癌保膀胱的診療路徑和方案給出了推薦。目前膀胱根治性切除RC是可手術(shù)的肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）和卡介苗（BCG）治療失敗的高危非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的標(biāo)準(zhǔn)治療，由于患者自身基礎(chǔ)疾病以及手術(shù)導(dǎo)致的生活質(zhì)量下降，許多患者不適合或拒絕RC。因此，尋找RC以外能夠達(dá)到治愈的、保留膀胱的治療方案顯得極為重要。另一方面保膀胱治療在一定程度上平衡了腫瘤控制和生活質(zhì)量，是RC的替代及補(bǔ)充，存在極大的臨床需求。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)、膀胱部分切除術(shù)（PC）、化療、放療等都是保膀胱治療的主要手段，已報(bào)道的薈萃分析和匹配隊(duì)列研究顯示，TURBT+化療+放療的經(jīng)典三聯(lián)保膀胱綜合治療方案（TMT）的有效性并不劣于RC，兩者10年總生存率和疾病特異性生存率相當(dāng)；生活質(zhì)量來看，TMT治療存在一定優(yōu)勢(shì)。BC2001研究表明，MIBC患者接受放化療的生活質(zhì)量在治療過程中會(huì)降低，但在治療后6個(gè)月又會(huì)恢復(fù)到治療前水平，相比TMT而言，RC術(shù)后患者的精神、心理、社會(huì)功能會(huì)進(jìn)行性下降。從成本-效果分析來看，TMT較RC更優(yōu)。一項(xiàng)使用Markov模型的研究顯示，模擬臨床分期為T2～4aN0M0期MIBC患者應(yīng)用TMT對(duì)比RC或RC聯(lián)合新輔助化療后的結(jié)局，盡管該模型顯示兩者具有相同的生存時(shí)間，但TMT治療患者的質(zhì)量調(diào)整壽命年（quality-adjustedlifeyears,QALYs）比RC增加0.59年（QALYs分別為7.83和7.24年。因此使用TMT方案的患者生活質(zhì)量更高，精神、心理、社會(huì)功能也得到了更好的維護(hù)。2007—2012年中國膀胱癌聯(lián)盟數(shù)據(jù)顯示，MIBC接受RC的比例達(dá)64.1%，為國外的1.5倍，35.9%的患者選擇了包括TURBT、PC、化療、放療或觀察隨訪在內(nèi)的保膀胱治療。努力改善膀胱癌患者無進(jìn)展生存和總生存的同時(shí)，改善患者生活質(zhì)量，是保膀胱治療的目標(biāo)。由于保膀胱治療一直沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案，故需根據(jù)患者具體情況評(píng)估和進(jìn)行治療及隨訪。隨著免疫治療等新興治療手段的出現(xiàn)，不同的藥物組合排兵布陣聚焦保膀胱綜合治療讓其再度成為熱點(diǎn)?；颊咴u(píng)估：病理診斷和臨床分期：對(duì)于保膀胱治療的患者，準(zhǔn)確的病理診斷和臨床分期尤為重要?；颊咝枰M(jìn)行的檢查包括超聲、胸部腹部及盆腔CT、尿液脫落細(xì)胞學(xué)檢查、膀胱鏡檢查以及膀胱鏡活檢或TURBT的組織病理學(xué)診斷。膀胱磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）對(duì)明確臨床分期有幫助。診斷重點(diǎn)包括：（1）明確膀胱腫瘤病理類型是否為尿路上皮癌，是否有尿路上皮癌特殊變異類型，如腺樣分化、鱗狀分化、巢狀分化、微乳頭樣分化、神經(jīng)內(nèi)分泌分化等，以及變異類型中尿路上皮癌是否占主要類型（＞50%）；（2）明確腫瘤侵犯深度，有無區(qū)域淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）是否需要進(jìn)一步檢查來輔助診斷和明確分期。MIBC的保膀胱治療一）患者選擇MIBC保膀胱治療的患者選擇需要綜合考慮兩方面因素，即患者因素及腫瘤因素，具體見表1。MIBC保膀胱治療優(yōu)勢(shì)和非優(yōu)勢(shì)患者均為相對(duì)而言，需要根據(jù)患者實(shí)際情況綜合決策。研究表明，非優(yōu)勢(shì)患者若采取保膀胱治療其療效無法達(dá)到最佳，RC仍為首選推薦。MIBC保膀胱治療方案1.TMT：包含最大化TURBT、系統(tǒng)化療以及局部放療的TMT是現(xiàn)階段循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分的保膀胱治療方案。最大化TURBT是TMT治療的關(guān)鍵組成部分，手術(shù)的首要目的是在保證安全的情況下，盡可能徹底切除腫瘤組織，其次在于評(píng)估患者是否適合保留膀胱。術(shù)前通過麻醉下的雙合診，評(píng)估膀胱壁增厚、腫塊特征以及是否有盆壁侵犯。手術(shù)切除的深度建議達(dá)到膀胱周圍脂肪層。美國放射腫瘤協(xié)作組多中心研究顯示，徹底切除腫瘤可以提高20%的局部控制率，并提高術(shù)后同步放化療的效果。TURBT手術(shù)也包括前列腺尿道的活檢，以評(píng)估是否存在前列腺間質(zhì)浸潤以及是否合并前列腺尿道原位癌。另外，手術(shù)也應(yīng)包括膀胱內(nèi)任何可疑黏膜的活檢，以評(píng)估是否存在原位癌。為了確保腫瘤徹底切除，必要時(shí)可進(jìn)行二次TURBT。部分患者因腫瘤體積較大TURBT切除有困難，可考慮采用PC，但只建議在部分患者中實(shí)施，如腫瘤生長部位通過PC可控（前壁、頂壁）、單發(fā)腫瘤、不伴原位癌、無腎積水。PC術(shù)中需要特別注意尿液外溢導(dǎo)致腫瘤播散的可能。標(biāo)準(zhǔn)的放療方案為體外放療（externalbeamradiationtherapy,EBRT），起始劑量為膀胱與盆腔淋巴結(jié)40Gy，后續(xù)膀胱單獨(dú)增量至46～54Gy，最后腫瘤瘤床增量至64～65Gy。單獨(dú)的EBRT可使70%MIBC患者達(dá)到完全緩解（completeresponse,CR），但是超過50%的患者會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為20%～30%，因此，放療需要聯(lián)合系統(tǒng)治療手段。化療的作用包括放療增敏以增加局部控制和減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；煼桨缚墒褂茫海?）以順鉑為基礎(chǔ)的方案，如35～40mg/m2單周方案或75～100mg/m2三周方案，但不適用于腎功能不全的患者（內(nèi)生肌酐清除率＜60ml/min）；（2）腎功能不全患者可考慮氟尿嘧啶聯(lián)合絲裂霉素C方案；（3）吉西他濱也可作為放療增敏劑在化療方案中使用。TMT治療不會(huì)導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量明顯降低，75%的患者可以維持正常的膀胱功能，大多數(shù)男性患者可以保留性功能，約89%的女性患者可以維持良好的控尿功能。在臨床應(yīng)用中需要注意以下問題：（1）TMT對(duì)患者的依從性要求高；（2）醫(yī)院需要有成熟的保膀胱MDT治療體系和經(jīng)驗(yàn)；（3）治療費(fèi)用較高。目前TMT具體的治療流程有兩種模式（圖1、2），兩種模式的區(qū)別在于放療是連續(xù)進(jìn)行還是分階段進(jìn)行，前者是進(jìn)行全劑量的同步放化療，在治療結(jié)束后1～3個(gè)月進(jìn)行TURBT再分期；后者是在誘導(dǎo)劑量的同步放化療后（一般40Gy）即進(jìn)行TURBT再分期，只要沒有T1期及以上的腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，就繼續(xù)進(jìn)行鞏固放化療，目前無對(duì)比兩種模式的隨機(jī)對(duì)照研究。2.TURBT聯(lián)合化療的保膀胱方案：TURBT聯(lián)合靜脈化療或動(dòng)脈灌注化療也是臨床中有一定實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的保膀胱治療方案?；仡櫺苑治鲲@示，TURBT聯(lián)合靜脈化療治療未經(jīng)選擇的MIBC患者，2年和5年生存率分別為49%和32.9%，其中T2期患者2年和5年生存率分別為52.6%和36.2%。如何選擇合適的患者、化療方案和周期以及化療完成后的保膀胱評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)等需要進(jìn)一步研究。TURBT聯(lián)合經(jīng)動(dòng)脈介入化療也是可選擇的治療手段。應(yīng)用改良甲氨蝶呤+長春堿+阿霉素+順鉑或順鉑+阿霉素方案，經(jīng)股動(dòng)脈穿刺皮下埋置導(dǎo)管藥盒系統(tǒng)介入化療或經(jīng)股動(dòng)脈穿刺髂動(dòng)脈置管介入化療，大部分患者可觀察到明顯的腫瘤縮小和分期降低，但遠(yuǎn)期療效及與TMT方案的療效對(duì)比仍有待探索。3.基于新輔助治療的保膀胱方案：新輔助化療聯(lián)合RC是MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療，可提升患者5%～10%的生存率，降低16%～33%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，近40%的MIBC患者在新輔助化療后分期可達(dá)到pT0，患者5年生存率可達(dá)90%。因此，對(duì)于新輔助化療后分期達(dá)到pT0的患者是否必須接受RC是目前臨床上頗具爭議的問題。臨床經(jīng)驗(yàn)和研究數(shù)據(jù)表明，通過嚴(yán)格的患者篩選和新輔助化療完成后的腫瘤綜合再評(píng)估，達(dá)到cT0的患者可在保證生存的前提下，有效保留膀胱?；谛螺o助化療聯(lián)合TURBT保膀胱方案的一項(xiàng)薈萃分析納入了10個(gè)研究共266例患者，接受中位3個(gè)周期的化療，經(jīng)評(píng)估全組患者5年預(yù)估生存率可達(dá)72%。目前對(duì)于新輔助治療方案、TURBT的切除深度及新輔助治療完成后的評(píng)估手段尚無明確定論。新輔助治療后進(jìn)行保膀胱治療的優(yōu)勢(shì)患者為：（1）器官局限性（cT2）的MIBC，病灶孤立且＜5cm，肉眼下腫瘤可通過最大化TURBT完全切除；（2）少數(shù)大體積但窄柄的腫瘤；（3）需要通過CT或MRI顯示膀胱壁無彌漫增強(qiáng)，無膀胱腔外及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)，并排除明顯腎積水的患者。所有患者在新輔助治療后需要在原腫瘤位置進(jìn)行嚴(yán)格的二次根治性TURBT，該次TURBT顯示無腫瘤且CT或MRI顯示無局部腫瘤、無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)，定義為臨床完全緩解（clinicalcompleteresection,cCR）。新輔助治療達(dá)到cCR的患者后續(xù)保留膀胱的方案選擇包括密切隨訪、放化療及免疫治療。采用密切隨訪的患者5年生存率為75%～86%；采用放化療方案的患者遠(yuǎn)期生存率也可達(dá)70%以上。一項(xiàng)前瞻性臨床研究中納入cT2～4期MIBC患者，接受4個(gè)周期順鉑聯(lián)合吉西他濱及程序性死亡受體1（programmedcelldeath-1,PD-1）單抗治療后，cCR率達(dá)48%，患者繼續(xù)接受PD-1單抗維持治療，中位隨訪13.7個(gè)月時(shí)，1年生存率為100%，無患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，81.2%的患者仍能保留膀胱。另一項(xiàng)在中國cT2～4bN0～3M0～1期患者中開展的真實(shí)世界研究顯示，PD-1單抗聯(lián)合GC對(duì)比GC作為新輔助治療的cCR率分別為50%和0，且聯(lián)合方案降期率高達(dá)90.9%；根據(jù)降期患者意愿，后續(xù)可選擇放療保膀胱；聯(lián)合組1年無進(jìn)展生存率為95.5%，高于單純化療組（62.5%），免疫聯(lián)合化療新輔助將為MIBC患者降期至保膀胱治療的適宜人群提供重要選擇。三）MIBC新型的保膀胱治療方式近年，MIBC的保膀胱治療出現(xiàn)了新的探索方向，特別是以免疫檢查點(diǎn)抑制劑［PD-1抗體、程序性死亡受體配體（programmedcelldeath-ligand1,PD-L1）抗體、CTLA-4抗體］為方案的免疫治療已成為目前研究的熱點(diǎn)，包括TMT方案聯(lián)合單藥免疫治療、單用或雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放療以及聯(lián)合使用TURBT、化療和免疫治療進(jìn)行保膀胱治療等。雖然，在MIBC新型的保膀胱方案治療中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用尚處于臨床研究階段，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，在TMT方案中加入免疫治療將成為未來保膀胱治療的趨勢(shì)，目前有兩項(xiàng)全球多中心的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究正在進(jìn)行中（KEYNOTE992和SWOG/NRG1806研究），研究的最終結(jié)果將影響未來保膀胱治療方案的選擇。五）保膀胱治療復(fù)發(fā)后的治療選擇推薦意見1：對(duì)于NMIBC復(fù)發(fā)的患者，可選擇TURBT聯(lián)合膀胱灌注，對(duì)于合并高危因素的患者，應(yīng)首選挽救性RC。推薦意見2：對(duì)于T1期以上復(fù)發(fā)且有機(jī)會(huì)手術(shù)的患者，應(yīng)首選挽救性RC。推薦意見3：對(duì)于復(fù)發(fā)且有轉(zhuǎn)移的患者，按不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)行系統(tǒng)治療。NMIBC的保膀胱治療1.患者選擇：高危NMIBC在TURBT術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療是BCG膀胱灌注，但BCG灌注失敗時(shí)應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況考慮RC或保膀胱治療，若患者不適合或拒絕RC，可以選擇保膀胱治療。目前，臨床研究中常用的BCG無應(yīng)答定義是患者接受足療程的BCG治療后（5～6次誘導(dǎo)治療以及1～2次維持治療后）出現(xiàn)以下情況：（1）12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)或復(fù)發(fā)性原位癌，伴或不伴Ta或T1期腫瘤復(fù)發(fā)；（2）6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的Ta或T1期高級(jí)別腫瘤；（3）BCG足療程誘導(dǎo)治療后第1次評(píng)估出現(xiàn)T1期高級(jí)別腫瘤復(fù)發(fā)。2.NMIBC保膀胱治療方案：對(duì)于BCG灌注失敗或無應(yīng)答的高危NMIBC患者，若選擇保膀胱治療，最大化TURBT仍是主要的手術(shù)治療措施，術(shù)后需要進(jìn)行輔助治療以降低復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。膀胱內(nèi)藥物灌注治療是主要的輔助治療方案，常用的藥物有吉西他濱、多西他賽等化療藥物。研究顯示，BCG治療失敗后使用吉西他濱或多西他賽膀胱灌注其1年無復(fù)發(fā)生存率分別為27%或40%。新型免疫治療（ALT-803）、基因治療、抗體偶聯(lián)藥物（Vicinium）、溶瘤腺病毒（CG0070）等新型藥物通過灌注入膀胱也取得了一定療效，臨床Ⅱ期和Ⅲ期研究結(jié)果顯示，這些藥物的（3個(gè)月和12個(gè)月）治療有效率分別為40%～82%和17%～44%，遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步隨訪。免疫治療時(shí)代下，PD-1/PD-L1抗體已成為NMIBC患者保膀胱策略的重要組成部分。PD-1/PD-L1單藥用于BCG無應(yīng)答的NMIBC患者已有初步結(jié)果，帕博利珠單抗用于BCG無應(yīng)答的NMIBC包含原位癌患者，3個(gè)月CR率為41%，中位有效時(shí)間為16.2個(gè)月，19%的患者CR持續(xù)時(shí)間達(dá)15個(gè)月。阿替利珠單抗治療同樣類型的患者，41%的患者在3個(gè)月時(shí)達(dá)到CR。研究結(jié)果表明，不適合或拒絕RC的原位癌患者，接受PD-1單藥治療后可獲得良好而持久的緩解?；谠撗芯?，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于BCG無應(yīng)答（伴有或不伴有乳頭狀病灶）的原位癌、不適合或拒絕RC的NMIBC患者。此外，目前PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合BCG治療BCG初治或復(fù)發(fā)的高危NMIBC患者的相關(guān)研究正在進(jìn)行中（KEYNOTE-676、POTOMAC、ALBAN及CREST研究），最終結(jié)果或許將改變未來NMIBC保膀胱治療的格局。BCG灌注失敗或無應(yīng)答的高危NMIBC患者，保膀胱治療期間應(yīng)每3個(gè)月復(fù)查膀胱鏡、尿脫落細(xì)胞學(xué)，每6～12個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)檢查（超聲、CT和MRI等）。若患者出現(xiàn)尿脫落細(xì)胞學(xué)陽性，而膀胱鏡、影像學(xué)檢查均陰性，應(yīng)在3個(gè)月內(nèi)進(jìn)一步復(fù)查尿脫落細(xì)胞學(xué)，若反復(fù)陽性，應(yīng)進(jìn)行膀胱內(nèi)隨機(jī)活檢、尿道前列腺活檢以及上尿路的檢查。3.NMIBC復(fù)發(fā)后治療方案的選擇：BCG灌注失敗或無應(yīng)答的NMIBC患者在保膀胱治療后出現(xiàn)低級(jí)別癌復(fù)發(fā)，建議TURBT后繼續(xù)進(jìn)行當(dāng)前治療。若出現(xiàn)高級(jí)別或浸潤性癌復(fù)發(fā)，但未達(dá)到肌層浸潤，首選RC治療。對(duì)于不適合或者拒絕手術(shù)的患者，可考慮參加臨床試驗(yàn)，或參考MIBC保膀胱策略進(jìn)行治療。對(duì)于MIBC復(fù)發(fā)的患者，首選RC治療。若存在淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)性治療。若患者無法耐受手術(shù)或仍拒絕手術(shù)，可考慮參加臨床試驗(yàn)，或參考上述MIBC保膀胱策略進(jìn)行治療。2022年10月21日841
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膀胱癌相關(guān)科普號(hào)
蔡林醫(yī)生的科普號(hào)
蔡林 主任醫(yī)師
北京大學(xué)第一醫(yī)院
泌尿外科
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劉志宏醫(yī)生的科普號(hào)
劉志宏 主任醫(yī)師
上海市第一人民醫(yī)院（北部）
泌尿外科
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莫靚醫(yī)生的科普號(hào)
莫靚 主任醫(yī)師
南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院
心胸外科
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