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陳苗主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 血液內(nèi)科 卟啉病是由于血紅素生物合成過(guò)程中酶活性異常所引起的一組代謝性疾病，是中國(guó)《第一批罕見(jiàn)病目錄》中第92號(hào)罕見(jiàn)病。卟啉病根據(jù)疾病發(fā)生部位分為肝性和紅細(xì)胞生成性卟啉??；根據(jù)臨床表現(xiàn)分為急性和非急性(也稱(chēng)為皮膚性)卟啉病。急性卟啉病有4種，均發(fā)生在肝臟，也稱(chēng)急性肝性卟啉病，包括急性間歇性卟啉病(acuteintermittentporphyria,AIP)、混合性卟啉病(variegateporphyria,VP)、遺傳性糞卟啉病(hereditarycoproporphyria,HCP)和氨基乙酰丙酸脫水酶卟啉病(aminolevulinicaciddehydrataseporphyria,ADP)。AIP(OMIM#176000)是最為常見(jiàn)和嚴(yán)重的一種急性肝性卟啉病，屬于外顯率很低的常染色體顯性遺傳性疾病。AIP是由于血紅素生物合成途徑中第3個(gè)酶——羥甲基膽素合成酶(hydroxymethylbilanesynthase,HMBS)活性部分缺陷所致。臨床表現(xiàn)為由各種誘因觸發(fā)的急性間歇性發(fā)作的神經(jīng)內(nèi)臟癥狀和影響生活質(zhì)量的慢性癥狀。臨床工作中，AIP漏診誤診率極高。這可能與大多數(shù)患者無(wú)相關(guān)家族史、臨床表現(xiàn)缺乏特異性、臨床醫(yī)生對(duì)其缺乏認(rèn)識(shí)有關(guān)。此外，即使考慮到AIP，多數(shù)醫(yī)生也不熟悉疾病治療與管理流程，從而導(dǎo)致癲癇、呼吸衰竭甚至死亡等不良后果。因此，提高臨床醫(yī)生對(duì)AIP的認(rèn)知和診療水平顯得尤為必要。鑒于目前國(guó)內(nèi)尚缺乏針對(duì)AIP的診療規(guī)范，中華醫(yī)學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌罕見(jiàn)病學(xué)組及中國(guó)藥師協(xié)會(huì)罕見(jiàn)病用藥工作委員會(huì)組織專(zhuān)家，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，編寫(xiě)、討論并共同制訂本專(zhuān)家共識(shí)，以供臨床醫(yī)生參考。1．成立專(zhuān)家組：本共識(shí)邀請(qǐng)內(nèi)分泌科、消化內(nèi)科、急診科、神經(jīng)內(nèi)科、疼痛科、臨床藥學(xué)、遺傳學(xué)、臨床流行病學(xué)等領(lǐng)域的30名多學(xué)科專(zhuān)家成立了工作組，主要分為共識(shí)指導(dǎo)委員會(huì)、共識(shí)專(zhuān)家委員會(huì)、秘書(shū)組。2．使用人群及適用人群：本共識(shí)使用人群為廣大臨床實(shí)踐工作者，如內(nèi)分泌代謝科、急診科、消化內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)內(nèi)科等，適用人群為急性間歇性卟啉病患者。3．文獻(xiàn)檢索過(guò)程：針對(duì)相應(yīng)的臨床問(wèn)題按照PICO原則：研究對(duì)象(participants,P)、干預(yù)措施(intervention,I)、對(duì)照措施(control,C)和結(jié)局指標(biāo)(outcome,O)，來(lái)制定相關(guān)檢索策略。檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、WebofScience、CochraneLibrary等數(shù)據(jù)庫(kù)的中英文文獻(xiàn)；納入涵蓋急性間歇性卟啉病相關(guān)問(wèn)題的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2024年3月3日。文獻(xiàn)檢索結(jié)果經(jīng)過(guò)去重處理，初步篩選后，最終納入符合本共識(shí)主題的文獻(xiàn)116篇。4．證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)及推薦意見(jiàn)的形成：基于GRADE方法，將證據(jù)質(zhì)量細(xì)分為高、中、低和極低四級(jí)，評(píng)估依據(jù)包括偏倚風(fēng)險(xiǎn)、精確度、間接性、研究間的不一致性和發(fā)表偏倚。并將推薦級(jí)別分為強(qiáng)推薦和弱推薦2類(lèi)。由于AIP的研究大多為個(gè)案，RCT少，證據(jù)質(zhì)量等級(jí)低，為了確保形成的推薦意見(jiàn)的科學(xué)性和可靠性，在GRADE推薦強(qiáng)度分級(jí)基礎(chǔ)上加用了德?tīng)柗品ㄟM(jìn)行綜合評(píng)價(jià)和推薦。初步擬定出符合我國(guó)臨床診斷與治療實(shí)踐的23條推薦意見(jiàn)，并據(jù)此設(shè)計(jì)專(zhuān)家調(diào)查問(wèn)卷。選取27位有代表性的專(zhuān)家，嚴(yán)格按照德?tīng)柗品ㄟM(jìn)行問(wèn)卷調(diào)研(專(zhuān)家電子問(wèn)卷投票)，專(zhuān)家同意程度≥70%，則達(dá)成共識(shí)。AIP成人女性多發(fā)，通常在15～50歲發(fā)病，青春期前、絕經(jīng)期后的急性發(fā)作非常罕見(jiàn)。男性與女性攜帶致病性HMBS變異的概率相同，但女性更容易出現(xiàn)癥狀，這可能與女性性激素水平變化有關(guān)(如月經(jīng)周期的黃體期孕激素的激增)?。AIP可發(fā)生于所有種族與地區(qū)，以北歐最常見(jiàn)。AIP的確切患病率目前尚不清楚，來(lái)自歐洲11個(gè)國(guó)家的研究顯示，歐洲癥狀性AIP的估計(jì)患病率為5.4/1000000(1/185000)。由于創(chuàng)始人效應(yīng)，癥狀性AIP的患病率在一些地區(qū)明顯升高，比如瑞典高達(dá)23/1000000。AIP是由于編碼HMBS的基因發(fā)生雜合性變異所致。致病性HMBS變異的人群攜帶率并不低，來(lái)自數(shù)據(jù)庫(kù)DiseasesVariantStore(DIVAS)和ChinaMAP的分析結(jié)果顯示，致病性HMBS變異的人群攜帶率在高加索人群約為1/1782，在中國(guó)人群約為1/1765，二者基本一致。致病性HMBS變異的人群攜帶率和癥狀性AIP的患病率之間存在著顯著差異，這意味著該疾病外顯率非常低，即絕大多數(shù)致病性HMBS變異攜帶者終身不出現(xiàn)癥狀。Lenglet等的研究顯示，AIP外顯率在普通人群中僅為0.5%～1.0%，在AIP家族中估計(jì)為22.9%，這提示除了致病性HMBS變異，環(huán)境及其他遺傳因素如修飾基因等在AIP的發(fā)病中同樣占有非常重要的地位。目前尚無(wú)中國(guó)人群AIP患病率與外顯率的數(shù)據(jù)資料。來(lái)自河北省2011—2020年期間AIP患者的回顧性調(diào)查與分析顯示：2011—2017年，河北省AIP的平均年發(fā)病率為0.041/1000000；2018—2020年，該數(shù)值升高至0.077/1000000，這可能與2018年后罕見(jiàn)病得到更多關(guān)注、臨床醫(yī)生對(duì)AIP的認(rèn)識(shí)有所提高有關(guān)。HMBS位于染色體11q24.1-24.2。截至2023年3月，人類(lèi)基因變異數(shù)據(jù)庫(kù)(humangenemutationdatabase,HGMD)中記錄的HMBS變異共548種(其中錯(cuò)義變異超過(guò)1/3)，在中國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)70余種，其中發(fā)生頻率最高的4種變異是c.517C>T(p.R173W)，c.673C>T(p.R225X)，c.973C>T(p.R325X)及c.76C>T(p.R26C)。血紅素是血紅蛋白、肌紅蛋白以及細(xì)胞色素等各種血紅素蛋白的輔基，具有重要的細(xì)胞功能。約80%的血紅素在骨髓合成，其余約20%則在肝臟合成。血紅素生物合成一共有8步。δ-氨基乙酰丙酸合成酶1(δ-aminolevulinicacidsynthase1,ALAS1)是肝臟血紅素合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶，受血紅素的反饋調(diào)節(jié)。HMBS是其中的第3個(gè)酶，致病性的HMBS雜合變異會(huì)導(dǎo)致HMBS活性的部分缺失。雖然大多數(shù)HMBS變異攜帶者無(wú)臨床癥狀，但在某些誘發(fā)因素的作用下，如藥物、性激素波動(dòng)、熱量和碳水化合物的限制、酒精、煙草及應(yīng)激等，肝臟血紅素的消耗增加，ALAS1的活性增強(qiáng)，導(dǎo)致HMBS上游的中間產(chǎn)物[如δ-氨基乙酰丙酸(δ-aminolevulinicacid,δ-ALA)]堆積入血，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，引發(fā)AIP的急性癥狀。因此，致病性的HMBS變異是AIP急性發(fā)作的必要但不充分條件，各種誘發(fā)因素通過(guò)上調(diào)ALAS1活性導(dǎo)致AIP急性發(fā)作。孕酮可直接上調(diào)ALAS1活性；熱量和碳水化合物的限制通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1(peroxisomeproliferator-activatedreceptorγcoactivator-1,PGC-1α)上調(diào)ALAS1活性；一些藥物通過(guò)誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞色素P450(cytochromeP450,CYP)進(jìn)而耗竭肝臟調(diào)節(jié)性血紅素池]；炎癥和感染通過(guò)增加血紅素分解，反饋性上調(diào)ALAS1的表達(dá)。此外，一些尚未明確的遺傳修飾因素也可能影響AIP急性發(fā)作的嚴(yán)重程度。目前，公認(rèn)的AIP發(fā)病機(jī)制主要包括ALA的積累和血紅素的缺乏。ALA的積累導(dǎo)致的AIP病變，可從三方面解釋?zhuān)?1)ALA在結(jié)構(gòu)上與神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酰胺和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)相似，可影響谷氨酸和GABA傳遞;?(2)ALA具有直接神經(jīng)毒性；(3)ALA可促使自由基和活性氧產(chǎn)生增多，導(dǎo)致廣泛氧化損傷。而血紅素缺乏會(huì)導(dǎo)致多種血紅素蛋白異常，引起相應(yīng)的臨床癥狀。(一)急性發(fā)作AIP的臨床表現(xiàn)多變，缺乏特異性，誤診率很高。癥狀性AIP患者的主要臨床表現(xiàn)包括以嚴(yán)重腹痛為特征的可能危及生命的急性發(fā)作、發(fā)作間歇期的慢性癥狀以及慢性腎病、肝細(xì)胞癌等遠(yuǎn)期并發(fā)癥]。大多數(shù)癥狀性AIP患者一生中只有幾次急性發(fā)作。發(fā)作的重要特點(diǎn)是急性起病的嚴(yán)重彌漫性腹痛，伴有惡心嘔吐、心動(dòng)過(guò)速、血壓升高等神經(jīng)內(nèi)臟癥狀、焦慮抑郁等精神狀態(tài)改變、低鈉血癥、進(jìn)行性肌無(wú)力等運(yùn)動(dòng)性周?chē)窠?jīng)病變、尿色變深變紅。發(fā)作特別嚴(yán)重、未能及時(shí)治療或誘因持續(xù)存在時(shí)，患者可能出現(xiàn)譫妄、癲癇、四肢癱瘓、呼吸衰竭、意識(shí)混亂、死亡。AIP急性發(fā)作一般以"腹痛-中樞神經(jīng)病變-運(yùn)動(dòng)性周?chē)窠?jīng)病變"的順序進(jìn)展。在急性發(fā)作前，AIP患者常常出現(xiàn)短暫(1～3天)的前驅(qū)癥狀，包括疲勞、定向障礙、煩躁、失眠焦慮等癥狀。急性腹痛是最早出現(xiàn)也是最常見(jiàn)、最主要的急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀，通常于數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)逐漸加重并持續(xù)數(shù)天；程度極其嚴(yán)重，位置彌漫，可向胸背及四肢近端蔓延。腹痛(94.8%)通常伴有惡心嘔吐、腹脹便秘、麻痹性腸梗阻等消化道癥狀，以及心動(dòng)過(guò)速和血壓升高、震顫、多汗、排尿困難、體溫調(diào)節(jié)障礙等自主神經(jīng)功能異常(48.1%)的表現(xiàn)。體格檢查可見(jiàn)腸鳴音減弱或消失，無(wú)明顯壓痛、反跳痛、腹肌緊張等腹膜刺激征。腹部影像學(xué)檢查除腸梗阻外，無(wú)其他異常]。由于臨床表現(xiàn)酷似急腹癥，AIP患者常在確診前遭受不必要的手術(shù)，如闌尾切除、膽囊切除等。精神狀態(tài)異常是AIP常見(jiàn)且經(jīng)典的臨床表現(xiàn)，可貫穿于整個(gè)急性發(fā)作的始終。輕者可見(jiàn)失眠、不安、躁動(dòng)和焦慮，嚴(yán)重者出現(xiàn)行為異常、人格改變、抑郁、譫妄、幻覺(jué)、精神病樣發(fā)作等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可以首先表現(xiàn)為頭痛和視力模糊，繼而出現(xiàn)視力喪失和意識(shí)改變、昏迷等彌漫性腦病的癥狀。高達(dá)20%的急性發(fā)作可出現(xiàn)癲癇，嚴(yán)重低鈉血癥和后部可逆性腦病綜合征(posteriorreversibleencephalopathysyndrome,PRES)是其主要原因。AIP的低鈉血癥通常程度輕微，只有約5%的低鈉血癥患者血鈉濃度低于125mmol/L,更加嚴(yán)重者可低于110mmol/L,進(jìn)而繼發(fā)癲癇、意識(shí)混亂等。"不明原因的腹痛伴低鈉血癥"是AIP的重要信號(hào)，必須高度警惕。AIP的低鈉血癥主要由抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征(syndromeofinappropriateantidiuretichormonesecretion,SIADH)引起，與胃腸道或腎臟鈉丟失也有一定關(guān)系。靜脈輸注葡萄糖溶液和阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥可加重低鈉血癥，必須警惕。PRES是AIP急性發(fā)作時(shí)少見(jiàn)但嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，"癲癇、頭痛和視覺(jué)障礙"是其三大經(jīng)典癥狀，常伴有嚴(yán)重高血壓?？焖龠M(jìn)展的吉蘭-巴雷樣運(yùn)動(dòng)性周?chē)窠?jīng)病變通常發(fā)生于起病后3～4周，常見(jiàn)于診斷延誤、治療不當(dāng)?shù)某掷m(xù)發(fā)作者。肌無(wú)力首先發(fā)生于上肢近端，對(duì)稱(chēng)或不對(duì)稱(chēng)，之后可進(jìn)展為四肢癱瘓以及危及生命的呼吸肌麻痹。目前沒(méi)有特定的臨床特征和生物標(biāo)記物可以預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)性周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)生。運(yùn)動(dòng)功能障礙可以緩慢恢復(fù)，但時(shí)間可能需要1年或更久，也有少數(shù)患者可遺留足下垂和腕下垂。顱神經(jīng)也可受累，以面神經(jīng)、迷走神經(jīng)最常見(jiàn)，其次是舌咽神經(jīng)、舌下神經(jīng)、三叉神經(jīng)和動(dòng)眼神經(jīng)，可導(dǎo)致面部無(wú)力、吞咽困難、構(gòu)音障礙和眼外肌無(wú)力。感覺(jué)神經(jīng)病變不常見(jiàn)也不嚴(yán)重，可以表現(xiàn)為肢體痛、襪子手套樣、泳裝樣或片狀分布的麻木、感覺(jué)異常與倒錯(cuò)。當(dāng)周?chē)窠?jīng)病變作為首診癥狀而就診時(shí)，腹痛癥狀可能已經(jīng)不明顯或消失，容易導(dǎo)致誤診、延誤治療。神經(jīng)傳導(dǎo)檢查顯示典型的軸索病變。針極肌電圖最初顯示為廣泛纖顫的失神經(jīng)電位，之后轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)再支配的運(yùn)動(dòng)單位時(shí)限增寬、波幅增高等表現(xiàn)。骨骼肌可表現(xiàn)為神經(jīng)源性萎縮。皮膚活檢可見(jiàn)皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度降低。嚴(yán)重發(fā)作時(shí)，尿液中高濃度的卟膽原(porphobilinogen，PBG)及卟啉化合物會(huì)引起紅色、紫色或棕色的尿液，暴露在強(qiáng)光下，尿液可能會(huì)在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)變色?？傊?，伴有"神經(jīng)精神癥狀、低鈉血癥、尿色變紅"的急性劇烈腹痛須考慮AIP。"癲癇、嚴(yán)重低鈉血癥和運(yùn)動(dòng)性周?chē)窠?jīng)病變"的出現(xiàn)提示病情嚴(yán)重。推薦意見(jiàn)1：不明原因的反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重腹痛，尤其是15～50歲的女性，均應(yīng)進(jìn)行AIP篩查(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)推薦意見(jiàn)2：AIP患者如果出現(xiàn)癲癇、低鈉血癥、運(yùn)動(dòng)性周?chē)窠?jīng)病變等任一表現(xiàn)，提示病情危重(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)(二)AIP慢性癥狀和遠(yuǎn)期并發(fā)癥Francesca等總結(jié)了1986—2021年關(guān)于卟啉病心理和生活質(zhì)量方面的20篇論文發(fā)現(xiàn)，AIP不僅僅是"間歇性"疾病，還是由某些加重因素誘發(fā)的，對(duì)心理和生活質(zhì)量產(chǎn)生長(zhǎng)期負(fù)面影響的"慢性疾病"。多數(shù)AIP患者，無(wú)論發(fā)作頻繁與否，都會(huì)在急性發(fā)作間歇期經(jīng)歷各種影響心理和生活質(zhì)量的慢性癥狀，遠(yuǎn)期可出現(xiàn)肝細(xì)胞癌、慢性腎臟疾病、高血壓等并發(fā)癥?。1．慢性癥狀：主要表現(xiàn)為慢性疼痛、肢體刺痛麻木或感覺(jué)喪失等神經(jīng)損傷癥狀，胃灼熱、惡心或便秘等胃腸道癥狀，以及疲勞、失眠、焦慮和抑郁等精神情緒異常，嚴(yán)重降低AIP患者健康相關(guān)生活質(zhì)量。而出現(xiàn)慢性疼痛的AIP患者，更易出現(xiàn)焦慮和抑郁，增加自殺風(fēng)險(xiǎn)，這些患者需要對(duì)情緒及心理健康狀況進(jìn)行定期評(píng)估。推薦意見(jiàn)3：在AIP急性發(fā)作間歇期，患者可能存在慢性疼痛、胃腸道癥狀，以及疲勞、失眠、精神情緒異常等表現(xiàn)(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)2．遠(yuǎn)期并發(fā)癥：肝細(xì)胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是AIP遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一?。多項(xiàng)研究表明，年齡大于50歲且既往隨機(jī)尿PBG升高的AIP患者HCC發(fā)病率升高。?Meta分析提示女性患者HCC風(fēng)險(xiǎn)高于男性。許多AIP肝癌患者并不經(jīng)過(guò)纖維化-肝硬化-癌癥的進(jìn)展途徑，且大多數(shù)患者甲胎蛋白(alpha-fetoproteins,AFP)未升高，具體原因不詳。卟啉病相關(guān)性腎病(porphyria-associatedkidneydisease,PAKD)是一種獨(dú)特的、具有特定臨床和病理特征的遠(yuǎn)期進(jìn)展性疾病，臨床表現(xiàn)為腎功能進(jìn)行性下降，病理表現(xiàn)為慢性小管間質(zhì)性腎病、小動(dòng)脈纖維內(nèi)膜增生和局灶性皮質(zhì)萎縮。來(lái)自法國(guó)卟啉病中心的415例AIP患者的10年隨訪研究顯示：59%的癥狀性AIP患者發(fā)生了PAKD，PAKD進(jìn)展緩慢，估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR)每年下降約1mL·min?－1·(1.73m?2)?－1?。高血壓也是AIP患者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一。AIP患者高血壓發(fā)生率顯著高于普通人群，同時(shí)也是PAKD的重要原因，積極的監(jiān)測(cè)和治療有利于改善患者預(yù)后。推薦意見(jiàn)4：AIP遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括高血壓、慢性腎臟疾病、肝細(xì)胞癌等，在50歲以上的患者中肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)(一)診斷性試驗(yàn)1．AIP的初篩：用常見(jiàn)病因無(wú)法解釋的急性反復(fù)發(fā)作性腹痛，可通過(guò)尿曝光試驗(yàn)進(jìn)行AIP的初篩，該試驗(yàn)簡(jiǎn)單便捷，將裝有新鮮尿液的一次性尿杯放置在陽(yáng)光下，患者尿中無(wú)色的PBG經(jīng)日光照射可呈紅色、紫色或棕色的尿液，但陽(yáng)性率低，陰性不能排除診斷。2．隨機(jī)尿PBG測(cè)定：急性發(fā)作時(shí)，急性肝卟啉病[AHP(AIP、HCP和VP)]患者尿液中PBG均顯著升高。PBG定性檢測(cè)陽(yáng)性或定量測(cè)定PBG水平≥正常范圍上限的4倍可診斷為AHP。為避免假陽(yáng)性，建議將尿標(biāo)本進(jìn)行肌酐標(biāo)準(zhǔn)化(PBG/肌酐)，如此得到的結(jié)果更準(zhǔn)確。通常AIP急性發(fā)作時(shí)隨機(jī)尿PBG/肌酐比值>10mg/g(5μmol/mmol)?[?44?]。在AIP中，PBG通常在發(fā)作后多年仍保持升高。3．尿卟啉化合物測(cè)定：AIP患者的尿卟啉水平顯著升高，但在肝病、重金屬中毒的情況下，尿卟啉水平也會(huì)升高，因此不能僅憑尿卟啉水平的高低來(lái)診斷AIP。4．血漿熒光發(fā)射峰檢測(cè)：卟啉是人體內(nèi)唯一的內(nèi)源性光致敏劑，具有特殊的吸收光譜。在pH值中性的環(huán)境中，當(dāng)受到400～420nm的光線(xiàn)激發(fā)時(shí)，不同類(lèi)型的卟啉化合物會(huì)產(chǎn)生各自獨(dú)特的血漿熒光發(fā)射峰。AIP患者的特征性血漿熒光發(fā)射峰處于618～622nm的波長(zhǎng)范圍內(nèi)，由于熒光發(fā)射峰存在時(shí)間短暫，陰性結(jié)果并不能排除診斷。5．糞便卟啉檢測(cè)：AIP患者糞便卟啉檢測(cè)正常。6．酶和基因檢測(cè)：當(dāng)AIP患者HMBS酶活性下降至正常水平的50%左右時(shí)，有助于AIP的診斷。對(duì)于臨床癥狀高度疑似AIP的患者，可通過(guò)檢測(cè)HMBS基因致病變異以明確診斷。推薦意見(jiàn)5：對(duì)于疑似AIP的患者，建議做隨機(jī)尿PBG/肌酐比值或隨機(jī)尿PBG測(cè)定(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)，無(wú)條件進(jìn)行上述檢測(cè)者可行尿曝光試驗(yàn)(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)推薦意見(jiàn)6：臨床高度疑似AIP的患者，檢測(cè)出HMBS基因致病變異可確診(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?2%)(二)評(píng)估AIP病情檢查1．血常規(guī)：AIP患者血常規(guī)檢測(cè)可出現(xiàn)貧血。2．生化檢查：AIP急性發(fā)作期，大部分患者可出現(xiàn)低鈉血癥，與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)。無(wú)論是急性發(fā)作期或發(fā)作間期，AIP患者均可能出現(xiàn)肝腎功能異常及高脂血癥?、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸等代謝異常。3．心電圖：AIP急性發(fā)作時(shí)，心電圖常出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速。4．腹部影像學(xué)檢查：AIP急性發(fā)作時(shí)，腹部平片或CT可出現(xiàn)氣液平、腸管擴(kuò)張等麻痹性腸梗阻的影像學(xué)表現(xiàn)。5．頭顱影像學(xué)檢查：AIP急性發(fā)作嚴(yán)重時(shí)，可出現(xiàn)PRES，頭顱MRI表現(xiàn)為雙側(cè)頂枕葉為主的血管源性水腫，呈T1低信號(hào)，DWI等或低信號(hào)，T2、FLAIR及ADC高信號(hào)。通常累及皮質(zhì)下白質(zhì)，較少累及皮質(zhì)，水腫幾乎均累及雙側(cè)，不完全對(duì)稱(chēng)。推薦意見(jiàn)7：AIP患者急性發(fā)作時(shí)，建議行血常規(guī)、生化、心電圖、腹部影像學(xué)檢查(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)，若患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀建議行頭顱MRI檢查(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)AIP診斷需要依靠臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及基因檢測(cè)等確診。15～50歲的女性，出現(xiàn)嚴(yán)重反復(fù)發(fā)作的、用常見(jiàn)病因無(wú)法解釋的腹痛應(yīng)進(jìn)行AIP篩查。一旦懷疑，可以對(duì)有癥狀的患者進(jìn)行診斷性實(shí)驗(yàn)室檢查及基因檢測(cè)來(lái)確診(一)其他類(lèi)型的急性肝性卟啉病所有急性肝性卟啉病，在急性發(fā)作期都可出現(xiàn)腹痛等急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀以及尿液PBG和(或)ALA、卟啉增加，但尿液、糞便中的卟啉前體和卟啉化合物的分布模式不同，可協(xié)助鑒別。(二)鉛中毒鉛中毒時(shí)δ-氨基乙酰丙酸脫水酶(δ-aminolevulinicaciddehydrase,ALAD)活性被抑制，出現(xiàn)類(lèi)似急性卟啉病的神經(jīng)內(nèi)臟癥狀，血ALA水平升高，但隨機(jī)尿PBG水平不高，患者一般有明確的鉛接觸史，血鉛、尿鉛水平明顯升高，進(jìn)行毒物檢測(cè)可明確。(三)遺傳性酪氨酸血癥1型該病的代謝產(chǎn)物可抑制ALAD酶活性，導(dǎo)致ALA水平升高引起類(lèi)似AIP急性發(fā)作的癥狀，但隨機(jī)尿PBG水平不高。多發(fā)生于兒童，血尿代謝產(chǎn)物和基因檢測(cè)可明確診斷。(四)其他疾病所致腹痛AIP須與急腹癥、肝膽疾病等鑒別，最根本的鑒別點(diǎn)為其他引起腹痛的疾病均無(wú)隨機(jī)尿PBG升高。值得注意的是，AIP患者也可能合并急腹癥，應(yīng)避免漏診。(五)引起神經(jīng)系統(tǒng)異常的其他疾病AIP須與腦炎等其他疾病所致癲癇發(fā)作以及吉蘭-巴雷綜合征所致四肢癱瘓、肌肉無(wú)力等鑒別，上述疾病均不會(huì)引起尿液ALA和PBG升高，且無(wú)卟啉相關(guān)基因致病性變異。(一)去除誘發(fā)因素AIP急性發(fā)作時(shí)，應(yīng)積極尋找并去除誘發(fā)因素，防止病情加重。如仔細(xì)追溯患者既往用藥情況，停止使用可能的卟啉原性藥物；評(píng)估患者熱量狀況，確保熱量充分；如發(fā)現(xiàn)感染，應(yīng)立即采取積極的抗感染治療等。推薦意見(jiàn)8：AIP急性發(fā)作時(shí)，應(yīng)積極尋找并去除誘因，如停用卟啉原性藥物、補(bǔ)足熱量、控制感染等(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)(二)AIP急性發(fā)作期治療1．特異性治療：AIP急性發(fā)作的治療目標(biāo)是抑制肝臟ALAS1酶活性，減少ALA和PBG堆積，進(jìn)而緩解癥狀。具體方法包括高鐵血紅素和碳水化合物負(fù)荷治療。(1)高鐵血紅素治療：靜脈注射高鐵血紅素是AIP急性發(fā)作的首選方案，可以縮短癥狀持續(xù)時(shí)間和住院時(shí)間，預(yù)防腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。特別是對(duì)于重度發(fā)作的AIP患者(如合并嚴(yán)重疼痛、持續(xù)嘔吐、癲癇、低鈉血癥、精神癥狀或神經(jīng)病變等)應(yīng)盡早使用高鐵血紅素。高鐵血紅素的常規(guī)給藥方案是3～4mg·kg?－1·d?－1，每次輸注時(shí)間不少于30min，連續(xù)4d。為降低靜脈炎風(fēng)險(xiǎn)，使用25%人白蛋白作為溶劑，通過(guò)中心靜脈輸注，并于輸注結(jié)束后使用生理鹽水對(duì)靜脈進(jìn)行徹底沖洗。若癥狀未緩解，可延長(zhǎng)治療時(shí)間。孕婦兒童也可安全使用。重復(fù)治療可增加肝臟鐵超載、肝臟纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，需監(jiān)測(cè)血清鐵蛋白。(2)碳水化合物負(fù)荷治療：對(duì)于輕度發(fā)作或重度但無(wú)法獲得高鐵血紅素的AIP患者可選擇碳水化合物負(fù)荷治療。常規(guī)方案是葡萄糖300～500g/d，口服不耐受者可選擇靜脈輸注。輸注葡萄糖的過(guò)程中建議加入生理鹽水，避免低鈉血癥的發(fā)生及惡化。按比例加入胰島素，作用效果更好，注意定期監(jiān)測(cè)血糖，及時(shí)調(diào)整胰島素用量。充足的熱量支持對(duì)AIP患者的治療至關(guān)重要。如患者可耐受，盡早開(kāi)始口服碳水化合物。推薦意見(jiàn)9：重度發(fā)作的AIP患者，推薦立即開(kāi)始高鐵血紅素治療(強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)；輕度發(fā)作或重度但無(wú)法獲得高鐵血紅素的急性AIP患者，則給予碳水化合物負(fù)荷治療(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)2．對(duì)癥治療：AIP急性發(fā)作時(shí)會(huì)出現(xiàn)疼痛、惡心、嘔吐、癲癇、精神情緒異常等癥狀，需合理使用安全的藥物對(duì)癥治療，直至癥狀緩解。檢查藥物的卟啉安全性應(yīng)參考美國(guó)卟啉病基金會(huì)網(wǎng)站(https：//www.porphyriafoundation.com)和歐洲卟啉病網(wǎng)站(https：//www.porphyria-europe.com)提供的藥物清單。(1)疼痛：AIP患者疼痛管理至關(guān)重要。輕癥患者可選用對(duì)乙酰氨基酚等非甾體類(lèi)抗炎藥。劇烈疼痛患者可使用阿片類(lèi)藥物，其中嗎啡和丁丙諾啡最安全，必要時(shí)請(qǐng)?zhí)弁磳?zhuān)科協(xié)助診治。為避免患者出現(xiàn)藥物依賴(lài)，應(yīng)在停用止疼藥后出院。推薦意見(jiàn)10:對(duì)于AIP患者急性發(fā)作期的疼痛治療，應(yīng)根據(jù)疼痛程度合理使用止痛藥物，以避免藥物依賴(lài)(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)(2)惡心、嘔吐與便秘：惡心、嘔吐患者可使用吩噻嗪類(lèi)藥物氯丙嗪、異丙嗪和5-羥色胺3受體拮抗劑(昂丹司瓊)等藥物止吐治療，注意監(jiān)測(cè)電解質(zhì)情況。口服乳果糖或反復(fù)灌腸可改善便秘癥狀。(3)肌肉無(wú)力、癱瘓：AIP患者出現(xiàn)肌肉無(wú)力、癱瘓等運(yùn)動(dòng)性周?chē)窠?jīng)病變時(shí)，需及時(shí)應(yīng)用高鐵血紅素治療。盡管高鐵血紅素不能逆轉(zhuǎn)已形成的神經(jīng)病變，但可以防止進(jìn)一步的神經(jīng)損傷。吞咽困難患者，可以用鼻胃管進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)治療。嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)性周?chē)窠?jīng)病變可累及呼吸肌，引起呼吸肌麻痹導(dǎo)致呼吸障礙，需要密切監(jiān)測(cè)患者的呼吸頻率、肺活量和動(dòng)脈血?dú)?，一旦有證據(jù)表明患者需要呼吸支持治療，應(yīng)立即將其轉(zhuǎn)入ICU，以便及時(shí)進(jìn)行插管和正壓通氣等必要的治療措施。運(yùn)動(dòng)性周?chē)窠?jīng)病變的恢復(fù)通常很慢，需盡快進(jìn)行康復(fù)治療。推薦意見(jiàn)11：AIP患者出現(xiàn)低鈉血癥、癲癇、癱瘓時(shí)，應(yīng)組織內(nèi)分泌科、神經(jīng)內(nèi)科、臨床藥學(xué)等多學(xué)科會(huì)診(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)推薦意見(jiàn)12：AIP患者出現(xiàn)四肢無(wú)力、癱瘓時(shí)，有條件者應(yīng)盡早應(yīng)用高鐵血紅素治療，密切監(jiān)測(cè)病情變化，若出現(xiàn)呼吸功能減退可給予呼吸支持等對(duì)癥治療(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)(4)癲癇發(fā)作：癲癇發(fā)作時(shí)可以使用苯二氮?類(lèi)藥物、加巴噴丁、左乙拉西坦或硫酸鎂治療，丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉或巴比妥類(lèi)藥物可誘發(fā)AIP急性發(fā)作，應(yīng)避免應(yīng)用。癲癇持續(xù)狀態(tài)可使用丙泊酚鎮(zhèn)靜，病情嚴(yán)重時(shí)須在ICU接受治療。極少患者需要長(zhǎng)期抗癲癇治療。推薦意見(jiàn)13：AIP患者癲癇發(fā)作時(shí)應(yīng)給予加巴噴丁、左乙拉西坦等，癲癇持續(xù)狀態(tài)可應(yīng)用丙泊酚，嚴(yán)重時(shí)須在ICU接受治療。(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)AIP患者禁用丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥等(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)(5)低鈉血癥：AIP低鈉血癥的常見(jiàn)病因是SIADH，SIADH的治療主要包括限制液體入量、增加溶質(zhì)攝入(NaCl)和應(yīng)用抗利尿激素受體拮抗劑，其中限制入液量是首選治療，但是大部分AIP患者很難實(shí)現(xiàn)入液量的限制。低鈉血癥有3個(gè)分度：輕度低鈉血癥(血鈉130～135mmol/L)、中度低鈉血癥(血鈉125～129mmol/L)和重度低鈉血癥(血鈉<125mmol/L)。AIP伴低鈉大多采用補(bǔ)充鈉鹽及托伐普坦治療。補(bǔ)鈉治療可采用口服氯化鈉或輸注3%氯化鈉溶液。托伐普坦建議7.5mg/d起始，緩慢糾正，急性發(fā)作緩解后可暫停使用。治療過(guò)程中須每2～4h監(jiān)測(cè)血鈉，及時(shí)調(diào)整方案，防止低鈉血癥過(guò)快糾正誘發(fā)滲透性脫髓鞘綜合征；定期監(jiān)測(cè)肝功能，警惕肝損傷的發(fā)生]。推薦意見(jiàn)14：AIP患者出現(xiàn)嚴(yán)重低鈉血癥時(shí)，建議應(yīng)用高鈉溶液或托伐普坦治療并密切監(jiān)測(cè)血鈉(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)(6)高血壓、心動(dòng)過(guò)速：高血壓和心動(dòng)過(guò)速可能會(huì)誘發(fā)PRES或心力衰竭，需積極控制。高血壓可應(yīng)用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或鈣通道阻滯劑等治療。β受體阻滯劑通常用于治療AIP急性發(fā)作時(shí)心動(dòng)過(guò)速和預(yù)防心律失常，但須除外低血容量。密切監(jiān)測(cè)血壓、心率及心電圖變化。推薦意見(jiàn)15：AIP患者如出現(xiàn)高血壓、心動(dòng)過(guò)速，建議使用β受體阻滯劑治療，并密切監(jiān)測(cè)血壓及心率，預(yù)防后部可逆性腦病綜合征(PRES)和心力衰竭的發(fā)生(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)(7)精神癥狀：AIP患者出現(xiàn)失眠、焦慮可用小劑量的苯二氮?類(lèi)藥物治療。抑郁癥可應(yīng)用的唯一的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRI)是氟西汀，而5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitor,SNRI)中最優(yōu)選的為度洛西汀，避免應(yīng)用三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥。出現(xiàn)躁動(dòng)等精神病樣癥狀可使用奧氮平、氯氮平或氟哌啶醇治療。必要時(shí)積極尋求精神心理科協(xié)同治療。(三)慢性癥狀及長(zhǎng)期并發(fā)癥1．卟啉病相關(guān)腎?。焊哐獕翰粌H是AIP的慢性并發(fā)癥，也是PAKD的重要原因，應(yīng)及時(shí)給予降壓治療并密切監(jiān)測(cè)。ALA和PBG在腎臟的積累是造成AIP的腎損傷關(guān)鍵因素，避免急性發(fā)作可以減少ALA和PBG的產(chǎn)生和排泄，進(jìn)而顯著延緩PAKD向終末期腎病的進(jìn)展。PAKD患者應(yīng)避免使用腎毒性藥物]，并建議每年監(jiān)測(cè)血清肌酐和eGFR。若患者病情進(jìn)展為終末期腎臟病，可選擇血液凈化、腎移植或肝腎聯(lián)合移植等治療方法。推薦意見(jiàn)16：AIP患者應(yīng)每年常規(guī)檢測(cè)血清肌酐及eGFR，以篩查和監(jiān)測(cè)卟啉病相關(guān)性腎病(PAKD)(強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)2．慢性神經(jīng)性疼痛：慢性神經(jīng)性疼痛可在AIP急性發(fā)作間歇期持續(xù)存在。一線(xiàn)治療藥物包括抗抑郁藥度洛西汀、氟西汀和阿米替林，以及抗癲癇藥普瑞巴林和加巴噴丁，二線(xiàn)和三線(xiàn)選擇分別包括曲馬多和強(qiáng)阿片類(lèi)藥物，如羥考酮和氫可酮，但須評(píng)估成癮風(fēng)險(xiǎn)后開(kāi)具處方。對(duì)乙酰氨基酚等非甾體抗炎藥可幫助治療輕度肌肉骨骼疼痛，但由于缺乏證據(jù)，一般不推薦用于神經(jīng)性疼痛。若上述治療效果欠佳，可尋求疼痛專(zhuān)科協(xié)助診治。推薦意見(jiàn)17：對(duì)于AIP相關(guān)的慢性神經(jīng)病理性疼痛，一線(xiàn)治療藥物推薦度洛西汀、氟西汀、阿米替林、普瑞巴林、加巴噴??；二線(xiàn)治療藥物推薦曲馬多；三線(xiàn)治療推薦強(qiáng)阿片類(lèi)藥物(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)3．肝細(xì)胞癌：肝細(xì)胞癌是AIP患者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。AIP患者比一般人群更易發(fā)生肝細(xì)胞癌。對(duì)于年齡超過(guò)50歲的癥狀性AIP患者或隨機(jī)尿PBG水平持續(xù)升高的致病基因攜帶者，應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次肝臟影像學(xué)檢查]，以便早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌。肝細(xì)胞癌的早期診斷和治療對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。肝切除術(shù)是肝細(xì)胞癌最常見(jiàn)的治療方法，但存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，須持續(xù)密切監(jiān)測(cè)。肝移植是肝細(xì)胞癌根治性治療方法。推薦意見(jiàn)18：對(duì)于癥狀性AIP患者或隨機(jī)尿PBG水平持續(xù)升高的致病基因攜帶者，年齡超過(guò)50歲以后應(yīng)每6個(gè)月通過(guò)肝臟超聲篩查肝細(xì)胞癌(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)4．精神情緒異常：AIP患者在急性發(fā)作間歇期可出現(xiàn)焦慮、抑郁、失眠等精神情緒異常，嚴(yán)重者可出現(xiàn)行為異常、人格改變及精神病樣癥狀，導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。應(yīng)盡早進(jìn)行全面的心理評(píng)估，定期監(jiān)測(cè)，積極求助精神心理科干預(yù)。推薦意見(jiàn)19：AIP患者急性發(fā)作間歇期存在失眠、焦慮、抑郁等時(shí)，應(yīng)積極給予關(guān)愛(ài)、評(píng)估和干預(yù)(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)(四)特殊情況管理1．妊娠：AIP女性患者妊娠期及產(chǎn)后急性發(fā)作同女性激素水平的變化密切相關(guān)，大多數(shù)女性患者能正常妊娠，耐受孕期反應(yīng)并順利生產(chǎn)。但研究表明，持續(xù)隨機(jī)尿PBG排泄量高(超過(guò)6.4mmol/mol肌酐)的AIP女性患妊娠高血壓疾病、妊娠糖尿病和小于胎齡兒的風(fēng)險(xiǎn)增加。并且頻繁急性發(fā)作的AIP女性患者流產(chǎn)率也會(huì)增加。AIP患者應(yīng)由多學(xué)科聯(lián)合診療小組(multi-disciplinarytreatment,MDT)根據(jù)疾病嚴(yán)重程度制定個(gè)體化方案。在孕早期，AIP患者常出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道癥狀導(dǎo)致熱量攝入不足，進(jìn)而誘發(fā)AIP急性發(fā)作。卟啉前體的排泄量在妊娠期間顯著增加，妊娠晚期達(dá)到峰值，并于產(chǎn)后下降。建議所有患者采取預(yù)防措施來(lái)避免急性發(fā)作(補(bǔ)足營(yíng)養(yǎng)、避免誘因、注意休息等)，隨機(jī)尿PBG排泄量高者還需加強(qiáng)血壓、血糖及胎兒生長(zhǎng)情況監(jiān)測(cè)的頻率。妊娠期間的輕度急性發(fā)作可應(yīng)用碳水化合物負(fù)荷治療，重度可予以高鐵血紅素治療。在分娩前及分娩時(shí)均需補(bǔ)足熱量，避免急性發(fā)作。分娩時(shí)需應(yīng)用安全的鎮(zhèn)痛麻醉藥。除危及生命的情況外，應(yīng)避免使用不安全的藥物。產(chǎn)后激素水平變化可能誘發(fā)AIP急性發(fā)作，需密切關(guān)注病情變化。推薦意見(jiàn)20：AIP患者妊娠期間應(yīng)避免誘因以免急性發(fā)作(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)，發(fā)作時(shí)可以使用高鐵血紅素治療(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)，隨機(jī)尿PBG增高者應(yīng)加強(qiáng)血壓、血糖及胎兒情況的監(jiān)測(cè)(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)2．手術(shù)：需要限制飲食的手術(shù)，如胃切除術(shù)和腸道手術(shù)，可能會(huì)引發(fā)AIP急性發(fā)作。手術(shù)前建議由包括麻醉、臨床藥學(xué)、營(yíng)養(yǎng)等各專(zhuān)業(yè)組成的專(zhuān)家會(huì)診，評(píng)估患者病情。醫(yī)生應(yīng)在術(shù)前審查當(dāng)前用藥和計(jì)劃使用的藥物，如麻醉劑、抗生素等。對(duì)于空腹手術(shù)的AIP患者，應(yīng)常規(guī)輸注葡萄糖注射液。經(jīng)常復(fù)發(fā)的患者可考慮在手術(shù)前、后進(jìn)行預(yù)防性高鐵血紅素輸注，預(yù)防AIP發(fā)作。推薦意見(jiàn)21：AIP患者接受無(wú)痛操作或手術(shù)治療前應(yīng)組織麻醉學(xué)、臨床藥學(xué)、臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)等多學(xué)科會(huì)診，以評(píng)估患者病情、確保用藥安全、保證熱量攝入，避免急性發(fā)作(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)(五)預(yù)防發(fā)作1．規(guī)避誘發(fā)因素(1)藥物：AIP患者用藥前應(yīng)在卟啉病藥物安全網(wǎng)站進(jìn)行查詢(xún)，以確保用藥的安全性。除了在使用促性腺激素釋放激素類(lèi)似物(gonadotrophinreleasinghormoneanalogue,GnRHa)時(shí)反向添加低劑量雌激素或孕激素外，AIP育齡婦女應(yīng)避免使用口服避孕藥、純?cè)屑に厮幤图に匦蛯m內(nèi)節(jié)育器等。(2)熱量限制：建議患者飲食中碳水化合物含量應(yīng)略高(總熱量的60%～70%)。目前沒(méi)有證據(jù)表明飲食中額外增加碳水化合物有助于進(jìn)一步預(yù)防AIP急性發(fā)作，可能只會(huì)導(dǎo)致不必要的體重增加。(3)生活方式：吸煙及飲酒均可誘發(fā)AIP急性發(fā)作，AIP患者須改變生活方式(戒煙、戒酒)，避免急性發(fā)作。(4)感染：建議AIP患者定期接種流感、肺炎等疫苗，預(yù)防感染，避免AIP急性發(fā)作。(5)精神情緒：建議盡量緩解患者的心理壓力，保持心情舒暢，避免誘發(fā)AIP急性發(fā)作。2．促性腺激素釋放激素類(lèi)似物預(yù)防治療多項(xiàng)研究表明，月經(jīng)相關(guān)性頻繁AIP急性發(fā)作(≥4次/年)可應(yīng)用GnRHa預(yù)防治療。長(zhǎng)效GnRHa治療應(yīng)在月經(jīng)周期的第1～3天開(kāi)始?？上瘸掷m(xù)治療3個(gè)月，如無(wú)效則停止應(yīng)用；若有效，須加用雌二醇皮膚貼劑來(lái)預(yù)防骨質(zhì)流失。因?yàn)檫B續(xù)使用6個(gè)月GnRHa，不補(bǔ)充雌激素會(huì)導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的骨量丟失。根據(jù)患者情況，權(quán)衡利弊后應(yīng)用。為降低持續(xù)使用雌激素引起的子宮內(nèi)膜病變風(fēng)險(xiǎn)，可予以低劑量孕激素，但需警惕性激素(尤其孕激素)可能會(huì)引起的AIP急性發(fā)作。推薦意見(jiàn)22：針對(duì)月經(jīng)相關(guān)性頻繁發(fā)作(≥4次/年)的AIP女性患者，推薦應(yīng)用促性腺激素釋放激素類(lèi)似物(GnRHa)預(yù)防發(fā)作，但需關(guān)注不良反應(yīng)(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)3．預(yù)防性高鐵血紅素治療對(duì)于頻繁發(fā)作(≥4次/年)或非周期性發(fā)作的AIP患者給予預(yù)防性高鐵血紅素治療]，減輕急性發(fā)作的嚴(yán)重程度和頻率。但預(yù)防性高鐵血紅素治療是超說(shuō)明書(shū)用藥。目前文獻(xiàn)報(bào)道，預(yù)防性高鐵血紅素治療的頻率間隔1～8周不等，應(yīng)對(duì)AIP患者實(shí)行個(gè)體化管理。長(zhǎng)期高鐵血紅素治療可出現(xiàn)肝鐵超載、靜脈炎、血小板減少等不良反應(yīng)。此外，針對(duì)頻繁發(fā)作、月經(jīng)相關(guān)的AIP患者，每月黃體期前輸注一次(或連續(xù)輸注兩次)高鐵血紅素，也可預(yù)防AIP周期性發(fā)作。4．GivosiranGivosiran是一種靶向肝臟ALAS1的特異性小干擾RNA，可抑制肝細(xì)胞中ALAS1酶的產(chǎn)生，從而降低血漿ALA和PBG水平。Givosiran已被美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局及歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療成人和≥12歲青少年AHP的治療。針對(duì)頻繁發(fā)作(≥4次/年)的AIP患者，應(yīng)考慮應(yīng)用Givosiran預(yù)防急性發(fā)作，推薦用法為2.5mg/kg皮下注射，1次/月。由于安全數(shù)據(jù)有限，不推薦妊娠和計(jì)劃妊娠婦女應(yīng)用。避免與經(jīng)過(guò)CYP1A2(如咖啡因)和CYP2D6(如阿片類(lèi)物質(zhì))代謝的藥物同時(shí)使用。Givosiran的不良反應(yīng)主要包括：注射部位反應(yīng)、惡心、疲勞、肝腎損傷、同型半胱氨酸升高等]。5．肝移植難治性、頑固性、致殘性的AIP患者可選擇肝移植治療，糾正AIP患者肝臟中的HMBS基因缺陷，恢復(fù)了正常的PBG和ALA水平。移植前應(yīng)由具有AIP診療經(jīng)驗(yàn)的肝移植中心團(tuán)隊(duì)進(jìn)行評(píng)估。肝移植治療常見(jiàn)的并發(fā)癥包括出血、膽漏、腎功能不全和免疫抑制等?]。急性AIP發(fā)作的大部分誘因與可控的環(huán)境因素有關(guān)，因此應(yīng)對(duì)確診AIP患者的一級(jí)家庭成員進(jìn)行基因篩查和咨詢(xún)致病基因攜帶者應(yīng)避免急性AIP發(fā)作的誘因，預(yù)防AIP急性發(fā)作。應(yīng)每年對(duì)其進(jìn)行臨床評(píng)估，并進(jìn)行生化檢測(cè)以監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)度。接診醫(yī)生應(yīng)告知基因攜帶者或顯性AIP患者專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)的信息，以便咨詢(xún)及治療。推薦意見(jiàn)23：建議對(duì)AIP先證者的一級(jí)親屬進(jìn)行家系驗(yàn)證(強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)。致病基因攜帶者須定期進(jìn)行臨床評(píng)估和生化檢測(cè)，注意規(guī)避誘因，以預(yù)防急性發(fā)作(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)，德?tīng)柗坡?00%)AIP急性發(fā)作期、急性發(fā)作間歇期的慢性癥狀、遠(yuǎn)期并發(fā)癥以及妊娠、手術(shù)等特殊時(shí)期的診治和管理涉及眾多學(xué)科(如疼痛科、精神心理科、神經(jīng)內(nèi)科、腎內(nèi)科、臨床藥學(xué)科、麻醉科、產(chǎn)科、生殖科、遺傳等)，須成立AIP多學(xué)科聯(lián)合診療小組(MDT)，為患者制訂個(gè)性化診療方案。指導(dǎo)委員會(huì)成員(姓名首字拼音排序)：范建高(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科)，劉銘(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科)，宋紅梅(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)院兒科)，張抒揚(yáng)(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科)秘書(shū)組(姓名首字拼音排序)：李佩(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，李杰(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，孫磊磊(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，湯海焦(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，苑陽(yáng)陽(yáng)(保定市第一中心醫(yī)院)，趙嵐嵐(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)共識(shí)專(zhuān)家委員會(huì)成員(姓名首字拼音排序)：陳苗(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)院)，陳剛(福建省立醫(yī)院)，戴毅(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)院)，董咚(中國(guó)香港中文大學(xué)賽馬會(huì)公共衛(wèi)生及基層醫(yī)療學(xué)院)，范建高(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)，谷偉軍(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院)，高恒波(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，何慶(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)，姜慧卿(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，李玉紅(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，呂朝暉(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院)，劉銘(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)，秦映芬(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，喬虹(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)，任毅(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)，任玉娥(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，孫子林(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院)，商慧芳(四川大學(xué)華西醫(yī)院)，王薇(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)院)，王桂俠(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院)，王坤玲(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)，王養(yǎng)維(陜西省人民醫(yī)院)，王檸(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，閻雪(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，閆朝麗(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)，袁妮(大連醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院)，張志清(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，張松筠(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)展開(kāi)閱讀2024年12月28日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 卟啉病(Porphyria)也叫紫質(zhì)癥，是血紅素生物合成過(guò)程中酶活性缺乏而引起的卟啉代謝障礙性疾病，這種疾病可累及多個(gè)系統(tǒng)，所以在臨床上表現(xiàn)多樣且具有異質(zhì)性。卟啉病首次報(bào)道于1874年，至今已發(fā)現(xiàn)8種類(lèi)型卟啉病，其臨床表現(xiàn)、卟啉或卟啉前體類(lèi)型、主要生成組織、代謝途徑和遺傳類(lèi)型彼此不同。目前卟啉病有3種分類(lèi)方式：①按卟啉生成的部位可分為紅細(xì)胞生成性卟啉病和肝性卟啉??；②按臨床表現(xiàn)可分為皮膚光敏型、神經(jīng)癥狀型及混合型卟啉?。虎郯催z傳方式可分為遺傳性和獲得性卟啉病。這些不同的卟啉病發(fā)病率也不同，有些比較罕見(jiàn)，有些極為罕見(jiàn)。成人中以遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)、急性間歇性卟啉病(AIP)以及紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP)最常見(jiàn)。癥狀性PCT患病率為40/100萬(wàn)(美國(guó)）歐洲AIP患病率約5.4/100萬(wàn)，癥狀性AIP年發(fā)病率約0.13/100萬(wàn)，EPP患病率為5.0/100萬(wàn)(英國(guó)）~13.3/100萬(wàn)(荷蘭)。[2]中國(guó)暫無(wú)流行病學(xué)資料為規(guī)范我國(guó)卟啉病的診治，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾病(貧血)學(xué)組專(zhuān)家討論并制定本共識(shí)。卟啉病是怎么發(fā)病的血紅素的合成經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)：甘氨酸與琥珀酰輔酶A在5-氨基乙酰丙酸合成酶(ALAS)作用下合成δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-ALA)，經(jīng)ALA脫水酶催化形成卟膽原(PBG)。多數(shù)PBG在羥甲基膽素合成酶(HMBS)和尿卟啉原合成酶作用下合成尿卟啉原，再轉(zhuǎn)化為糞卟啉原、原卟啉原IX，形成原卟啉IX，在亞鐵螯合酶催化下與二價(jià)鐵結(jié)合成血紅素。在這一系列酶促反應(yīng)中，不同酶的缺陷可引起不同的卟啉病。卟啉病的8種分型X連鎖原卟啉病(XLPP)主要表現(xiàn)為疼痛性、非發(fā)皰性皮膚光敏反應(yīng)。與ALAS2基因有關(guān)，屬于X-連鎖遺傳。ALA脫水酶卟啉病(ADP)通常呈急性卟啉病癥狀，如腹痛、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病造成的肌無(wú)力及神經(jīng)精神性表現(xiàn)，不累及皮膚。與ALA脫水酶(ALAD)有關(guān)，屬于常染色體隱性遺傳。急性間歇性卟啉病(AIP)常見(jiàn)的卟啉病之一，主要表現(xiàn)為為胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)受累，包括腹部和肢體的疼痛，無(wú)皮膚表現(xiàn)。與HMBS合成酶有關(guān)，屬于常染色體顯性遺傳。先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病(CEP)與UROgenIII合成酶(UROS)有關(guān)，屬于常染色體隱性遺傳。主要表現(xiàn)為皮膚光敏和溶血性貧血.因牙齒、骨骼及尿液中含有過(guò)量的卟啉，通常呈紅色或棕色，當(dāng)暴露在紫外線(xiàn)下時(shí)可發(fā)出熒光。家族性/散發(fā)性PCT與URO脫羧酶(UROD)有關(guān)。①通常在中年或晚年發(fā)病，表現(xiàn)為手背和其他陽(yáng)光暴露區(qū)慢性水皰性皮膚損害及肝功能異常。②肝紅細(xì)胞生成性卟啉病(HEP)是家族型PCT的純合性或復(fù)合雜合性形式，由肝臟UKOD活性顯著降低所致，非常罕見(jiàn)，通常于兒童期發(fā)病，主要表現(xiàn)為慢性皮膚光敏性水皰，輕度貧血常見(jiàn)，可能伴有肝脾腫大。遺傳性糞卟啉病(HCP)與氧化酶(CPOX)基因有關(guān)，以急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀和起皰性皮膚損害為主要表現(xiàn)。變異性卟啉病(VP)與由原卟啉原氧化酶(PPOX)有關(guān)，屬于常染色體顯性遺傳病，以光暴露區(qū)皮膚慢性起皰性皮損和急性神經(jīng)內(nèi)臟損害為特征。紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP)與亞鐵螯合酶(FECH)有關(guān)，屬于常染色體顯性遺傳。主要表現(xiàn)為燒灼感可偶伴疼痛性，非發(fā)皰性光敏反應(yīng)，日曬后急性發(fā)?。蝗绻罅糠e聚在肝臟，可導(dǎo)致肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損傷，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能衰竭。哪些項(xiàng)目可以檢查診斷尿卟膽原日曬檢測(cè)將患者新鮮尿液置于陽(yáng)光下數(shù)小時(shí)可呈棕紅色，為AIP患者特征性表現(xiàn)。尿卟膽原測(cè)定采用Watson-Schwanz或Hoesch法。急性發(fā)作期間快速定性檢測(cè)尿PBG，發(fā)作間期患者指標(biāo)可能正常。AIP急性發(fā)作期尿PBG增高。遺傳性糞卟啉病(HCP)和混合性卟啉病(VP)發(fā)作時(shí)，尿PBG和ALA升高可能沒(méi)有AIP顯著。HMBS測(cè)定急性發(fā)作期HMBS活性下降（平均下降程度達(dá)50％）。紅細(xì)胞內(nèi)原卟啉測(cè)定紅細(xì)胞生成性卟啉病紅細(xì)胞內(nèi)原卟啉增高。血漿熒光發(fā)射峰檢測(cè)卟啉及其衍生物吸光后被激活放出紅色熒光，根據(jù)熒光波長(zhǎng)的差異可以協(xié)助判斷卟啉衍生物的類(lèi)型。基因檢測(cè)基因測(cè)序可明確具體突變基因，確定卟啉病類(lèi)型。高危家庭成員可以通過(guò)檢測(cè)是否攜帶發(fā)病患者特定的基因突變來(lái)識(shí)別。診斷與鑒別根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)結(jié)合家族史以及實(shí)驗(yàn)室檢查，血液、尿液、糞便中的卟啉，確診分型需要基因檢測(cè)。鑒別：需要與多種類(lèi)型疾病相鑒別，如表現(xiàn)為急性腹痛的急性肝卟啉病需與各種急腹癥相鑒別；可出現(xiàn)腹痛、皮膚病變、神經(jīng)精神癥狀的鉛中毒；類(lèi)似神經(jīng)精神癥狀的腦炎、脊髓灰質(zhì)炎、格林－巴利綜合征等疾病相鑒別。卟啉病不同分類(lèi)的治療皮膚型卟啉?、僦饕晕锢硇员芄鉃橹鳎热绶罆袼?、皮膚防護(hù)服、保護(hù)性太陽(yáng)鏡；患者生活環(huán)境，如家里窗戶(hù)應(yīng)配備防護(hù)有色玻，盡量避免燈光照射。日?？煞忙?胡蘿卜素，應(yīng)避免酒精、煙草、鐵劑等可能誘發(fā)或加重病情的因素。②對(duì)于患有嚴(yán)重皮膚癥狀及貧血的CEP患者，紅細(xì)胞輸注可抑制骨髓造血和抑制骨髓卟啉的產(chǎn)生；PCT的標(biāo)準(zhǔn)治療手段為靜脈放血和低劑量羥氯喹，但對(duì)其他類(lèi)型的卟啉病無(wú)效；疼痛時(shí)可用包括對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林或阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥。③合并鐵過(guò)載著有進(jìn)行放血或去鐵治療；合并肝臟損害嚴(yán)重者可進(jìn)行人工肝或肝移植；紅細(xì)胞生成性卟啉病唯一治愈性治療可能是異基因造血干細(xì)胞移植，嚴(yán)重兒童患者或嚴(yán)重肝損患者可考慮該治療方法。神經(jīng)癥狀型卟啉?、龠@類(lèi)主要在發(fā)作期給予支持治療為主，維持體液平衡、糾正電解質(zhì)紊亂、進(jìn)行緩解疼痛等，從而改善精神癥狀及神經(jīng)癥狀。日常需要避免吸煙、飲酒、饑餓、禁食、急性感染等，以及尤為重要的是所有使用的藥物需要在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，避免使用藥物會(huì)加重或誘發(fā)卟啉病。②急性卟啉病發(fā)作的首選治療為氯高鐵血紅素以抑制ALAS1，可減少血紅素前體及其副產(chǎn)物的積累，快速降低血漿和尿液中的PBG和ALA；若不能獲得血紅素，則應(yīng)給予葡萄糖進(jìn)行碳水化合物負(fù)荷治療。③治療輕度疼痛可采用對(duì)乙酰氨基酚，嚴(yán)重疼痛需采用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡、氫嗎啡酮或芬太尼。哌替啶有引起癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)不推薦使用。④其他癥狀可進(jìn)行對(duì)癥治療，注意禁用藥物，須在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。急性間歇性卟啉病ALA脫水酶卟啉病、遺傳性糞卟啉病、變異性卟啉病以及急性間歇性卟啉病這四種類(lèi)型發(fā)病情況類(lèi)似，被統(tǒng)稱(chēng)為急性肝卟啉病(AHPs)，其中急性間歇性卟啉病是最常見(jiàn)的類(lèi)型。①傳統(tǒng)治療包括高碳水化合物療、靜脈注射血紅素(THT)、減少疼痛的對(duì)癥治療，對(duì)于應(yīng)對(duì)反復(fù)發(fā)作AIP的治療(包括低劑量的促性腺激素釋放激素類(lèi)似、預(yù)防性輸注血紅素、肝移植和肝細(xì)胞移)療效確切性很大或并發(fā)癥的弊端。②基因治療包括缺陷基因精確的原位修復(fù)、基因增補(bǔ)和基因沉默。▲基因補(bǔ)體DNA：2016年報(bào)道的臨床試驗(yàn)(NCT02076763,NCT02082860)，證明了rAAV2/5-PBGD可行性；▲基因增補(bǔ)mRNA：目前還沒(méi)有進(jìn)入臨床研究階段，僅在2020年7月報(bào)道了針對(duì)AIP的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)模型，是具有前景的新研發(fā)方向。▲基因沉默siRNA：研發(fā)藥物Givosiran療效確切和安全可靠，2019年11月FDA已批準(zhǔn)上市。③酶替代治療PBGD的替代治療最近也有了新的突破口，一項(xiàng)新的研究篩選出4種藥物分子伴侶可以增強(qiáng)PBGC的穩(wěn)定性以及對(duì)胃酶的抵抗，這有助于研發(fā)口服的PBGD藥物。相關(guān)藥物血紅素、西咪替丁、羥氯喹、氯喹、阿法諾肽、雙乙酰氨基酚、芬太尼、氫嗎啡酮、維生素D、藥物級(jí)β-胡蘿卜素、Scenesse(Afamelanotide)、Givlaari(givosiran)等。相關(guān)的診療機(jī)構(gòu)天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院邵宗鴻主任醫(yī)師，教授擅長(zhǎng)：各類(lèi)血液病診斷治療,尤其在再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥、“陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、白血病大劑量化療、難治性血細(xì)胞減少出凝血等疾病。出診科室：血液內(nèi)科出診時(shí)間：周二上午、周五上午（出診時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）北京協(xié)和醫(yī)院武永吉主任醫(yī)師，博士，博士生導(dǎo)師擅長(zhǎng):貧血、骨髓瘤,淋巴瘤,白血病等。出診科室：血液內(nèi)科出診時(shí)間：周五下午（出診時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）患者組織卟啉關(guān)愛(ài)中心是2016年由卟啉病患者及其家屬自發(fā)成立、從事公益、非盈利社會(huì)工作的組織。宗旨是為病友提供就醫(yī)、用藥建議及其他幫助，消除社會(huì)對(duì)卟啉病患者的歧視和誤解，推動(dòng)卟啉病相關(guān)研究，促進(jìn)社會(huì)保障相關(guān)政策的出臺(tái)。我們將積極尋找慈善機(jī)構(gòu)與社會(huì)有能力的愛(ài)心人士幫助我們有困難的患者，并予以公益救助。在罕見(jiàn)病發(fā)展中心支持下，短短一年，我們組織的病友增加到50多人，并幫助10多位病友就醫(yī)購(gòu)藥。然而，我們并不滿(mǎn)足于此，期望為更多病友減少誤診減少痛苦。卟啉關(guān)愛(ài)中心聯(lián)系方式公眾號(hào)：卟啉關(guān)愛(ài)中心1我們需要注意哪些？患者生活除開(kāi)卟啉肝病，通常皮膚卟啉病患者的相對(duì)壽命正常，但面容嚴(yán)重受到影響，對(duì)于患者生活質(zhì)量的影響較大。早診早治大部分急性卟啉病患者急性發(fā)作通常可恢復(fù)，也有部分可能反復(fù)發(fā)作，甚至嚴(yán)重危及到生命，及早診斷，及時(shí)治療，控制急性發(fā)作及預(yù)防發(fā)作，這關(guān)系到患者的生存率，尤為重要。積極預(yù)防積極預(yù)防及治療卟啉病的長(zhǎng)期潛在的并發(fā)癥。展望未來(lái)新藥包括基因治療、酶替代治療也都取得不錯(cuò)的成果，尤其是新藥givosiran。目前就我國(guó)這些藥物的使用還存在很多困難。道路雖曲折、艱難，但需要走下去，直至盡頭。-END-2022年07月15日550
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侯江濤副主任醫(yī)師 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝炎及腸道門(mén)診 關(guān)于吸血鬼的恐怖故事已流傳數(shù)百年，目前，科學(xué)家最新一項(xiàng)研究顯示，吸血的人并非我們所想的那樣“超凡脫俗”，很可能與一種基因突變密切相關(guān)。1985年的時(shí)候戴維多爾芬醫(yī)生（David Dolphin）闡述了自己的觀點(diǎn)：吸血鬼的傳說(shuō)源自于卟啉病。前不久，有位年輕的女大學(xué)生，近半年來(lái)反復(fù)出現(xiàn)腹部游走性疼痛，進(jìn)食過(guò)多過(guò)快時(shí)還有惡心嘔吐，除此之外，她還伴有肢體疼痛、麻木，頭暈，胸悶氣短等癥狀。到多家三甲醫(yī)院就診，未能明確診斷，為此她十分苦惱，到我院尋求治療。入院后腹部查體沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯異常，胃腸鏡檢查提示慢性淺表性胃炎伴糜爛和結(jié)腸息肉，腹部平片見(jiàn)腸管有較多積氣，但腹部CT卻未發(fā)現(xiàn)明顯異常，予抑酸護(hù)胃、解痙止痛等對(duì)癥處理后患者仍反復(fù)出現(xiàn)腹部疼痛，肢體感覺(jué)異常，上述檢查及治療都不能很好地解釋她的腹痛，而且更奇怪的是，她還出現(xiàn)低鈉血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高。青年女性患者，根據(jù)其腹痛癥狀、肢體麻木疼痛等表現(xiàn)，為她進(jìn)行了尿卟啉定性試驗(yàn)檢測(cè)，多次檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性。進(jìn)一步行基因檢測(cè)結(jié)果也證實(shí)了她存在HMBS基因雜合突變，確診了血卟啉病。予葡萄糖進(jìn)行碳水化合物負(fù)荷治療效果欠佳，配合中醫(yī)辨證治療（益氣活血通絡(luò)為法），后患者腹痛及肢體麻木疼痛癥狀緩解后出院。1.什么是卟啉?。≒orphyria）？卟啉病是由于血紅素生物合成途徑中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前體如δ氨基乙酰丙酸和卟膽原濃度異常升高，并在組織中蓄積，造成細(xì)胞損傷而引起的一類(lèi)代謝性疾病。卟啉病是罕見(jiàn)病，不同類(lèi)型的卟啉病發(fā)病率不一，成人中以遲發(fā)性皮膚卟啉?。≒CT）、急性間歇性卟啉?。ˋIP）和紅細(xì)胞生成性原卟啉?。‥PP）最常見(jiàn)。外國(guó)學(xué)者將代謝產(chǎn)物的積累部位、臨床癥狀特點(diǎn)將本病分為3大類(lèi)，并根據(jù)酶缺陷類(lèi)型再細(xì)分為8類(lèi)。分類(lèi)病名突變基因主要臨床癥狀急性肝卟啉病急性間歇性卟啉?。ˋIP）HMBS急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀A(yù)LA脫水酶卟啉病(ALADP)ALAD遺傳性糞卟啉病(HCP)COPX急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀、慢性發(fā)皰性皮膚光敏變異性卟啉病(VP)PPOX肝皮膚卟啉病遲發(fā)性肝皮膚卟啉病(PCT)UROD慢性發(fā)皰性皮膚光敏、肝功能異常紅細(xì)胞生成性皮膚卟啉病先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病(CEP)UROS慢性發(fā)皰性皮膚光敏、溶血性貧血紅細(xì)胞生成性原卟啉病（EPP）FECH急性非發(fā)皰性皮膚光敏X連鎖原卟啉病(XLP)ALAS2.為什么吸血鬼會(huì)畏光？卟啉是一種光敏色素，它會(huì)聚集在人的皮膚、骨骼和牙齒上，大多數(shù)卟啉在避光中呈良性，不會(huì)對(duì)身體造成危害，一旦接觸陽(yáng)光，卟啉經(jīng)循環(huán)進(jìn)入皮膚，暴露在光下生成氧自由基，產(chǎn)生光敏性，日光暴露區(qū)的表皮形成水皰，引發(fā)皮膚潰爛，所以吸血鬼會(huì)畏光。3.卟啉病為什么叫吸血鬼癥？紅細(xì)胞中的血紅蛋白能運(yùn)輸氧氣，它由4條珠蛋白肽鏈和4個(gè)鑲嵌在珠蛋白中央的血紅素構(gòu)成，而卟啉正是合成血紅素的必須物質(zhì)，卟啉病患者由于血紅素生物合成途徑中的酶活性缺乏，體內(nèi)不能自行產(chǎn)生血紅蛋白，只能依靠吸食人血來(lái)維持體內(nèi)血液平衡，而且血液會(huì)逐漸變黑，在外人看來(lái)，患者雙眼發(fā)黑、牙齦出血，于是有人就說(shuō)自己看見(jiàn)了吸血鬼，隨著疾病的進(jìn)展，晚期患者面部和手足末端會(huì)發(fā)生變形；隨著對(duì)牙齦的銷(xiāo)蝕，他們的牙齒顯得很長(zhǎng)，這可能就是吸血鬼故事的起源。4.卟啉病有什么癥狀及特點(diǎn)？急性肝卟啉病主要表現(xiàn)為急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀，包括有腹痛、便秘、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、低鈉血癥、心動(dòng)過(guò)速、感覺(jué)障礙、精神異常等，其中腹痛是其最主要的臨床表現(xiàn)。但西方吸血鬼故事的原型主要是另外兩大類(lèi)的卟啉病——肝皮膚卟啉病和紅細(xì)胞生成性皮膚卟啉病，他們有以下幾點(diǎn)可對(duì)得上：①畏光：這兩大類(lèi)卟啉病患者接觸日光后都會(huì)出現(xiàn)皮膚潰爛、疼痛的癥狀，所以會(huì)晝伏夜行。②形象恐怖：反復(fù)發(fā)生的皮膚損害、繼發(fā)感染可導(dǎo)致容貌改變。CEP患者還可因?yàn)槔鄯e于骨髓的卟啉而出現(xiàn)牙齦、骨骼損害，表現(xiàn)為牙齒變尖、手指關(guān)節(jié)毀形。③吸血：可能某些患者卟啉病的先人曾采取吸血手段來(lái)治療本病。推測(cè)其作用機(jī)制為：第一，改善貧血；第二，通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制內(nèi)源性血紅素合成通路，從而減少卟啉累積。5.卟啉病如何早發(fā)現(xiàn)、早治療？對(duì)于臨床上無(wú)法解釋的腹痛，伴有肢體麻木疼痛等神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀及體征以及精神癥狀，同時(shí)有畏光、皮膚損害、貧血、肝功能異常，應(yīng)警惕血卟啉病的可能。本病的初步篩查可采用尿卟啉定性試驗(yàn)，其原理是卟啉結(jié)構(gòu)可在紫外光下激發(fā)出紫紅色熒光。其次，基因檢測(cè)是進(jìn)一步確診的金標(biāo)準(zhǔn)。不同類(lèi)型的卟啉病治療策略不同：①急性肝卟啉病患者可給予高糖、精氨酸血紅素、止痛等治療，肝移植是最后的治療手段。②肝皮膚卟啉病患者需要避光、避免補(bǔ)充雌激素、鐵劑及飲酒，可采取放血及羥氯喹治療。③紅細(xì)胞生成性卟啉病患者，都需要避光。其中CEP可予輸血治療，EPP和XLP可予β-胡蘿卜素和促黑激素治療。肝移植可改善癥狀，但日后仍可能復(fù)發(fā)。上述女大學(xué)生多次外院就診，未能明確診斷，在我院第一次就診即明確診斷，我們脾胃病團(tuán)隊(duì)在腹痛疑難病例診斷方面有豐富經(jīng)驗(yàn)，中醫(yī)辨證治療可能對(duì)類(lèi)似單純西醫(yī)治療不好的病例往往有意想不到的效果。2021年12月27日5791
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皮膚卟啉病相關(guān)科普號(hào)
陳苗醫(yī)生的科普號(hào)
陳苗 主任醫(yī)師
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院
血液內(nèi)科
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嚴(yán)匡華醫(yī)生的科普號(hào)
嚴(yán)匡華 主任醫(yī)師
醫(yī)生集團(tuán)-河南
線(xiàn)上診療科
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于莉醫(yī)生的科普號(hào)
于莉 主治醫(yī)師
汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院龍湖醫(yī)院
血液凈化科
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