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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 卟啉病(Porphyria)也叫紫質癥，是血紅素生物合成過程中酶活性缺乏而引起的卟啉代謝障礙性疾病，這種疾病可累及多個系統(tǒng)，所以在臨床上表現(xiàn)多樣且具有異質性。卟啉病首次報道于1874年，至今已發(fā)現(xiàn)8種類型卟啉病，其臨床表現(xiàn)、卟啉或卟啉前體類型、主要生成組織、代謝途徑和遺傳類型彼此不同。目前卟啉病有3種分類方式：①按卟啉生成的部位可分為紅細胞生成性卟啉病和肝性卟啉??；②按臨床表現(xiàn)可分為皮膚光敏型、神經癥狀型及混合型卟啉?。虎郯催z傳方式可分為遺傳性和獲得性卟啉病。這些不同的卟啉病發(fā)病率也不同，有些比較罕見，有些極為罕見。成人中以遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)、急性間歇性卟啉病(AIP)以及紅細胞生成性原卟啉病(EPP)最常見。癥狀性PCT患病率為40/100萬(美國）歐洲AIP患病率約5.4/100萬，癥狀性AIP年發(fā)病率約0.13/100萬，EPP患病率為5.0/100萬(英國）~13.3/100萬(荷蘭)。[2]中國暫無流行病學資料為規(guī)范我國卟啉病的診治，中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾病(貧血)學組專家討論并制定本共識。卟啉病是怎么發(fā)病的血紅素的合成經過一系列酶促反應：甘氨酸與琥珀酰輔酶A在5-氨基乙酰丙酸合成酶(ALAS)作用下合成δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-ALA)，經ALA脫水酶催化形成卟膽原(PBG)。多數(shù)PBG在羥甲基膽素合成酶(HMBS)和尿卟啉原合成酶作用下合成尿卟啉原，再轉化為糞卟啉原、原卟啉原IX，形成原卟啉IX，在亞鐵螯合酶催化下與二價鐵結合成血紅素。在這一系列酶促反應中，不同酶的缺陷可引起不同的卟啉病。卟啉病的8種分型X連鎖原卟啉病(XLPP)主要表現(xiàn)為疼痛性、非發(fā)皰性皮膚光敏反應。與ALAS2基因有關，屬于X-連鎖遺傳。ALA脫水酶卟啉病(ADP)通常呈急性卟啉病癥狀，如腹痛、運動神經病造成的肌無力及神經精神性表現(xiàn)，不累及皮膚。與ALA脫水酶(ALAD)有關，屬于常染色體隱性遺傳。急性間歇性卟啉病(AIP)常見的卟啉病之一，主要表現(xiàn)為為胃腸道和神經系統(tǒng)受累，包括腹部和肢體的疼痛，無皮膚表現(xiàn)。與HMBS合成酶有關，屬于常染色體顯性遺傳。先天性紅細胞生成性卟啉病(CEP)與UROgenIII合成酶(UROS)有關，屬于常染色體隱性遺傳。主要表現(xiàn)為皮膚光敏和溶血性貧血.因牙齒、骨骼及尿液中含有過量的卟啉，通常呈紅色或棕色，當暴露在紫外線下時可發(fā)出熒光。家族性/散發(fā)性PCT與URO脫羧酶(UROD)有關。①通常在中年或晚年發(fā)病，表現(xiàn)為手背和其他陽光暴露區(qū)慢性水皰性皮膚損害及肝功能異常。②肝紅細胞生成性卟啉病(HEP)是家族型PCT的純合性或復合雜合性形式，由肝臟UKOD活性顯著降低所致，非常罕見，通常于兒童期發(fā)病，主要表現(xiàn)為慢性皮膚光敏性水皰，輕度貧血常見，可能伴有肝脾腫大。遺傳性糞卟啉病(HCP)與氧化酶(CPOX)基因有關，以急性神經內臟癥狀和起皰性皮膚損害為主要表現(xiàn)。變異性卟啉病(VP)與由原卟啉原氧化酶(PPOX)有關，屬于常染色體顯性遺傳病，以光暴露區(qū)皮膚慢性起皰性皮損和急性神經內臟損害為特征。紅細胞生成性原卟啉病(EPP)與亞鐵螯合酶(FECH)有關，屬于常染色體顯性遺傳。主要表現(xiàn)為燒灼感可偶伴疼痛性，非發(fā)皰性光敏反應，日曬后急性發(fā)?。蝗绻罅糠e聚在肝臟，可導致肝細胞和膽管細胞損傷，甚至出現(xiàn)嚴重肝功能衰竭。哪些項目可以檢查診斷尿卟膽原日曬檢測將患者新鮮尿液置于陽光下數(shù)小時可呈棕紅色，為AIP患者特征性表現(xiàn)。尿卟膽原測定采用Watson-Schwanz或Hoesch法。急性發(fā)作期間快速定性檢測尿PBG，發(fā)作間期患者指標可能正常。AIP急性發(fā)作期尿PBG增高。遺傳性糞卟啉病(HCP)和混合性卟啉病(VP)發(fā)作時，尿PBG和ALA升高可能沒有AIP顯著。HMBS測定急性發(fā)作期HMBS活性下降（平均下降程度達50％）。紅細胞內原卟啉測定紅細胞生成性卟啉病紅細胞內原卟啉增高。血漿熒光發(fā)射峰檢測卟啉及其衍生物吸光后被激活放出紅色熒光，根據(jù)熒光波長的差異可以協(xié)助判斷卟啉衍生物的類型。基因檢測基因測序可明確具體突變基因，確定卟啉病類型。高危家庭成員可以通過檢測是否攜帶發(fā)病患者特定的基因突變來識別。診斷與鑒別根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)結合家族史以及實驗室檢查，血液、尿液、糞便中的卟啉，確診分型需要基因檢測。鑒別：需要與多種類型疾病相鑒別，如表現(xiàn)為急性腹痛的急性肝卟啉病需與各種急腹癥相鑒別；可出現(xiàn)腹痛、皮膚病變、神經精神癥狀的鉛中毒；類似神經精神癥狀的腦炎、脊髓灰質炎、格林－巴利綜合征等疾病相鑒別。卟啉病不同分類的治療皮膚型卟啉?、僦饕晕锢硇员芄鉃橹?，比如防曬霜、皮膚防護服、保護性太陽鏡；患者生活環(huán)境，如家里窗戶應配備防護有色玻，盡量避免燈光照射。日?？煞忙?胡蘿卜素，應避免酒精、煙草、鐵劑等可能誘發(fā)或加重病情的因素。②對于患有嚴重皮膚癥狀及貧血的CEP患者，紅細胞輸注可抑制骨髓造血和抑制骨髓卟啉的產生；PCT的標準治療手段為靜脈放血和低劑量羥氯喹，但對其他類型的卟啉病無效；疼痛時可用包括對乙酰氨基酚、阿司匹林或阿片類鎮(zhèn)痛藥。③合并鐵過載著有進行放血或去鐵治療；合并肝臟損害嚴重者可進行人工肝或肝移植；紅細胞生成性卟啉病唯一治愈性治療可能是異基因造血干細胞移植，嚴重兒童患者或嚴重肝損患者可考慮該治療方法。神經癥狀型卟啉病①這類主要在發(fā)作期給予支持治療為主，維持體液平衡、糾正電解質紊亂、進行緩解疼痛等，從而改善精神癥狀及神經癥狀。日常需要避免吸煙、飲酒、饑餓、禁食、急性感染等，以及尤為重要的是所有使用的藥物需要在醫(yī)生指導下使用，避免使用藥物會加重或誘發(fā)卟啉病。②急性卟啉病發(fā)作的首選治療為氯高鐵血紅素以抑制ALAS1，可減少血紅素前體及其副產物的積累，快速降低血漿和尿液中的PBG和ALA；若不能獲得血紅素，則應給予葡萄糖進行碳水化合物負荷治療。③治療輕度疼痛可采用對乙酰氨基酚，嚴重疼痛需采用阿片類鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡、氫嗎啡酮或芬太尼。哌替啶有引起癲癇發(fā)作的風險不推薦使用。④其他癥狀可進行對癥治療，注意禁用藥物，須在醫(yī)生指導下使用。急性間歇性卟啉病ALA脫水酶卟啉病、遺傳性糞卟啉病、變異性卟啉病以及急性間歇性卟啉病這四種類型發(fā)病情況類似，被統(tǒng)稱為急性肝卟啉病(AHPs)，其中急性間歇性卟啉病是最常見的類型。①傳統(tǒng)治療包括高碳水化合物療、靜脈注射血紅素(THT)、減少疼痛的對癥治療，對于應對反復發(fā)作AIP的治療(包括低劑量的促性腺激素釋放激素類似、預防性輸注血紅素、肝移植和肝細胞移)療效確切性很大或并發(fā)癥的弊端。②基因治療包括缺陷基因精確的原位修復、基因增補和基因沉默?！蜓a體DNA：2016年報道的臨床試驗(NCT02076763,NCT02082860)，證明了rAAV2/5-PBGD可行性；▲基因增補mRNA：目前還沒有進入臨床研究階段，僅在2020年7月報道了針對AIP的藥代動力學-藥效動力學模型，是具有前景的新研發(fā)方向。▲基因沉默siRNA：研發(fā)藥物Givosiran療效確切和安全可靠，2019年11月FDA已批準上市。③酶替代治療PBGD的替代治療最近也有了新的突破口，一項新的研究篩選出4種藥物分子伴侶可以增強PBGC的穩(wěn)定性以及對胃酶的抵抗，這有助于研發(fā)口服的PBGD藥物。相關藥物血紅素、西咪替丁、羥氯喹、氯喹、阿法諾肽、雙乙酰氨基酚、芬太尼、氫嗎啡酮、維生素D、藥物級β-胡蘿卜素、Scenesse(Afamelanotide)、Givlaari(givosiran)等。相關的診療機構天津醫(yī)科大學總醫(yī)院邵宗鴻主任醫(yī)師，教授擅長：各類血液病診斷治療,尤其在再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、免疫相關性血細胞減少癥、“陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、白血病大劑量化療、難治性血細胞減少出凝血等疾病。出診科室：血液內科出診時間：周二上午、周五上午（出診時間變動以科室公布為準）北京協(xié)和醫(yī)院武永吉主任醫(yī)師，博士，博士生導師擅長:貧血、骨髓瘤,淋巴瘤,白血病等。出診科室：血液內科出診時間：周五下午（出診時間變動以科室公布為準）患者組織卟啉關愛中心是2016年由卟啉病患者及其家屬自發(fā)成立、從事公益、非盈利社會工作的組織。宗旨是為病友提供就醫(yī)、用藥建議及其他幫助，消除社會對卟啉病患者的歧視和誤解，推動卟啉病相關研究，促進社會保障相關政策的出臺。我們將積極尋找慈善機構與社會有能力的愛心人士幫助我們有困難的患者，并予以公益救助。在罕見病發(fā)展中心支持下，短短一年，我們組織的病友增加到50多人，并幫助10多位病友就醫(yī)購藥。然而，我們并不滿足于此，期望為更多病友減少誤診減少痛苦。卟啉關愛中心聯(lián)系方式公眾號：卟啉關愛中心1我們需要注意哪些？患者生活除開卟啉肝病，通常皮膚卟啉病患者的相對壽命正常，但面容嚴重受到影響，對于患者生活質量的影響較大。早診早治大部分急性卟啉病患者急性發(fā)作通?？苫謴?，也有部分可能反復發(fā)作，甚至嚴重危及到生命，及早診斷，及時治療，控制急性發(fā)作及預防發(fā)作，這關系到患者的生存率，尤為重要。積極預防積極預防及治療卟啉病的長期潛在的并發(fā)癥。展望未來新藥包括基因治療、酶替代治療也都取得不錯的成果，尤其是新藥givosiran。目前就我國這些藥物的使用還存在很多困難。道路雖曲折、艱難，但需要走下去，直至盡頭。-END-2022年07月15日
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侯江濤副主任醫(yī)師 廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 肝炎及腸道門診 關于吸血鬼的恐怖故事已流傳數(shù)百年，目前，科學家最新一項研究顯示，吸血的人并非我們所想的那樣“超凡脫俗”，很可能與一種基因突變密切相關。1985年的時候戴維多爾芬醫(yī)生（David Dolphin）闡述了自己的觀點：吸血鬼的傳說源自于卟啉病。前不久，有位年輕的女大學生，近半年來反復出現(xiàn)腹部游走性疼痛，進食過多過快時還有惡心嘔吐，除此之外，她還伴有肢體疼痛、麻木，頭暈，胸悶氣短等癥狀。到多家三甲醫(yī)院就診，未能明確診斷，為此她十分苦惱，到我院尋求治療。入院后腹部查體沒有發(fā)現(xiàn)明顯異常，胃腸鏡檢查提示慢性淺表性胃炎伴糜爛和結腸息肉，腹部平片見腸管有較多積氣，但腹部CT卻未發(fā)現(xiàn)明顯異常，予抑酸護胃、解痙止痛等對癥處理后患者仍反復出現(xiàn)腹部疼痛，肢體感覺異常，上述檢查及治療都不能很好地解釋她的腹痛，而且更奇怪的是，她還出現(xiàn)低鈉血癥和轉氨酶升高。青年女性患者，根據(jù)其腹痛癥狀、肢體麻木疼痛等表現(xiàn)，為她進行了尿卟啉定性試驗檢測，多次檢測結果為陽性。進一步行基因檢測結果也證實了她存在HMBS基因雜合突變，確診了血卟啉病。予葡萄糖進行碳水化合物負荷治療效果欠佳，配合中醫(yī)辨證治療（益氣活血通絡為法），后患者腹痛及肢體麻木疼痛癥狀緩解后出院。1.什么是卟啉?。≒orphyria）？卟啉病是由于血紅素生物合成途徑中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前體如δ氨基乙酰丙酸和卟膽原濃度異常升高，并在組織中蓄積，造成細胞損傷而引起的一類代謝性疾病。卟啉病是罕見病，不同類型的卟啉病發(fā)病率不一，成人中以遲發(fā)性皮膚卟啉?。≒CT）、急性間歇性卟啉?。ˋIP）和紅細胞生成性原卟啉?。‥PP）最常見。外國學者將代謝產物的積累部位、臨床癥狀特點將本病分為3大類，并根據(jù)酶缺陷類型再細分為8類。分類病名突變基因主要臨床癥狀急性肝卟啉病急性間歇性卟啉?。ˋIP）HMBS急性神經內臟癥狀ALA脫水酶卟啉病(ALADP)ALAD遺傳性糞卟啉病(HCP)COPX急性神經內臟癥狀、慢性發(fā)皰性皮膚光敏變異性卟啉病(VP)PPOX肝皮膚卟啉病遲發(fā)性肝皮膚卟啉病(PCT)UROD慢性發(fā)皰性皮膚光敏、肝功能異常紅細胞生成性皮膚卟啉病先天性紅細胞生成性卟啉病(CEP)UROS慢性發(fā)皰性皮膚光敏、溶血性貧血紅細胞生成性原卟啉?。‥PP）FECH急性非發(fā)皰性皮膚光敏X連鎖原卟啉病(XLP)ALAS2.為什么吸血鬼會畏光？卟啉是一種光敏色素，它會聚集在人的皮膚、骨骼和牙齒上，大多數(shù)卟啉在避光中呈良性，不會對身體造成危害，一旦接觸陽光，卟啉經循環(huán)進入皮膚，暴露在光下生成氧自由基，產生光敏性，日光暴露區(qū)的表皮形成水皰，引發(fā)皮膚潰爛，所以吸血鬼會畏光。3.卟啉病為什么叫吸血鬼癥？紅細胞中的血紅蛋白能運輸氧氣，它由4條珠蛋白肽鏈和4個鑲嵌在珠蛋白中央的血紅素構成，而卟啉正是合成血紅素的必須物質，卟啉病患者由于血紅素生物合成途徑中的酶活性缺乏，體內不能自行產生血紅蛋白，只能依靠吸食人血來維持體內血液平衡，而且血液會逐漸變黑，在外人看來，患者雙眼發(fā)黑、牙齦出血，于是有人就說自己看見了吸血鬼，隨著疾病的進展，晚期患者面部和手足末端會發(fā)生變形；隨著對牙齦的銷蝕，他們的牙齒顯得很長，這可能就是吸血鬼故事的起源。4.卟啉病有什么癥狀及特點？急性肝卟啉病主要表現(xiàn)為急性神經內臟癥狀，包括有腹痛、便秘、惡心嘔吐、轉氨酶升高、低鈉血癥、心動過速、感覺障礙、精神異常等，其中腹痛是其最主要的臨床表現(xiàn)。但西方吸血鬼故事的原型主要是另外兩大類的卟啉病——肝皮膚卟啉病和紅細胞生成性皮膚卟啉病，他們有以下幾點可對得上：①畏光：這兩大類卟啉病患者接觸日光后都會出現(xiàn)皮膚潰爛、疼痛的癥狀，所以會晝伏夜行。②形象恐怖：反復發(fā)生的皮膚損害、繼發(fā)感染可導致容貌改變。CEP患者還可因為累積于骨髓的卟啉而出現(xiàn)牙齦、骨骼損害，表現(xiàn)為牙齒變尖、手指關節(jié)毀形。③吸血：可能某些患者卟啉病的先人曾采取吸血手段來治療本病。推測其作用機制為：第一，改善貧血；第二，通過負反饋機制抑制內源性血紅素合成通路，從而減少卟啉累積。5.卟啉病如何早發(fā)現(xiàn)、早治療？對于臨床上無法解釋的腹痛，伴有肢體麻木疼痛等神經系統(tǒng)的癥狀及體征以及精神癥狀，同時有畏光、皮膚損害、貧血、肝功能異常，應警惕血卟啉病的可能。本病的初步篩查可采用尿卟啉定性試驗，其原理是卟啉結構可在紫外光下激發(fā)出紫紅色熒光。其次，基因檢測是進一步確診的金標準。不同類型的卟啉病治療策略不同：①急性肝卟啉病患者可給予高糖、精氨酸血紅素、止痛等治療，肝移植是最后的治療手段。②肝皮膚卟啉病患者需要避光、避免補充雌激素、鐵劑及飲酒，可采取放血及羥氯喹治療。③紅細胞生成性卟啉病患者，都需要避光。其中CEP可予輸血治療，EPP和XLP可予β-胡蘿卜素和促黑激素治療。肝移植可改善癥狀，但日后仍可能復發(fā)。上述女大學生多次外院就診，未能明確診斷，在我院第一次就診即明確診斷，我們脾胃病團隊在腹痛疑難病例診斷方面有豐富經驗，中醫(yī)辨證治療可能對類似單純西醫(yī)治療不好的病例往往有意想不到的效果。2021年12月27日5791
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