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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 卟啉病(Porphyria)也叫紫質(zhì)癥，是血紅素生物合成過程中酶活性缺乏而引起的卟啉代謝障礙性疾病，這種疾病可累及多個(gè)系統(tǒng)，所以在臨床上表現(xiàn)多樣且具有異質(zhì)性。卟啉病首次報(bào)道于1874年，至今已發(fā)現(xiàn)8種類型卟啉病，其臨床表現(xiàn)、卟啉或卟啉前體類型、主要生成組織、代謝途徑和遺傳類型彼此不同。目前卟啉病有3種分類方式：①按卟啉生成的部位可分為紅細(xì)胞生成性卟啉病和肝性卟啉??；②按臨床表現(xiàn)可分為皮膚光敏型、神經(jīng)癥狀型及混合型卟啉??；③按遺傳方式可分為遺傳性和獲得性卟啉病。這些不同的卟啉病發(fā)病率也不同，有些比較罕見，有些極為罕見。成人中以遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)、急性間歇性卟啉病(AIP)以及紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP)最常見。癥狀性PCT患病率為40/100萬(美國）歐洲AIP患病率約5.4/100萬，癥狀性AIP年發(fā)病率約0.13/100萬，EPP患病率為5.0/100萬(英國）~13.3/100萬(荷蘭)。[2]中國暫無流行病學(xué)資料為規(guī)范我國卟啉病的診治，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會紅細(xì)胞疾病(貧血)學(xué)組專家討論并制定本共識。卟啉病是怎么發(fā)病的血紅素的合成經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)：甘氨酸與琥珀酰輔酶A在5-氨基乙酰丙酸合成酶(ALAS)作用下合成δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-ALA)，經(jīng)ALA脫水酶催化形成卟膽原(PBG)。多數(shù)PBG在羥甲基膽素合成酶(HMBS)和尿卟啉原合成酶作用下合成尿卟啉原，再轉(zhuǎn)化為糞卟啉原、原卟啉原IX，形成原卟啉IX，在亞鐵螯合酶催化下與二價(jià)鐵結(jié)合成血紅素。在這一系列酶促反應(yīng)中，不同酶的缺陷可引起不同的卟啉病。卟啉病的8種分型X連鎖原卟啉病(XLPP)主要表現(xiàn)為疼痛性、非發(fā)皰性皮膚光敏反應(yīng)。與ALAS2基因有關(guān)，屬于X-連鎖遺傳。ALA脫水酶卟啉病(ADP)通常呈急性卟啉病癥狀，如腹痛、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病造成的肌無力及神經(jīng)精神性表現(xiàn)，不累及皮膚。與ALA脫水酶(ALAD)有關(guān)，屬于常染色體隱性遺傳。急性間歇性卟啉病(AIP)常見的卟啉病之一，主要表現(xiàn)為為胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)受累，包括腹部和肢體的疼痛，無皮膚表現(xiàn)。與HMBS合成酶有關(guān)，屬于常染色體顯性遺傳。先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病(CEP)與UROgenIII合成酶(UROS)有關(guān)，屬于常染色體隱性遺傳。主要表現(xiàn)為皮膚光敏和溶血性貧血.因牙齒、骨骼及尿液中含有過量的卟啉，通常呈紅色或棕色，當(dāng)暴露在紫外線下時(shí)可發(fā)出熒光。家族性/散發(fā)性PCT與URO脫羧酶(UROD)有關(guān)。①通常在中年或晚年發(fā)病，表現(xiàn)為手背和其他陽光暴露區(qū)慢性水皰性皮膚損害及肝功能異常。②肝紅細(xì)胞生成性卟啉病(HEP)是家族型PCT的純合性或復(fù)合雜合性形式，由肝臟UKOD活性顯著降低所致，非常罕見，通常于兒童期發(fā)病，主要表現(xiàn)為慢性皮膚光敏性水皰，輕度貧血常見，可能伴有肝脾腫大。遺傳性糞卟啉病(HCP)與氧化酶(CPOX)基因有關(guān)，以急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀和起皰性皮膚損害為主要表現(xiàn)。變異性卟啉病(VP)與由原卟啉原氧化酶(PPOX)有關(guān)，屬于常染色體顯性遺傳病，以光暴露區(qū)皮膚慢性起皰性皮損和急性神經(jīng)內(nèi)臟損害為特征。紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP)與亞鐵螯合酶(FECH)有關(guān)，屬于常染色體顯性遺傳。主要表現(xiàn)為燒灼感可偶伴疼痛性，非發(fā)皰性光敏反應(yīng)，日曬后急性發(fā)?。蝗绻罅糠e聚在肝臟，可導(dǎo)致肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損傷，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能衰竭。哪些項(xiàng)目可以檢查診斷尿卟膽原日曬檢測將患者新鮮尿液置于陽光下數(shù)小時(shí)可呈棕紅色，為AIP患者特征性表現(xiàn)。尿卟膽原測定采用Watson-Schwanz或Hoesch法。急性發(fā)作期間快速定性檢測尿PBG，發(fā)作間期患者指標(biāo)可能正常。AIP急性發(fā)作期尿PBG增高。遺傳性糞卟啉病(HCP)和混合性卟啉病(VP)發(fā)作時(shí)，尿PBG和ALA升高可能沒有AIP顯著。HMBS測定急性發(fā)作期HMBS活性下降（平均下降程度達(dá)50％）。紅細(xì)胞內(nèi)原卟啉測定紅細(xì)胞生成性卟啉病紅細(xì)胞內(nèi)原卟啉增高。血漿熒光發(fā)射峰檢測卟啉及其衍生物吸光后被激活放出紅色熒光，根據(jù)熒光波長的差異可以協(xié)助判斷卟啉衍生物的類型。基因檢測基因測序可明確具體突變基因，確定卟啉病類型。高危家庭成員可以通過檢測是否攜帶發(fā)病患者特定的基因突變來識別。診斷與鑒別根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)結(jié)合家族史以及實(shí)驗(yàn)室檢查，血液、尿液、糞便中的卟啉，確診分型需要基因檢測。鑒別：需要與多種類型疾病相鑒別，如表現(xiàn)為急性腹痛的急性肝卟啉病需與各種急腹癥相鑒別；可出現(xiàn)腹痛、皮膚病變、神經(jīng)精神癥狀的鉛中毒；類似神經(jīng)精神癥狀的腦炎、脊髓灰質(zhì)炎、格林－巴利綜合征等疾病相鑒別。卟啉病不同分類的治療皮膚型卟啉?、僦饕晕锢硇员芄鉃橹?，比如防曬霜、皮膚防護(hù)服、保護(hù)性太陽鏡；患者生活環(huán)境，如家里窗戶應(yīng)配備防護(hù)有色玻，盡量避免燈光照射。日常可服用β-胡蘿卜素，應(yīng)避免酒精、煙草、鐵劑等可能誘發(fā)或加重病情的因素。②對于患有嚴(yán)重皮膚癥狀及貧血的CEP患者，紅細(xì)胞輸注可抑制骨髓造血和抑制骨髓卟啉的產(chǎn)生；PCT的標(biāo)準(zhǔn)治療手段為靜脈放血和低劑量羥氯喹，但對其他類型的卟啉病無效；疼痛時(shí)可用包括對乙酰氨基酚、阿司匹林或阿片類鎮(zhèn)痛藥。③合并鐵過載著有進(jìn)行放血或去鐵治療；合并肝臟損害嚴(yán)重者可進(jìn)行人工肝或肝移植；紅細(xì)胞生成性卟啉病唯一治愈性治療可能是異基因造血干細(xì)胞移植，嚴(yán)重兒童患者或嚴(yán)重肝損患者可考慮該治療方法。神經(jīng)癥狀型卟啉?、龠@類主要在發(fā)作期給予支持治療為主，維持體液平衡、糾正電解質(zhì)紊亂、進(jìn)行緩解疼痛等，從而改善精神癥狀及神經(jīng)癥狀。日常需要避免吸煙、飲酒、饑餓、禁食、急性感染等，以及尤為重要的是所有使用的藥物需要在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，避免使用藥物會加重或誘發(fā)卟啉病。②急性卟啉病發(fā)作的首選治療為氯高鐵血紅素以抑制ALAS1，可減少血紅素前體及其副產(chǎn)物的積累，快速降低血漿和尿液中的PBG和ALA；若不能獲得血紅素，則應(yīng)給予葡萄糖進(jìn)行碳水化合物負(fù)荷治療。③治療輕度疼痛可采用對乙酰氨基酚，嚴(yán)重疼痛需采用阿片類鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡、氫嗎啡酮或芬太尼。哌替啶有引起癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)不推薦使用。④其他癥狀可進(jìn)行對癥治療，注意禁用藥物，須在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。急性間歇性卟啉病ALA脫水酶卟啉病、遺傳性糞卟啉病、變異性卟啉病以及急性間歇性卟啉病這四種類型發(fā)病情況類似，被統(tǒng)稱為急性肝卟啉病(AHPs)，其中急性間歇性卟啉病是最常見的類型。①傳統(tǒng)治療包括高碳水化合物療、靜脈注射血紅素(THT)、減少疼痛的對癥治療，對于應(yīng)對反復(fù)發(fā)作AIP的治療(包括低劑量的促性腺激素釋放激素類似、預(yù)防性輸注血紅素、肝移植和肝細(xì)胞移)療效確切性很大或并發(fā)癥的弊端。②基因治療包括缺陷基因精確的原位修復(fù)、基因增補(bǔ)和基因沉默。▲基因補(bǔ)體DNA：2016年報(bào)道的臨床試驗(yàn)(NCT02076763,NCT02082860)，證明了rAAV2/5-PBGD可行性；▲基因增補(bǔ)mRNA：目前還沒有進(jìn)入臨床研究階段，僅在2020年7月報(bào)道了針對AIP的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)模型，是具有前景的新研發(fā)方向?！虺聊瑂iRNA：研發(fā)藥物Givosiran療效確切和安全可靠，2019年11月FDA已批準(zhǔn)上市。③酶替代治療PBGD的替代治療最近也有了新的突破口，一項(xiàng)新的研究篩選出4種藥物分子伴侶可以增強(qiáng)PBGC的穩(wěn)定性以及對胃酶的抵抗，這有助于研發(fā)口服的PBGD藥物。相關(guān)藥物血紅素、西咪替丁、羥氯喹、氯喹、阿法諾肽、雙乙酰氨基酚、芬太尼、氫嗎啡酮、維生素D、藥物級β-胡蘿卜素、Scenesse(Afamelanotide)、Givlaari(givosiran)等。相關(guān)的診療機(jī)構(gòu)天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院邵宗鴻主任醫(yī)師，教授擅長：各類血液病診斷治療,尤其在再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥、“陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、白血病大劑量化療、難治性血細(xì)胞減少出凝血等疾病。出診科室：血液內(nèi)科出診時(shí)間：周二上午、周五上午（出診時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）北京協(xié)和醫(yī)院武永吉主任醫(yī)師，博士，博士生導(dǎo)師擅長:貧血、骨髓瘤,淋巴瘤,白血病等。出診科室：血液內(nèi)科出診時(shí)間：周五下午（出診時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）患者組織卟啉關(guān)愛中心是2016年由卟啉病患者及其家屬自發(fā)成立、從事公益、非盈利社會工作的組織。宗旨是為病友提供就醫(yī)、用藥建議及其他幫助，消除社會對卟啉病患者的歧視和誤解，推動(dòng)卟啉病相關(guān)研究，促進(jìn)社會保障相關(guān)政策的出臺。我們將積極尋找慈善機(jī)構(gòu)與社會有能力的愛心人士幫助我們有困難的患者，并予以公益救助。在罕見病發(fā)展中心支持下，短短一年，我們組織的病友增加到50多人，并幫助10多位病友就醫(yī)購藥。然而，我們并不滿足于此，期望為更多病友減少誤診減少痛苦。卟啉關(guān)愛中心聯(lián)系方式公眾號：卟啉關(guān)愛中心1我們需要注意哪些？患者生活除開卟啉肝病，通常皮膚卟啉病患者的相對壽命正常，但面容嚴(yán)重受到影響，對于患者生活質(zhì)量的影響較大。早診早治大部分急性卟啉病患者急性發(fā)作通?？苫謴?fù)，也有部分可能反復(fù)發(fā)作，甚至嚴(yán)重危及到生命，及早診斷，及時(shí)治療，控制急性發(fā)作及預(yù)防發(fā)作，這關(guān)系到患者的生存率，尤為重要。積極預(yù)防積極預(yù)防及治療卟啉病的長期潛在的并發(fā)癥。展望未來新藥包括基因治療、酶替代治療也都取得不錯(cuò)的成果，尤其是新藥givosiran。目前就我國這些藥物的使用還存在很多困難。道路雖曲折、艱難，但需要走下去，直至盡頭。-END-2022年07月15日
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