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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 問(wèn)題1：妊娠期甲狀腺毒癥的病因有哪些？妊娠期甲狀腺毒癥患病率為1%，其中臨床甲亢占0.4%，亞臨床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新發(fā)Graves?。蝗焉镆贿^(guò)性甲狀腺毒癥（GTT），占10%；甲狀腺高功能腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、葡萄胎等僅占5%[53，54]。問(wèn)題2：妊娠一過(guò)性甲狀腺毒癥（GTT）的診斷？GTT發(fā)生在妊娠前半期，呈一過(guò)性，與hCG產(chǎn)生增多、過(guò)度刺激甲狀腺激素產(chǎn)生有關(guān)[54]。臨床特點(diǎn)是妊娠8~10周發(fā)病，心悸、焦慮、多汗等高代謝癥狀。GTT比GD更易引起高甲狀腺素血癥[Wen Binhong]，血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者不能測(cè)及，甲狀腺自身抗體陰性。本病與妊娠劇吐（HG）相關(guān)，30~60%妊娠劇吐者發(fā)生GTT。Tan等報(bào)告39例妊娠甲亢合并妊娠劇吐，妊娠8~9周FT4升高至40pmol/L，妊娠14-15周FT4恢復(fù)正常，妊娠19周TSH仍處于被抑制狀態(tài)[文獻(xiàn) Tan]。GTT需要與Graves病甲亢鑒別，后者常伴有彌漫性甲狀腺腫、眼征及TRAb、TPOAb等甲狀腺自身抗體陽(yáng)性；T3升高的趨勢(shì)較T4更明顯。推薦7-1：妊娠早期血清TSH<妊娠特異參考范圍下限（或0.1mU/L），提示可能存在甲狀腺毒癥。應(yīng)當(dāng)詳細(xì)病史詢問(wèn)、體格檢查，進(jìn)一步測(cè)定FT4、TT3和TRAb、TPOAb。禁忌131碘攝取率和放射性核素掃描檢查。（推薦級(jí)別A）推薦7-2血清TSH低于妊娠特異參考范圍下限（或<0.1mU/L），F(xiàn)T4>妊娠特異參考值上限，排除妊娠GGT后，甲亢診斷可以成立。（推薦級(jí)別A）問(wèn)題3：妊娠一過(guò)性甲狀腺毒癥的處理？GTT以對(duì)癥治療為主。妊娠劇吐需要控制嘔吐，糾正脫水，維持水電解質(zhì)平衡。不主張給予ATD治療[56]，一般在妊娠14~18周，血清甲狀腺素水平可以恢復(fù)至正常。當(dāng)GTT與Graves甲亢鑒別困難時(shí)，如果癥狀明顯、FT4、FT3升高明顯，可以短期使用抗甲狀腺藥物（ATD，如PTU）。需要注意的是妊娠早期應(yīng)用ATD會(huì)增加胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)。否則可以觀察，每1-2周復(fù)查甲狀腺功能指標(biāo)，GTT隨hCG下降逐漸緩解。如需對(duì)癥治療，可小劑量短時(shí)使用β-受體阻斷劑，需要密切隨訪。推薦7-3：GTT與胎盤分泌過(guò)量的hCG有關(guān)，治療以支持療法為主，糾正脫水和電解質(zhì)紊亂。不主張給予ATD治療。如病情需要，可以考慮應(yīng)用β-受體阻斷劑。（推薦級(jí)別A）問(wèn)題4：Graves病婦女孕前治療方法的選擇？Graves病甲亢育齡婦女如計(jì)劃懷孕，建議最好是甲狀腺功能正常、且病情平穩(wěn)。即在治療方案不變的情況下，兩次間隔至少一個(gè)月的甲功測(cè)定結(jié)果在正常參考范圍內(nèi)，提示病情平穩(wěn)。ATD治療、放射性碘治療和甲狀腺手術(shù)各有其優(yōu)缺點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)與每一位計(jì)劃懷孕的患者共同探討治療方案。如果Graves病患者選擇甲狀腺手術(shù)切除或者131碘治療，有下述推薦要點(diǎn)：⑴患者TRAb高滴度，計(jì)劃在兩年內(nèi)懷孕者，應(yīng)當(dāng)選擇甲狀腺手術(shù)切除。因?yàn)閼?yīng)用131碘治療后，TRAb保持高滴度持續(xù)數(shù)月之久，可能影響胎兒[57]；⑵131碘治療前48小時(shí)，需要做妊娠試驗(yàn)，核實(shí)是否懷孕，以避免131碘對(duì)胎兒的輻射作用； ⑶甲狀腺手術(shù)或者131碘治療6個(gè)月后方可懷孕。目的是達(dá)到甲狀腺功能正常、穩(wěn)定。如果Graves病患者選擇ATD治療，甲巰咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）對(duì)母親和胎兒都有風(fēng)險(xiǎn)，建議計(jì)劃懷孕前停用MMI，改換PTU。推薦7-4：已患甲亢的婦女最好在甲狀腺功能控制至正常并平穩(wěn)后懷孕，以減少妊娠不良結(jié)局。（推薦級(jí)別A）問(wèn)題5：妊娠期未控制的甲亢對(duì)妊娠婦女和胎兒有何不良影響？妊娠期甲狀腺功能狀態(tài)與妊娠結(jié)局直接相關(guān)[58,59]。甲狀腺毒癥控制不良與流產(chǎn)、妊娠高血壓、早產(chǎn)、低體重兒、宮內(nèi)生長(zhǎng)限制、死產(chǎn)（胎兒在分娩時(shí)死亡）、甲狀腺危象及妊娠婦女充血性心衰相關(guān)[60]。一些研究提示胎兒暴露于過(guò)多的母體甲狀腺激素，可能會(huì)導(dǎo)致后代未來(lái)患有癲癇和神經(jīng)行為異常的疾病[351，2017版]。母體甲狀腺激素水平高，能夠通過(guò)胎盤，進(jìn)入胎兒體內(nèi)，進(jìn)而抑制胎兒垂體TSH，導(dǎo)致胎兒甲亢、出生后新生兒一過(guò)性中樞性甲減。一項(xiàng)對(duì)FT4與后代智力和腦皮質(zhì)容量的研究顯示，F(xiàn)T4升高與降低均和后代智力和腦皮質(zhì)容量呈負(fù)相關(guān)（文獻(xiàn) Tim）。問(wèn)題6：控制妊娠期甲亢如何選擇藥物？常用的抗甲狀腺藥物（ATD）有兩種：MMI和PTU。MMI致胎兒發(fā)育畸形已有報(bào)告，主要是皮膚發(fā)育不全和“甲巰咪唑相關(guān)的胚胎病”，包括鼻后孔和食管的閉鎖、顏面畸形等[61，韓國(guó)最新文獻(xiàn)] 。既往認(rèn)為PTU是妊娠期安全使用的藥物。然而丹麥的一項(xiàng)研究表明，2-3%暴露于PTU的兒童出現(xiàn)與之相關(guān)的先天畸形。這些畸形輕微例如臉、頸的囊腫和泌尿系統(tǒng)畸形，通常不認(rèn)為與PTU暴露有關(guān)。。妊娠6-10周是ATD導(dǎo)致出生缺陷危險(xiǎn)窗口期，MMI和PTU都有影響， PTU相關(guān)畸形發(fā)生率與MMI相當(dāng)，只是程度較輕[370]。所以在孕前和妊娠T1期優(yōu)先選擇PTU。美國(guó)FDA報(bào)告PTU可能引起肝臟損害，甚至導(dǎo)致急性肝臟衰竭，建議僅在妊娠T1期使用PTU，以減少造成肝臟損傷的幾率[62]。對(duì)于PTU引起的急性肝衰竭國(guó)內(nèi)尚缺乏調(diào)查報(bào)告。在PTU和MMI轉(zhuǎn)換時(shí)應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測(cè)甲狀腺功能變化及藥物不良反應(yīng)，特別是血常規(guī)和肝功能。β受體阻斷劑，例如普萘洛爾20~30mg/天，每6-8小時(shí)服用，對(duì)控制甲亢高代謝癥狀有幫助。應(yīng)用β受體阻滯劑長(zhǎng)期治療與宮內(nèi)生長(zhǎng)限制、胎兒心動(dòng)過(guò)緩和新生兒低血糖癥相關(guān)，使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，且避免長(zhǎng)期使用[63]。β受體阻斷劑可用于甲狀腺切除術(shù)前準(zhǔn)備。L-T4與ATD聯(lián)合應(yīng)用可能增加ATD劑量。ATD容易通過(guò)胎盤而L-T4不易通過(guò)，因此，在妊娠后半期會(huì)導(dǎo)致胎兒甲狀腺腫及甲減。如果妊娠婦女既往行甲狀腺手術(shù)或131I治療，TRAb水平高并通過(guò)胎盤導(dǎo)致了單純胎兒甲亢。此時(shí)，應(yīng)用ATD治療胎兒甲亢，而L-T4維持母體甲狀腺功能正常。推薦7-5：除外單純胎兒甲亢這種少見情況，控制妊娠期甲亢，不推薦ATD與L-T4聯(lián)合用藥。因?yàn)檫@樣會(huì)增加ATD的治療劑量，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)甲狀腺腫和甲減。（推薦級(jí)別D）問(wèn)題7：妊娠期應(yīng)該停止或改變ATD治療嗎？鑒于ATD都能導(dǎo)致胎兒發(fā)生出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，建議正在接受ATD治療的婦女一旦確定懷孕，立即就診，檢測(cè)甲功和TRAb，并在妊娠早期密切監(jiān)測(cè)甲功。根據(jù)FT4和T3水平，決定是否應(yīng)用ATD治療，盡量在主要致畸期（妊娠6-10周）之前停藥。有些患者在妊娠早期停用ATD后甲亢可能復(fù)發(fā)或加重。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大的因素包括：孕前ATD治療的時(shí)間短（<6個(gè)月）、TSH水平低、MMI每天劑量超過(guò)5-10 mg或PTU100-200mg才能維持甲狀腺功能正常、有活動(dòng)性眼病或巨大甲狀腺腫、以及高水平TRAb [378]。盡管有些患者有上述復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，是否應(yīng)用ATD，要取決于妊娠期FT4水平和患者的臨床癥狀。妊娠早期首選PTU，如果不能應(yīng)用PTU，MMI也可以作為第二選擇用藥。ATD的劑量取決于T4升高的程度和癥狀的嚴(yán)重程度。MMI與PTU的等效比約為1:10-20，PTU每天2-3次分開服用。如果在妊娠早期之后需要繼續(xù)ATD治療，目前尚無(wú)證據(jù)支持應(yīng)該繼續(xù)應(yīng)用PTU，還是應(yīng)該轉(zhuǎn)換成MMI。因?yàn)閮煞N藥物治療都與潛在的副作用有關(guān)，而且轉(zhuǎn)換藥物可能導(dǎo)致甲功變化。推薦7-6 正在服用MMI或PTU的備孕婦女，如果妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性，應(yīng)立即就診，并做相應(yīng)的甲功和甲狀腺自身抗體的檢測(cè)。（推薦級(jí)別A）a 有些患者在確證懷孕后，可以停用ATD。停藥決定需要考慮到病史、甲狀腺腫大小、治療療程、孕前ATD劑量、最近甲功化驗(yàn)結(jié)果、TRAb水平和其他臨床因素。（推薦級(jí)別B）b 停藥后，如果FT4正常或接近正常，可以繼續(xù)停藥。每1-2周做臨床評(píng)估和TSH、FT4或TT4檢測(cè)。如果FT4繼續(xù)維持正常，妊娠中、晚期可每2-4周監(jiān)測(cè)一次甲狀腺功能。根據(jù)每次評(píng)估結(jié)果，決定是否繼續(xù)停藥觀察。（推薦級(jí)別B）c 有些患者停藥后，甲亢癥狀加重、FT4或TT4、TT3升高明顯，建議繼續(xù)應(yīng)用ATD，T1期優(yōu)先選擇PTU，MMI為二線選擇。（推薦級(jí)別A）d 既往應(yīng)用MMI的妊娠婦女，若在妊娠早期需要繼續(xù)治療，如可以應(yīng)用PTU，應(yīng)該盡快轉(zhuǎn)換成PTU。MMI和PTU的轉(zhuǎn)換比例為1：10-20。（推薦級(jí)別B）e如果在妊娠早期之后需要繼續(xù)ATD治療，妊娠中、晚期是否將PTU改換為MMI沒(méi)有建議。（推薦級(jí)別C）問(wèn)題8：如何確定妊娠期甲亢的控制目標(biāo)和監(jiān)測(cè)頻度？ATD、TRAb和母體甲狀腺激素均可以通過(guò)胎盤屏障進(jìn)入胎兒。當(dāng)妊娠20周胎兒甲狀腺建立自主功能后，ATD和TRAb會(huì)作用到胎兒甲狀腺。為了避免對(duì)胎兒的不良影響，應(yīng)當(dāng)使用最小有效劑量的ATD實(shí)現(xiàn)控制目標(biāo)，即妊娠婦女血清FT4或TT4值接近或者輕度高于參考范圍上限。在妊娠早期，建議每1-2周監(jiān)測(cè)一次甲狀腺功能，及時(shí)調(diào)整ATD用量，避免ATD的過(guò)度治療，減少胎兒甲狀腺腫及甲減的可能性。妊娠中晚期2-4次監(jiān)測(cè)一次[65]，達(dá)到目標(biāo)值后每4~6周監(jiān)測(cè)一次[64]。妊娠期血清T4是甲亢控制的主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，而不是TSH，因?yàn)楫?dāng)使血清TSH正常時(shí)，有可能導(dǎo)致T4水平降低。當(dāng)T3很高或T3型甲亢時(shí)，需要監(jiān)測(cè)血清T3。有文獻(xiàn)報(bào)道母體TT3達(dá)到正常時(shí)，胎兒的TSH已經(jīng)升高[66]。有部分患者，即便TT4、FT4正常甚至降低，血清TT3仍然升高，GD癥狀明顯，為了使母體血清TT3水平正常而增加ATD劑量會(huì)導(dǎo)致嬰兒出生時(shí)血清TSH水平升高，因此臨床上需要仔細(xì)評(píng)估胎兒及母體情況以達(dá)到ATD劑量的使用平衡。從自然病程看，Graves病甲亢在妊娠早期可能加重，此后逐漸改善。所以，妊娠中晚期可以減少ATD劑量,在妊娠T3期有20~30%患者可以停用ATD[67]。但伴有高水平TRAb的妊娠婦女，ATD需持續(xù)應(yīng)用直到分娩。Graves病癥狀加重經(jīng)常發(fā)生在分娩后[68]。推薦7-7：妊娠期監(jiān)測(cè)甲亢的控制指標(biāo)首選血清FT4?？刂频哪繕?biāo)是應(yīng)用最小有效劑量的PTU或者M(jìn)MI，使血清FT4接近或者輕度高于參考范圍的上限。（推薦級(jí)別A）推薦7-8：妊娠期應(yīng)用ATD治療的婦女，建議FT4 、TT4和TSH妊娠早期每1-2周監(jiān)測(cè)一次，妊娠中、晚期每2-4周監(jiān)測(cè)一次，達(dá)到目標(biāo)值后每4-6周監(jiān)測(cè)一次。（推薦級(jí)別A）問(wèn)題9：妊娠期間可否采取手術(shù)療法治療甲亢？妊娠期甲亢采取甲狀腺切除術(shù)的適應(yīng)證是：⑴對(duì)ATD過(guò)敏或存在藥物禁忌證；⑵需要大劑量ATD才能控制甲亢；⑶患者不依從ATD治療。如果確定手術(shù)，T2期是最佳時(shí)間。手術(shù)后測(cè)定妊娠婦女TRAb滴度，以評(píng)估胎兒發(fā)生甲亢的潛在危險(xiǎn)性[69]?？梢詰?yīng)用β受體阻斷劑和短期碘化鉀溶液(50~100mg/天)行術(shù)前準(zhǔn)備[70]。推薦7-9：妊娠期間原則上不采取手術(shù)治療甲亢。如果確實(shí)需要，甲狀腺切除術(shù)選擇的最佳時(shí)機(jī)是T2期的后半期。（推薦級(jí)別A）問(wèn)題10： 妊娠期GD患者行緊急的非甲狀腺手術(shù)時(shí)應(yīng)做何準(zhǔn)備？妊娠婦女均不應(yīng)拒絕急診手術(shù)，擇期手術(shù)應(yīng)推遲至產(chǎn)后。如需行緊急的非甲狀腺手術(shù)，在應(yīng)用ATD良好控制病情的前提下，不需要另做其他準(zhǔn)備。如有必要，可應(yīng)用β-受體阻滯劑。妊娠期如需非急診手術(shù)，應(yīng)選擇不易出現(xiàn)早產(chǎn)宮縮及自發(fā)性流產(chǎn)的妊娠中期進(jìn)行。推薦7-10：妊娠期GD甲亢患者需行緊急的非甲狀腺手術(shù)，在應(yīng)用ATD良好控制病情的前提下，不需要另做其他準(zhǔn)備。如有必要，可應(yīng)用β-受體阻滯劑。（推薦級(jí)別A）問(wèn)題11：妊娠婦女TRAb滴度測(cè)定的意義何在？TRAb滴度是Graves病活動(dòng)的主要標(biāo)志。TRAb滴度升高提示可能發(fā)生下列情況：①胎兒甲亢；②新生兒甲亢；③胎兒甲減；④新生兒甲減；⑤中樞性甲減。上述并發(fā)癥的發(fā)生依賴下述因素：①妊娠期間甲亢控制不佳可能誘發(fā)短暫的胎兒中樞性甲減[66,67]；②過(guò)量ATD與胎兒及新生兒甲減有關(guān)[68]；③在妊娠后半期時(shí)高滴度TRAb是胎兒或新生兒甲亢的危險(xiǎn)因素[71]；④95%活動(dòng)性Graves甲亢的TRAb滴度升高，放射性碘治療后血清TRAb的水平高于手術(shù)切除術(shù)后[57]。妊娠Graves病需要監(jiān)測(cè)TRAb的適應(yīng)證[72]：①母親有活動(dòng)性甲亢，未治療或應(yīng)用ATD治療；②放射性碘治療病史；③曾有生產(chǎn)新生兒甲亢的病史；④曾在妊娠期間行甲狀腺切除術(shù)治療甲亢[69]。在活動(dòng)性Graves病或者既往有Graves甲亢病史的妊娠婦女，胎兒及新生兒甲亢的發(fā)病率分別為1%和5%，如果未及時(shí)診斷和予以治療會(huì)增加胎兒/新生兒甲亢的發(fā)病率及死亡率[73]。大多數(shù)患者血清TRAb水平隨妊娠周數(shù)增加而下降。胎兒甲狀腺在妊娠20周健全功能，如果妊娠早期TRAb陽(yáng)性，在妊娠20周時(shí)需要檢測(cè)TRAb[74]。妊娠晚期測(cè)定血清TRAb有助于評(píng)估妊娠結(jié)局。TRAb高于參考值上限3倍以上提示需要對(duì)胎兒行密切隨訪，最好與母胎醫(yī)學(xué)的醫(yī)師合作。產(chǎn)后，新生兒清除來(lái)自母體的ATD比TRAb迅速，因此新生兒可發(fā)生甲亢。 如果應(yīng)用ATD的妊娠婦女血清TRAb轉(zhuǎn)陰，為了避免胎兒患甲減及甲狀腺腫，可嘗試減少或停用ATD。既往經(jīng)過(guò)ATD治療后，病情緩解且甲狀腺功能正常的婦女，妊娠期不需要檢測(cè)血清TRAb。推薦7-11：既往應(yīng)用過(guò)放射性碘治療或者手術(shù)治療或正在應(yīng)用ATD治療的GD患者，在妊娠早期檢測(cè)母體甲狀腺功能和TRAb水平。（推薦級(jí)別A）a) 如果妊娠早期血清TRAb升高，建議在妊娠18-22周再次檢測(cè)。（推薦級(jí)別A）b) 如果妊娠早期血清TRAb陰性，妊娠期間不需要再次檢測(cè)。（推薦級(jí)別B）c) 如果妊娠中期，需要應(yīng)用ATD治療GD，建議在妊娠18-22周檢測(cè)血清TRAb。（推薦級(jí)別A）e) 如果妊娠18-22周時(shí)發(fā)現(xiàn)血清TRAb升高或者于妊娠晚期應(yīng)用ATD，在妊娠晚期再次檢測(cè)血清TRAb，以評(píng)估新生兒以及出生后監(jiān)測(cè)的必要。（推薦級(jí)別A） 問(wèn)題12：如何診斷胎兒和新生兒甲亢？Graves病妊娠婦女胎兒和新生兒甲亢的患病率約為1%。Mitsuda報(bào)告230例Graves病妊娠婦女，其中新生兒甲亢（包括亞臨床甲亢）發(fā)生率5.6%,新生兒一過(guò)性甲減占10.7%[文獻(xiàn)]。母體甲狀腺刺激抗體通過(guò)胎盤到達(dá)胎兒，刺激胎兒甲狀腺，引起甲亢。主要發(fā)生于存在高滴度TRAb（TRAb>5IU/L）的Graves病婦女。通常于T2期發(fā)病，先有胎兒甲亢，出生后為新生兒甲亢。新生兒體內(nèi)的TSAb平均持續(xù)1個(gè)月，可以延至產(chǎn)后4個(gè)月。隨著新生兒TSAb消失，甲亢緩解。胎兒心動(dòng)過(guò)速是懷疑胎兒甲亢的最早體征。心率>170次/分，持續(xù)10分鐘以上。（胎兒心率的正常值是：妊娠21~30周，心率140次/分；妊娠31-40周，心率135次/分）。胎兒甲狀腺腫是另一個(gè)重要體征，發(fā)生在心動(dòng)過(guò)速以前。超聲檢查是發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫的主要方法，不同胎齡的甲狀腺體積已有報(bào)告。超聲檢查還可以發(fā)現(xiàn)胎兒骨齡加速、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、充血性心力衰竭以及胎兒水腫 [75,76]。新生兒甲亢的癥狀和體征通常在生后10天左右出現(xiàn)，由于母體ATD或抑制性抗體同時(shí)存在，癥狀體征可能在生后即出現(xiàn)或推遲至數(shù)天后。具有甲亢高危因素的新生兒，如存在甲狀腺毒癥的血清學(xué)證據(jù)、妊娠期服用ATD藥物、母體TRAb滴度較高（超過(guò)參考范圍上限3倍）、具有繼發(fā)于TSH受體突變所致的新生兒甲亢家族史等，在出生后均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)新生兒甲狀腺功能。出現(xiàn)明顯甲狀腺毒癥，血清FT3、FT4、TT3和TT4水平增高，TSH降低即可診斷新生兒甲亢。新生兒甲亢的治療包括抗甲狀腺藥物、碘劑和其他支持對(duì)癥處理。由TRAb所致的新生兒甲亢為暫時(shí)性，當(dāng)母體抗體從新生兒體內(nèi)清除之后即可恢復(fù)正常。推薦7-12：對(duì)妊娠后半期母體甲亢不能控制或存在高滴度TRAb（高于參考范圍上限3倍）的婦女，需要從T2期開始監(jiān)測(cè)胎兒心率，超聲檢查胎兒的甲狀腺體積、生長(zhǎng)發(fā)育情況、羊水量等。對(duì)于具有甲亢高危因素的新生兒，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其甲狀腺功能。（推薦級(jí)別A） 問(wèn)題13：Graves甲亢哺乳期如何治療？研究證實(shí)，只有非常少量的PTU從母體血清進(jìn)入乳汁。9名婦女口服PTU 200mg，測(cè)定服藥后4小時(shí)的乳汁PTU濃度，僅為服用劑量的0.007-0.077％。如此計(jì)算，每天三次服用PTU 200mg的婦女每天通過(guò)乳汁向嬰兒喂服149微克（0.149mg）的PTU[538]。這個(gè)劑量遠(yuǎn)低于治療劑量，對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)。其他的研究也證實(shí)了服用PTU的甲亢患者母乳喂養(yǎng)的嬰兒的甲狀腺功能正常。MMI轉(zhuǎn)移到母乳中的藥物比例較PTU高4-7倍。大約MMI服用劑量的0.1-0.2％進(jìn)入母乳中(541,542)。單一40mg劑量的MMI可以使70微克（0.07mg）的MMI進(jìn)入母乳喂養(yǎng)的嬰兒。幾項(xiàng)研究單獨(dú)調(diào)查母親服用MMI對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的甲狀腺狀態(tài)的影響(543,544,545)，幾乎所有研究新生兒甲狀腺功能正常。此外，一些被MMI過(guò)度治療的婦女已有TSH升高（TSH 19-102 mU/L），即使在這些情況下，仍然證明母乳喂養(yǎng)的新生兒甲狀腺功能正常。研究發(fā)現(xiàn)甲亢患者哺乳期服用MMI，母乳喂養(yǎng)的兒童的語(yǔ)言和IQ分?jǐn)?shù)并沒(méi)有受到影響(543)。上述研究提示服用低至中等劑量PTU和MMI母乳喂養(yǎng)嬰兒的安全性。 然而，考慮到研究人群規(guī)模相對(duì)較小，建議每天最大劑量為MMI20mg或PTU300mg。推薦7-13：正在哺乳的甲亢患者如需使用ATD，應(yīng)權(quán)衡用藥利弊。ATD應(yīng)當(dāng)在哺乳后服用。（推薦級(jí)別C）2020年04月29日
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 得了甲亢，能懷孕嗎?懷孕期間發(fā)生甲亢能服藥嗎?今天我們來(lái)聊聊這個(gè)問(wèn)題，這些知識(shí)只作為大家了解，不作為具體疾病的指導(dǎo)，不要對(duì)號(hào)入座，具體還是要到醫(yī)院就診。我們分兩個(gè)部分來(lái)討論：懷孕前已診斷甲亢根據(jù)美國(guó)2016年甲亢治療的指南，如果由格雷夫氏病（Graves）引起的甲亢，經(jīng)過(guò)抗甲狀腺藥物治療穩(wěn)定后，并且有計(jì)劃妊娠的，給出如下建議：患者妊娠前可以考慮根治性治療，意思就是可以考慮碘131或手術(shù)治療，以達(dá)到根治的目的。口服藥不算根治性治療，因?yàn)橥Ｋ帍?fù)發(fā)率還是很高的?？梢試L試懷孕前轉(zhuǎn)為丙硫氧嘧啶（PTU）治療一旦被確診妊娠轉(zhuǎn)為丙硫氧嘧啶（PTU）治療甲亢輕者可以考慮停藥，監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。但是這些建議的推薦級(jí)別比較低，相關(guān)的證據(jù)級(jí)別也不高，但是可以作為參考。醫(yī)生和患者共同討論，根據(jù)每個(gè)人的具體情況來(lái)決定。懷孕之后發(fā)現(xiàn)甲亢如果懷孕之后發(fā)現(xiàn)甲亢，除非很輕的甲亢可以密切觀察。一般是需要治療的。因?yàn)榧卓翰恢委?，甲亢可以加重，如果?yán)重可以導(dǎo)致甲亢危象，也可以引起孕婦的早產(chǎn)、流產(chǎn)、妊高癥等，特別是甲亢危象是有生命危險(xiǎn)的。妊娠后甲亢主要是藥物治療，妊娠不是口服藥的禁忌證，但是口服藥對(duì)胎兒是存在一定的風(fēng)險(xiǎn)的，作為患者需要了解。目前治療甲亢的藥主要是甲巰咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)。這兩種藥物都可以少量通過(guò)胎盤，PTU因?yàn)榕c蛋白結(jié)合率高，通過(guò)胎盤的量少一些，但并不等于它不通過(guò)胎盤。這里主要講對(duì)胎兒的影響，甲巰咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)可通過(guò)胎盤有可能導(dǎo)致胎兒甲減、胎兒甲狀腺腫、新生兒甲減等。甲巰咪唑(MMI)還有致胎兒畸形的報(bào)道，如頭皮缺損、真皮發(fā)育不良等。妊娠合并甲亢，如何用藥目前妊娠合并甲亢的患者首選是藥物治療，目前的指南建議孕早期(前3個(gè)月)：選擇應(yīng)用丙硫氧嘧啶治療，中后期換用甲巰咪唑治療。因?yàn)榧讕€咪唑通過(guò)胎盤雖然多，但對(duì)肝臟的損害比丙硫氧嘧啶少。有讀者問(wèn)：為什么早期不用甲巰咪唑呢，這是因?yàn)榧讕€咪唑更容易引起胎兒畸形，雖然很少見，但是有這種可能。個(gè)人觀點(diǎn)這兩種藥物都可以通過(guò)胎盤，都可能會(huì)有致畸作用，雖然我們強(qiáng)調(diào)了甲巰咪唑(MMI)的致畸作用，但丙硫氧嘧啶也是有這種可能性的，只是幾率更低。如果藥物用的量很少，比如說(shuō)只用維持量，整個(gè)孕期用一種藥物也是可以的。2020年03月25日2321
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 引言韓國(guó)學(xué)者在 Ann Intern Med 發(fā)表研究稱，患有 Graves 病的女性在妊娠頭三個(gè)月服用抗甲狀腺藥物甲巰咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）顯著增加新生兒先天畸形風(fēng)險(xiǎn)。又一次引起人們對(duì)妊娠期甲亢治療的關(guān)注。妊娠期甲亢，目前有哪些治療手段？妊娠期甲亢的原因是多種多樣的，最常見的還是 Graves 病，占 85% 以上。妊娠期甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：孕早期血清 TSH<0.1mIU/L，則提示甲亢的可能，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步測(cè)定 FT4、TT3 和 TRAb、TPOAb。這期間是禁用131I等核素顯像檢查。妊娠期 Graves 病治療有其必要性，雖然這是一個(gè)顯而易見的問(wèn)題。病人因擔(dān)心藥物對(duì)胎兒產(chǎn)生影響而不愿意接受治療的情況。妊娠期甲狀腺功能狀態(tài)和妊娠結(jié)局直接相關(guān)，妊娠期甲亢不控制或控制不良可造成多種危害：流產(chǎn)、妊娠高血壓、早產(chǎn)、低體重兒、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、死產(chǎn)、甲狀腺危象、充血性心衰等。甲亢一般是三大治療方法：藥物、手術(shù)、131I。在甲亢治療上無(wú)論病人是孕婦或是兒童，醫(yī)生對(duì)治療方法的選擇上有一定難度，而妊娠期甲亢治療方法的選擇則相對(duì)簡(jiǎn)單，131I治療是絕對(duì)禁忌，手術(shù)治療是作為次要的選擇，原則上妊娠期間不采取手術(shù)法治療甲亢，若特別的情況如病人對(duì)藥物不耐受或其他嚴(yán)重問(wèn)題時(shí)必須快速解決甲亢?jiǎn)栴}時(shí)才采取手術(shù)治療，首選是藥物治療。藥物治療同樣需要選擇，甲亢的藥物常用為MMI和PTU，以及鋰劑等其他類藥物。甲亢藥物致畸厲害到什么程度？韓研究人員分析了近 30 萬(wàn)例成功分娩妊娠女性，有 12891 例（0.45%）在妊娠頭三個(gè)月內(nèi)服用過(guò)抗甲狀腺藥物。數(shù)據(jù)顯示，妊娠頭三個(gè)月服用抗甲狀腺藥物的女性分娩出的新生兒中，有 937 例（7.27%）患先天性畸形，而沒(méi)有服用抗甲狀腺藥物的女性分娩出的新生兒中，有 170716 例（5.94%）先天性畸形。進(jìn)一步分析，總體上講，妊娠頭三個(gè)月服用抗甲狀腺藥物使新生兒先天性畸形分析增加 24%。服用MMI和PTU分別使新生兒畸形相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加 31% 和 6%。先天性畸形發(fā)生率的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分析顯示，與未服用抗甲狀腺藥物相比，服用PTU，則每 1000 例活產(chǎn)兒中有 8.81 例會(huì)出現(xiàn)先天性畸形，服用MMI，則每 1000 例活產(chǎn)兒中有 17.05 例會(huì)出現(xiàn)先天性畸形，服用兩種藥物甲巰咪唑和PTU時(shí)，每 1000 例活產(chǎn)兒中有 16.53 例會(huì)出現(xiàn)先天性畸形。為了方便大家理解，可以直接看下面的簡(jiǎn)圖：抗甲狀腺藥物會(huì)造成什么畸形？我們知道早孕期暴露于抗甲狀腺藥物出生缺陷發(fā)生率增高，但是，不同的甲狀腺藥物分別導(dǎo)致哪種畸形？根據(jù)大型研究顯示，PTU暴露的兒童缺陷主要是面部和頸部畸形。MMI暴露的兒童缺陷常見鼻后孔閉鎖、食管閉鎖、臍疝、臍腸系膜管異常和發(fā)育不全等。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院汪鳳梅曾報(bào)道，母親孕早期 MMI 向 PTU 轉(zhuǎn)換的兒童缺陷發(fā)生率 10.1%，主要與泌尿系統(tǒng)畸形相關(guān)。未暴露兒童缺陷發(fā)生率 5.7%。致畸的高風(fēng)險(xiǎn)階段在妊娠 6～10 周。哺乳期婦女服用中等劑量的 PTU(<300 mg/d) 或 MMI(20～30 mg/d) 都是安全的。關(guān)于妊娠期甲亢治療的幾點(diǎn)建議綜合抗甲狀腺藥物致畸性和不良反應(yīng)，對(duì)于妊娠期甲亢的治療，有如下方案：① 對(duì)于懷孕之前的甲亢患者，為避免抗甲狀腺藥物的不良影響，建議懷孕前進(jìn)行碘治療或外科治療，碘治療后至少避孕半年；② 對(duì)于堅(jiān)持選擇藥物治療的患者，在備孕階段改為 PTU，如治療時(shí)間較久，超過(guò) 6～12 個(gè)月，近期甲狀腺功能穩(wěn)定，經(jīng)內(nèi)分泌科醫(yī)師評(píng)估后，發(fā)現(xiàn)懷孕后，立即報(bào)告內(nèi)分泌科醫(yī)師，在前 3 個(gè)月盡可能停止服藥，密切觀察，3 個(gè)月之后轉(zhuǎn)為 MMI 治療；③ 服用 MMI 期間懷孕，早期發(fā)現(xiàn) (孕 5 周前)，經(jīng)內(nèi)分泌科醫(yī)師評(píng)估后如不能停止服藥，可考慮轉(zhuǎn)為 PTU 治療，晚期發(fā)現(xiàn)，鑒于轉(zhuǎn)換治療受益的不確定性，不建議再轉(zhuǎn)換為 PTU。根據(jù)上面的內(nèi)容，尤其是第 3 條，我多解釋一下，妊娠 1～3 個(gè)月首選PTU，4～10 個(gè)月首選 MMI。MMI 的致畸作用已明確，但是有的研究報(bào)道 PTU 可以致急性重型肝炎，而這兩者中，在妊娠期發(fā)現(xiàn)患有甲亢，藥物是否換用，是根據(jù)發(fā)現(xiàn)的時(shí)間。如果是在孕 5 周前，服用MMI期間懷孕的患者要立即換用PTU，但是，如果是在孕晚期，就不建議換用 PTU?！按送?，上述建議中涉及到以下 2 個(gè)具體的臨床問(wèn)題，在這里先表達(dá)一下我的觀點(diǎn)，歡迎各位一起來(lái)探討！”Q甲亢輕微（或維持期）可以停藥，是否有具體臨床可操作的尺度或者指標(biāo)？常規(guī)的 TT3、TT4、FT3、FT4、TSH 等對(duì)于正常人的甲亢判定很難適合妊娠時(shí)期女性的甲亢判定，因?yàn)檎Ｈ焉飼r(shí)各種激素都在不斷變化。比如影響母體甲狀腺分泌有多個(gè)因素，在孕期第一階段（1～19 周），TGB 的增高使 T3、T4 升高，達(dá)到非妊娠時(shí)期的 1.5 倍；在 10～12 周，hCG 達(dá)到一定的濃度，hCG 是 TSH 的弱激動(dòng)劑，導(dǎo)致游離 T3、T4 的增高。T3、T4 的增高，會(huì)抑制 TSH。TSH 的正常值范圍是 0.3～5.0mIU/L，正常值受到飲食、環(huán)境、生理?xiàng)l件的影響，低碘飲食、寒冷刺激、新生兒、年老、以及妊娠時(shí) TSH 值均較正常值高。而妊娠期甲亢可以借鑒亞臨床甲亢，在 TSH 輕微抑制時(shí)，TSH 0.5～5.0mIU/L，其他數(shù)值稍高，不用治療；在 TSH 輕度抑制時(shí)，0.1～0.5mIU/L 考慮治療；在 TSH 抑制時(shí)，小于 0.1mIU/L，一定要治療。到目前為止，有關(guān)妊娠甲亢每一項(xiàng)檢查標(biāo)準(zhǔn)數(shù)值是多少，還沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)指南。Q甲亢需要控制到什么水平，停藥后能不反復(fù)？有關(guān)妊娠甲亢，在懷孕前，如果有甲亢，不建議懷孕，接受碘治療或外科治療半年后再懷孕；妊娠期甲亢，其各種指標(biāo)在其基礎(chǔ)值的 1.5 倍內(nèi)，就可以接受。硫脲類藥物，PTU、MMI 作用需要一段時(shí)間，硫脲類藥物一般是 6～8 周后起效，治療的周期一般是 12～18 個(gè)月。所以，當(dāng)妊娠檢查出甲亢時(shí)的用藥，也是在 2 個(gè)多月起效，還不如等到妊娠 3 個(gè)月后用藥。度過(guò)了前三個(gè)月，可以說(shuō)畸形的概率很小了。2020年03月25日1964
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鐘倩主任醫(yī)師 鞍山市中心醫(yī)院鐵東院區(qū) 內(nèi)分泌科 MMI （賽治）和丙硫氧嘧啶（PTU）是最為常見的 ATD，也是妊娠和哺乳期 Graves 甲亢最主要甚至是唯一的治療措施。近年公開發(fā)表的文獻(xiàn)及指南都支持，安全劑量的 MMI 和 PTU 可適用于哺乳期的 Graves 甲亢女性。 對(duì)哺乳期 ATD 使用的擔(dān)心，主要源自于哺乳母親服用的 ATD（抗甲藥） 可有少量經(jīng)乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)，可能引起嬰兒甲減，繼而引起神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼發(fā)育遲緩?，F(xiàn)代研究證明，80%～90% 的 PTU 與血漿白蛋白結(jié)合，僅有約 0.025% 的 PTU 進(jìn)入乳汁，乳汁/血漿濃度比為 0.1，而 MMI 在血液中主要以游離形式存在，乳汁/血漿濃度比為 1，服藥后約 0.1%～0.2% 進(jìn)入乳汁。 因此，理論上，如哺乳母親服用了 PTU 600 mg/d 或 MMI 40 mg/d，其 4 kg 的嬰兒將分別通過(guò)乳汁攝入了 149 ug/d 的 PTU、70 ug/d 的 MMI，相當(dāng)于一個(gè) 70 kg 的成人分別服用了 3 mg/d 的 PTU、1 ~ 2 mg/d 的 MMI。如果在服藥后 2 小時(shí)哺乳，檢測(cè)嬰兒體內(nèi) MMI 的血藥濃度為2020年03月24日1486
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秦海霞主任醫(yī)師 六安市金安區(qū)婦幼保健院 產(chǎn)科 近期，秦醫(yī)生在門診遇見很多既往自然流產(chǎn)史，這次篩查出甲狀腺疾病的孕婦，還有不少不規(guī)范產(chǎn)檢直到妊娠24周以后才發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常。這幾年一直在強(qiáng)調(diào)妊娠期甲狀腺疾病篩查的重要性，但限于基層醫(yī)院的條件和基層醫(yī)生認(rèn)識(shí)上的局限性，漏診的很多，甚至有一些已經(jīng)造成不良結(jié)局。 妊娠期甲狀腺疾病有著很高的發(fā)生率和危害，如果只對(duì)有高危因素的人群篩查，會(huì)造成81.6%的妊娠期甲減漏診，所以推薦對(duì)所有準(zhǔn)備懷孕的和已經(jīng)懷孕的女性篩查。 妊娠期甲狀腺疾病對(duì)母體的影響…… 妊娠期甲狀腺疾病對(duì)胎兒的影響：…… 妊娠期甲狀腺疾病的發(fā)生率…… 篩查時(shí)機(jī)…… 如何解讀治療…… 產(chǎn)后可以停用L-T4（優(yōu)甲樂(lè)）治療嗎？2020年02月12日890
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范進(jìn)綿副主任醫(yī)師 潮陽(yáng)區(qū)大峰醫(yī)院 內(nèi)分泌科 提到甲亢，很多女性朋友都很熟悉，因?yàn)榧卓菏悄贻p女性的常見病和多發(fā)病，而懷孕期間發(fā)現(xiàn)的甲亢，稱為妊娠期甲狀腺毒癥，Graves病是其最常見的病因，約占85%，而在婦產(chǎn)科住院和門診患者中，妊娠一過(guò)性甲狀腺毒癥也是很常見的，很多孕媽媽擔(dān)心自己得了甲亢而影響胎兒的發(fā)育。因此，本文對(duì)本病作簡(jiǎn)要介紹，以消除孕媽媽的擔(dān)心。本文涉及的英文縮寫及中文對(duì)照：甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲亢）是指甲狀腺組織分泌激素過(guò)多而導(dǎo)致機(jī)體代謝增高和交感神經(jīng)興奮的疾病，治療方法包括抗甲狀腺藥物治療、放射性碘治療及手術(shù)治療。而妊娠一過(guò)性甲狀腺毒癥（也叫妊娠甲亢綜合征）并非我們常說(shuō)的甲亢，它一般發(fā)生在妊娠前半期，呈一過(guò)性，與孕婦體內(nèi)的人絨毛促性腺激素（HCG）產(chǎn)生增多、過(guò)度刺激甲狀腺激素產(chǎn)生有關(guān)。本病與妊娠劇吐相關(guān)，約30%~60%妊娠劇吐者可發(fā)生本病。妊娠劇吐的臨床表現(xiàn)為妊娠早期劇烈地惡心、嘔吐，體重下降5%以上，伴有脫水和酮癥，血清HCG水平升高，發(fā)病率在0.5-10/1000。Graves病，也叫毒性彌漫性甲狀腺腫，是一種自身免疫性疾病，常伴有突眼征、彌漫性甲狀腺腫、甲狀腺區(qū)震顫或血管雜音、 TRAb、TPOAb等甲狀腺自身抗體陽(yáng)性，T3 升高較 T4 更明顯。臨床特點(diǎn)：妊娠 8-10 周發(fā)病，出現(xiàn)心悸、焦慮、多汗等高代謝癥狀,本病比 Graves 病更易引起高甲狀腺素血癥，血清FT3和FT4升高、血清TSH降低或者不能測(cè)及、 TRAb、TPOAb等甲狀腺自身抗體陰性。治療措施：本病與胎盤分泌過(guò)量的HCG有關(guān)，治療以對(duì)癥療法為主，妊娠劇吐者需要控制嘔吐，糾正脫水和電解質(zhì)紊亂，不主張給予抗甲狀腺藥物治療，一般在妊娠 14~18 周，血清甲狀腺素水平可以恢復(fù)正常。參考文獻(xiàn)：妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（2019版）2020年01月02日2779
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韓磊副主任醫(yī)師 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 婦科 大家好，我是好大夫在線的韓磊醫(yī)生。 有不少的孕婦在妊娠期間做甲功的檢查都會(huì)發(fā)現(xiàn)甲狀腺素偏高。 如果是單純的甲狀腺素偏高，比如說(shuō)游離T4，也就是FT4升高，是不需要進(jìn)行額外的處理的。 如果同時(shí)伴有促甲狀腺素升高，也就是TSH的升高，那么就可以診斷是妊娠積累。 抗了。 這個(gè)時(shí)候要進(jìn)行動(dòng)態(tài)的觀察，如果甲亢持續(xù)加重。 病情不斷惡化，是要吃藥進(jìn)行治療的。 在妊娠期啊，對(duì)于甲亢的治療主要是采用。 緊急硫氧嘧啶來(lái)進(jìn)行治療，因?yàn)檫@個(gè)藥物對(duì)于胚胎和胎兒的影響較小。 對(duì)于孕婦來(lái)說(shuō)較為安全。2019年09月11日1905
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趙龍主治醫(yī)師 青島大學(xué)附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科 甲狀腺自身抗體（ATA）甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(ATPO)、甲狀腺球蛋白抗體(ATG)是確定原發(fā)性甲減病因的重要指標(biāo)和診斷自身免疫甲狀腺炎(包括橋本甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎等)的主要指標(biāo)。一般認(rèn)為ATPO的意義較為肯定。日本學(xué)者經(jīng)甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)，ATPO陽(yáng)性者的甲狀腺均有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。如果ATPO陽(yáng)性伴血清TSH水平增高，說(shuō)明甲狀腺細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生損傷。ATPO陽(yáng)性與甲減有明顯相關(guān)，在亞臨床甲減人群中，高滴度ATPO水平有助于預(yù)測(cè)向臨床甲減的進(jìn)展。ATG在自身免疫甲狀腺炎患者的陽(yáng)性率較低，敏感性不如ATPO；并且ATG不能固定補(bǔ)體，被認(rèn)為在甲狀腺的損傷中沒(méi)有明顯作用；此外甲狀腺癌的患者也可以有高滴度的ATG。因此，ATPO比ATG意義更大。但是，研究發(fā)現(xiàn)ATG單獨(dú)陽(yáng)性的女性中，血TSH水平也顯著升高。因此，在TSH升高而ATPO陰性者應(yīng)該檢測(cè)ATG。我國(guó)學(xué)者經(jīng)過(guò)對(duì)ATA陽(yáng)性、甲狀腺功能正常的個(gè)體隨訪5年發(fā)現(xiàn)，當(dāng)初訪時(shí)ATPO>50IU/ml和ATG>40IU/ml者，甲減的發(fā)生率顯著增加。 ATA與妊娠對(duì)于存在自身免疫異常的孕婦，因?yàn)樘簲y帶了父母雙方的相容性復(fù)合體抗原，母體會(huì)對(duì)胎兒發(fā)生免疫排斥，從而使自身抗ATA產(chǎn)生增加。但是對(duì)于正常孕婦，由于妊娠是母體對(duì)胎兒免疫排斥的一種平衡機(jī)制的體現(xiàn)，為了保護(hù)胎兒，母體的免疫系統(tǒng)必然做出妥協(xié)，產(chǎn)生適度的免疫抑制。因此，諸多研究中也發(fā)現(xiàn)妊娠婦女ATPO陽(yáng)性率顯著降低的現(xiàn)象。ATA陽(yáng)性率隨妊娠進(jìn)程呈下降趨勢(shì)，分娩后反跳性增高；產(chǎn)后6個(gè)月ATA濃度達(dá)到高峰。 ATA與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)雖然諸多研究證實(shí)單純ATA陽(yáng)性與不良妊娠結(jié)局之間存在關(guān)聯(lián)，但其發(fā)病機(jī)制仍不明確，目前的假說(shuō)機(jī)制主要有4種： (1)免疫異常：有研究者認(rèn)為ATA升高是免疫狀態(tài)異常的標(biāo)志，與流產(chǎn)或早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局并不直接相關(guān)，而異常的免疫狀態(tài)可能導(dǎo)致不穩(wěn)定的植入過(guò)程。 (2)甲狀腺激素輕微不足：甲狀腺是隱蔽抗原，妊娠期間甲狀腺處于高刺激狀態(tài)。ATA陽(yáng)性的人群可能已存在甲狀腺損害，伴有輕微的甲狀腺激素不足，甲狀腺激素輕微不足在較為敏感的妊娠期間可能導(dǎo)致一些不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。 (3)胎盤損害：妊娠期胎兒細(xì)胞經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)移到母體甲狀腺呈微嵌合狀態(tài)，可能導(dǎo)致ATA對(duì)胎盤反應(yīng)性增高，出現(xiàn)胎盤功能降低，或ATA影響了胎盤激素，如人絨毛膜促性腺激素及人絨毛膜促甲狀腺激素，ATA與這些激素發(fā)生相互作用而導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎等不良妊娠結(jié)局。 (4)黃體假說(shuō)：自身免疫性甲狀腺疾病患者血漿中存在多種抗體，通過(guò)交叉免疫反應(yīng)抑制HCG對(duì)卵巢黃體上的受體的作用，導(dǎo)致黃體功能不全，并使黃體生成類固醇激素減少，進(jìn)而孕酮和雌激素產(chǎn)生減少，引起流產(chǎn)。 ATA的治療1 左旋甲狀腺素（L-T4，優(yōu)甲樂(lè)、雷替斯等)。詳見前文《懷孕為什么要查甲功？甲減篇》。 2 免疫球蛋白。 3 糖皮質(zhì)激素（潑尼松、甲潑尼龍等）。 4 微量元素硒（硒酵母）。詳見前文《孕婦補(bǔ)硒，多重獲益》。 5 中醫(yī)中藥（針灸等）。 6 手術(shù)治療。 參考文獻(xiàn)： 1 王進(jìn)進(jìn)，等，中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2014，30（3）：224-227. 2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)，中華內(nèi)分泌代謝雜志，2017，33（2）：167-180.2019年07月21日3578
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趙龍主治醫(yī)師 青島大學(xué)附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科 妊娠期甲狀腺的變化1 在雌激素的刺激下，肝臟甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)產(chǎn)生增加，清除減少。TBG從妊娠6-8周開始增加，妊娠第20周達(dá)到頂峰，一直持續(xù)到分娩，一般較基礎(chǔ)值增加2-3倍。TBG增加必然帶來(lái)總四碘甲狀腺原氨酸（TT4）濃度增加，所以TT4在妊娠期不能反映循環(huán)甲狀腺激素的確切水平。 2 妊娠初期胎盤分泌人絨毛膜促性腺激素（HCG）增加，通常在8-10周達(dá)到高峰。HCG因其α亞單位與促甲狀腺激素（TSH）相似，具有刺激甲狀腺作用。增多的甲狀腺激素抑制TSH分泌，使血清TSH降低20％-30%，導(dǎo)致妊娠期甲亢綜合征。呈一過(guò)性，臨床特點(diǎn)為孕婦通常8-10周發(fā)病，伴有心悸、焦慮、多汗等高代謝癥狀，易合并妊娠劇吐，血清游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4和）TT4升高，血清TSH降低或不能測(cè)及，但甲狀腺自身抗體陰性，且過(guò)去無(wú)甲狀腺自身免疫性疾病的病史。 3 妊娠早期血清FT4水平較非妊娠時(shí)升高10％-15％。 4 因?yàn)槟阁w對(duì)胎兒的免疫耐受作用，甲狀腺自身抗體在妊娠后滴度逐漸下降，妊娠20-30周下降至最低滴度。降低幅度為50％左右。分娩后，甲狀腺抗體滴度回升，產(chǎn)后6個(gè)月恢復(fù)到妊娠前水平。 診斷標(biāo)準(zhǔn)妊娠期甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)為：血清TSH＜0.1mU/L，F(xiàn)T4＞妊娠特異值參考上限，排除妊娠期甲亢綜合征后即可診斷。 對(duì)母兒的影響妊娠期甲亢如未得到有效治療，會(huì)增加孕婦子癇前期、心力衰竭等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)會(huì)顯著提高胎兒早產(chǎn)、出生低體重、流產(chǎn)等不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。 藥物治療美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)抗甲狀腺藥物的分類均為D類，因丙硫氧嘧啶（PTU）與甲硫咪唑（MMI）均可通過(guò)胎盤。PTU白蛋白結(jié)合率高，胎盤通過(guò)率低，半衰期短，故PTU為治療妊娠期甲亢的首選藥。然而，近年來(lái)許多文獻(xiàn)報(bào)道指出，PTU在治療過(guò)程中可能引起肝炎或肝中毒，造成肝細(xì)胞損害，嚴(yán)重者可出現(xiàn)暴發(fā)性肝壞死，甚至導(dǎo)致患者死亡，病死率約為25%-50%。相對(duì)于PTU，MMI引起的肝毒性較少見，且主要是輕微的膽汁淤積性黃疸。但MMI與胎兒生長(zhǎng)受限、先天性皮膚發(fā)育不全、食管-鼻后孔閉鎖、氣管-食管瘺及面部畸形等先天性發(fā)育異常有關(guān)。因此，在妊娠早期首選PTU，妊娠中、晚期首選MMI。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)研究，PTU和MMI對(duì)應(yīng)藥物劑量為10∶1-15∶1。例如，100mg的PTU約等于10mg的MMI。 治療妊娠期甲亢，藥物劑量不宜過(guò)大。因有研究表明，大劑量會(huì)抑制胎兒甲狀腺功能，刺激其TSH合成增加，使胎兒甲狀腺腫大，尤其是在妊娠中、晚期。妊娠期間監(jiān)測(cè)甲亢的控制指標(biāo)首選FT4，應(yīng)每2-4周監(jiān)測(cè)FT4、TSH和肝功，使血清FT4接近或者輕度高于參考值的上限，盡量達(dá)到最小有效劑量治療。一般情況下，起始劑量如下：MMI5-15mg/d，或者PTU50-300mg/d，每日分次服用。 哺乳期由于PTU可能會(huì)對(duì)母嬰產(chǎn)生嚴(yán)重肝毒性，故哺乳期患者首選MMI治療，PTU作為二線藥物。MMI劑量達(dá)到20-30mg/d，對(duì)于哺乳期母親及嬰兒是安全的。母乳中可檢測(cè)出低濃度的MMI或PTU，然而根據(jù)目前研究顯示，哺乳期應(yīng)用抗甲狀腺藥物對(duì)于后代智力發(fā)育無(wú)太大影響，基本安全。 手術(shù)治療妊娠是甲狀腺切除手術(shù)的相對(duì)禁忌證，故應(yīng)明確掌握妊娠期甲亢患者的手術(shù)指征。甲狀腺手術(shù)應(yīng)避免在妊娠早期和晚期進(jìn)行，因在早孕期手術(shù)，麻醉藥可能會(huì)引起胎兒畸形，增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)；而在晚孕期則容易引起早產(chǎn)。然而，盡管妊娠中期的后半期（22-28周）是相對(duì)最安全的手術(shù)時(shí)期，但并不是說(shuō)沒(méi)有危險(xiǎn)，有研究表明仍有4.5%-5.5%引發(fā)早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。 參考文獻(xiàn)： 1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)2012年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》。 2 美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)2015年《妊娠甲狀腺疾病臨床指南》。 3 美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)2017年《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》。2019年07月11日2666
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