乳腺癌是全球常見的惡性腫瘤，2022年全球乳腺癌新增約231萬，惡性腫瘤發(fā)病率位居第2位，我國乳腺癌新增約36萬，惡性腫瘤發(fā)病率位居第5位，嚴(yán)重危害患者的身心健康[1]。導(dǎo)管原位癌（Ductalcarcinomainsitu，DCIS）占所有乳腺癌的15~25%，總體預(yù)后良好。隨著大眾健康意識的提升及醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，乳腺癌篩查技術(shù)不斷普及，DCIS檢出率和發(fā)病率逐漸升高。然而，大多數(shù)DCIS（非侵襲性DCIS）不會發(fā)展為浸潤性乳腺癌。非侵襲性DCIS可能會被過度診斷，從而導(dǎo)致過度治療。手術(shù)、放療和內(nèi)分泌治療可降低局部病變的風(fēng)險(xiǎn)，但對生存結(jié)果沒有影響。然而，患者可能會受到治療副反應(yīng)、第二癌癥、形象變化、心理、生理、經(jīng)濟(jì)等方面的困擾。識別侵襲性DCIS和非侵襲性DCIS是當(dāng)前亟待解決的臨床問題。如何平衡DCIS治療過度與治療不足成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)[2]。本文梳理了DCIS的定義、自然病程、診斷、治療等方面的知識，旨在與各位讀者一同學(xué)習(xí)交流。?DCIS的定義DCIS多數(shù)發(fā)生于終末導(dǎo)管小葉單位，也可發(fā)生于大導(dǎo)管，是局限于乳腺導(dǎo)管內(nèi)未突破基底膜的非浸潤性乳腺癌[3]。DCIS的自然病程DCIS總體預(yù)后良好，主要風(fēng)險(xiǎn)是可發(fā)展成浸潤性乳腺癌的局部乳房事件[2]。DCIS被認(rèn)為是浸潤性導(dǎo)管癌（invasiveductalcarcinoma，IDC）的前驅(qū)病變。根據(jù)尸檢結(jié)果，在40歲以上女性中，DCIS發(fā)病率可能超過20%[2]。針對最初誤診為良性病變而未獲得治療的DCIS開展的研究顯示，從DCIS進(jìn)展為IDC的比例為14%~53%[3]。DCIS進(jìn)展為浸潤性乳腺癌的危險(xiǎn)因素包括患者年齡、腫瘤體積、切緣狀況及組織病理學(xué)分級[3]?；蚪M和非基因組事件在多大程度上可能驅(qū)動DCIS進(jìn)展為浸潤性乳腺癌仍然未知[2]。DCIS的診斷依據(jù)中國女性乳腺特點(diǎn)，DCIS的診斷應(yīng)完善乳腺X線攝影檢查、乳腺超聲檢查，必要時(shí)可行乳腺M(fèi)RI檢查。擬行保乳手術(shù)的患者，術(shù)前必須行乳腺X線攝影檢查[3]。01乳腺X線攝影至少有90%的DCIS是在乳腺X線攝影篩查中被發(fā)現(xiàn)的，多數(shù)表現(xiàn)為微小鈣化灶，部分表現(xiàn)為微小鈣化灶伴腫塊影或致密影，約10%的患者有可觸及的腫塊，約6%的患者乳腺X線攝影檢查表現(xiàn)為假陰性。??02乳腺超聲DCISB超下多表現(xiàn)為邊界不清的腫塊，內(nèi)部呈低回聲，腫塊內(nèi)多具有彌漫、成堆或簇狀分布的針尖樣、顆粒狀鈣化，腫塊內(nèi)血流多較豐富。03乳腺M(fèi)RIDCIS的典型MRI表現(xiàn)為沿導(dǎo)管分布的導(dǎo)管樣或段樣成簇小環(huán)狀強(qiáng)化，也可表現(xiàn)為局灶性、區(qū)域性或彌漫性強(qiáng)化，孤立性或多發(fā)性腫塊。04病理活檢空芯針穿刺活檢及開放活檢都是獲取DCIS組織學(xué)診斷的手段，但穿刺活檢提示為DCIS的患者需行完整切除以排除浸潤癌。在穿刺活檢結(jié)果為DCIS的患者中25%有IDC成分。在穿刺活檢結(jié)果為小葉原位癌的患者中，開放活檢后有17%~27%病理學(xué)診斷升級為DCIS或浸潤性癌，建議穿刺活檢后行開放活檢。治療原則DCIS初診的治療局部治療01手術(shù)手術(shù)治療包括保乳手術(shù)和全乳切除術(shù)。全乳切除術(shù)對98%的DCIS患者是一種根治性治療手段。研究發(fā)現(xiàn)保乳手術(shù)（不包括腋窩淋巴結(jié)清掃）+全乳放療與乳房切除術(shù)有相似的生存率[3]。??????圖2.DCIS局部治療策略（來自CACA乳腺癌指南2024）02放療《中國抗癌協(xié)會（CACA）乳腺癌診治指南（2024年版）》顯示DCIS保乳手術(shù)后行全乳放療可降低約50%的同側(cè)乳房復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前回顧性研究支持低級別DCIS、符合vanNuys預(yù)后指數(shù)（vanNuysprognosticindex，VNPI）低危組的患者，可免除輔助放療[3]。??????《美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南（2024年第3版）》指出全乳放療可將同側(cè)復(fù)發(fā)率降低50%-70%。局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：DCIS直徑較大、可觸及、組織學(xué)分級III級、手術(shù)邊緣≤2mm、ER陰性和年齡<50。??????????????????圖4.DCIS保乳術(shù)后輔助放療（來自NCCN乳腺癌2024.v3）??全身治療01內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療的作用主要是局部控制和預(yù)防對側(cè)原發(fā)。目前國內(nèi)外指南均推薦下列情況考慮采用他莫昔芬（TAM）治療5年，以降低保乳術(shù)后同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。02化療目前化療未被證明對于DCIS患者的臨床管理有明確獲益。03靶向治療對于HER2陽性的DCIS患者，目前尚不推薦輔助抗HER2靶向治療。

HER2陽性乳腺癌是一種乳腺癌的亞型，其特點(diǎn)是乳腺癌細(xì)胞表面過度表達(dá)一種蛋白質(zhì)叫做人類表皮生長因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2）。正常情況下，HER2在乳腺細(xì)胞表面的表達(dá)量是有限的，但在HER2陽性乳腺癌中，HER2蛋白的過度表達(dá)會導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞的異常增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。而如何判斷自己所患的乳腺癌是否是HER2陽性乳腺癌呢？在乳腺癌病理報(bào)告的免疫組化這一項(xiàng)，可以通過四個(gè)指標(biāo)（Ki67，ER，PR，HER2）的表達(dá)來判定乳腺癌的分型，其中的一個(gè)指標(biāo)便是HER2（有些病理科則用C-erbB-2表示），當(dāng)在免疫組化檢測中，乳腺腫瘤細(xì)胞中有10%或以上細(xì)胞顯示“3+”陽性染色的腫瘤，這個(gè)指標(biāo)判定為HER2陽性，則將乳腺癌的分型定義為HER2陽性乳腺癌。但是如果該項(xiàng)指標(biāo)為“2+”，則需要通過進(jìn)一步的免疫熒光原位雜交（FISH）實(shí)驗(yàn)，來確定HER2的表達(dá)狀態(tài)是否是過表達(dá)，如果通過FISH判定HER2基因處于擴(kuò)增狀態(tài)，則同樣可定義為HER2陽性乳腺癌。在既往的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)乳腺癌患者高表達(dá)HER2蛋白，這一部分患者具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和更差的預(yù)后。HER2蛋白位于腫瘤細(xì)胞膜表面，HER2蛋白分子之間可發(fā)生相互作用，從而激活腫瘤細(xì)胞生長信號通路，從而加速腫瘤生長進(jìn)而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這也是HER2陽性乳腺癌為何預(yù)后差的主要原因。HER2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌病例的20%。在靶向藥物問世之前，HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后十分不理想，即使接受了綜合治療（手術(shù)、化療、放療），此類乳腺癌患者的生存時(shí)間僅為HER陰性患者一半左右。隨著對于HER2蛋白的研究，針對這一靶點(diǎn)的藥物的出現(xiàn)，大大改善了此類乳腺癌患者的預(yù)后，這其中最為重要的也是腫瘤治療領(lǐng)域最為成功的靶向藥物之一，曲妥珠單抗的應(yīng)用，將HER2乳腺癌的治療，徹底引領(lǐng)到靶向治療的時(shí)代。曲妥珠單抗的研發(fā)歷程并非一帆風(fēng)順，基因泰克公司的科研團(tuán)隊(duì)做出了卓越的貢獻(xiàn)，正是由于此種靶向藥物的研發(fā)成功，改變了HER2陽性乳腺癌治療格局并讓眾多HER2陽性乳腺癌患者獲益，2019年9月，謝潑德、斯拉蒙和烏爾里希因?yàn)樵谘邪l(fā)曲妥珠單抗上所做出的努力獲得了被視為美國最高生物醫(yī)學(xué)研究榮譽(yù)獎(jiǎng)項(xiàng)的拉斯克（Lasker）臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。曲妥珠單抗與HER2的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域IV結(jié)合，阻止其激活。此外，還有其他機(jī)制被提出來解釋曲妥珠單抗的療效，比如阻斷多種細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑、增加HER2的降解以及通過抗體依賴的細(xì)胞毒性來激活免疫反應(yīng)，從而誘導(dǎo)免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。曲妥珠單抗與化療聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，因此通常與基于化療的方法結(jié)合使用。1998年，曲妥珠單抗被美國FDA以綠色通道的方式快速批準(zhǔn)，聯(lián)合紫杉醇用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。曲妥珠單抗研發(fā)成功，也進(jìn)一步推動了針對于HER2陽性乳腺癌靶向藥物的研發(fā)。目前針對于HER2陽性乳腺癌，臨床上常用的藥物可以分成三大類，分別是：大分子單抗藥物，小分子抑制劑（酪氨酸激酶抑制劑）以及抗體偶聯(lián)類藥物。曲妥珠單抗便是大分子單抗中應(yīng)用最早、最為廣泛的靶向藥物。然而，盡管曲妥珠單抗改善了患者的反應(yīng)和預(yù)后，但有相當(dāng)數(shù)量的患者會出現(xiàn)治療耐藥和疾病復(fù)發(fā)。早期研究表明，針對HER2多個(gè)結(jié)構(gòu)域的抗體可以產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤效應(yīng)。因此，第二種人源化的抗HER2單克隆抗體帕妥珠單抗被開發(fā)出來。不同于結(jié)合于HER2的ECDIV的曲妥珠單抗，帕妥珠單抗結(jié)合于ECDII，阻止HER2與HER1、HER3和HER4異二聚化，從而阻斷下游的腫瘤信號傳導(dǎo)。曲妥珠單抗在缺乏HER3配體的情況下更有效地抑制細(xì)胞生長。這些互補(bǔ)的作用機(jī)制以及兩種藥物對通過ADCC和/或補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用的免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的抗腫瘤活性的影響，表明聯(lián)合治療可能具有協(xié)同效應(yīng)。在轉(zhuǎn)移性、輔助和新輔助治療HER2陽性乳腺癌的試驗(yàn)中，將這兩種單克隆抗體與化療結(jié)合使用顯示出比曲妥珠單抗和化療組合更好的治療效果，進(jìn)而，帕妥珠單抗在這些治療方案中獲得FDA批準(zhǔn)。這些臨床試驗(yàn)改變了HER2陽性乳腺癌患者的疾病進(jìn)程，并改善了生存狀況。在我國，針對于HER2陽性乳腺癌，含有曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶向治療方案，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于新輔助治療及具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HER2陽性乳腺癌的術(shù)后輔助治療。曲妥珠單抗的療效部分取決于通過其Fc區(qū)域介導(dǎo)的ADCC。免疫效應(yīng)細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）或樹突狀細(xì)胞（DCs））對Fc區(qū)域的結(jié)合更緊密的患者對曲妥珠單抗的反應(yīng)更強(qiáng)。一種新的抗HER2IgG1單克隆抗體瑪格妥昔單抗單（Margetuximab），通過工程化的Fc區(qū)域增加與免疫效應(yīng)細(xì)胞表達(dá)的激活型Fcγ受體（CD16A）的親和力，降低與抑制性Fcγ受體（CD32B）的親和力。優(yōu)化的Fc區(qū)域在體外對HER2陽性腫瘤表現(xiàn)出增強(qiáng)的ADCC活性，并且比曲妥珠單抗或帕妥珠單抗更有效地刺激ADCC。基于SOPHIA研究的結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了瑪格妥昔單抗聯(lián)合化療治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，為HER2陣線增加了另一種藥物。隨著羅氏公司赫賽?。ㄇ字閱慰梗＠Ｗo(hù)期到期，多種曲妥珠單抗生物類似物也獲批上市，應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌靶向治療中。漢曲優(yōu)是上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司生產(chǎn)的一款注射用曲妥珠單抗，漢曲優(yōu)開創(chuàng)了中國生物類似藥的多項(xiàng)先河，成為首個(gè)開展國際多中心3期臨床研究的國產(chǎn)生物類似藥，首個(gè)獲歐盟GMP認(rèn)證的“中國籍”單抗生物類似藥，以及首個(gè)中歐獲批上市的國產(chǎn)單抗生物類似藥。小分子抑制劑（酪氨酸激酶抑制劑，Tyrosinekinaseinhibitors,TKI），TKI是一種作用于HER2細(xì)胞內(nèi)催化激酶區(qū)域的小分子化合物，與ATP競爭結(jié)合，阻斷磷酸化作用并激活下游信號級聯(lián)。拉帕替尼是第一個(gè)應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌的TKI類藥物，4-苯胺基喹唑啉酮類TKI衍生物，可逆地抑制表皮生長因子受體（EGFR，也稱為HER1）和HER2，對HER2驅(qū)動型腫瘤具有活性，當(dāng)曲妥珠單抗治療耐藥后，拉帕替尼通過阻斷HER2和胰島素樣生長因子1受體（IGF1R）之間的相互作用，克服了由IGF1R上調(diào)介導(dǎo)的曲妥珠單抗耐藥性。細(xì)胞系和攜帶p95HER2變體（缺乏曲妥珠單抗結(jié)合的外細(xì)胞結(jié)構(gòu)域）的異種移植瘤對拉帕替尼敏感，這可能是因?yàn)槔撂婺嶙饔糜贖ER2的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域。體外研究顯示，pTEN缺失、曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性乳腺癌細(xì)胞株對拉帕替尼仍然敏感。這些以及其他數(shù)據(jù)支持了拉帕替尼在曲妥珠單抗耐藥乳腺癌中的臨床應(yīng)用。在國內(nèi)，吡咯替尼是恒瑞公司研發(fā)的一種針對于HER2陽性乳腺癌的TKI類藥物，是一種口服、不可逆的全HER家族酪氨酸激酶抑制劑，作用于EGFR、HER2和HER4。在中國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)下，吡咯替尼與卡培他濱聯(lián)合治療曲妥珠單抗和紫杉醇治療過的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。吡咯替尼與其他全HER2抑制劑類似，最常見的毒副作用是腹瀉。吡咯替尼在我國完成了多項(xiàng)針對于HER2陽性乳腺癌的臨床試驗(yàn)，早期新輔助治療、晚期乳腺癌一線治療及后線治療，以及針對于腦轉(zhuǎn)移患者的治療，均取得了不錯(cuò)的療效，吡咯替尼已經(jīng)在我國廣泛應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌的靶向治療。另一種TKI類藥物，奈拉替尼，也在我國獲批應(yīng)用適應(yīng)癥。用于已接受過手術(shù)、化療、曲妥珠單抗輔助治療的HER2+早期乳腺癌女性患者。來自III期臨床試驗(yàn)ExteNET的數(shù)據(jù)證實(shí)，奈拉替尼能夠顯著降低HER2+早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在激素受體陽性（HR+）且完成曲妥珠單抗輔助治療后12個(gè)月內(nèi)啟動奈拉替尼治療的女性中獲益最大，5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了42%?？贵w藥物聯(lián)合物（antibody-drug?conjugates,ADC）是一類新型藥物，在HER2陽性乳腺癌的治療中取得了巨大成功。ADC由一個(gè)定位于腫瘤的抗體（曲妥珠單抗）與一個(gè)細(xì)胞毒性藥物（藥物載荷）通過合成連接體共價(jià)結(jié)合而成。ADC能夠定向作用于細(xì)胞表面表達(dá)目標(biāo)蛋白（例如HER2）的癌細(xì)胞，隨后ADC被細(xì)胞內(nèi)攝取并釋放出細(xì)胞毒性藥物，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。ADC中可切割的連接體使得細(xì)胞毒性藥物能夠從靶細(xì)胞釋放到細(xì)胞外空間，從而破壞周圍癌細(xì)胞，即使這些癌細(xì)胞的目標(biāo)蛋白表達(dá)并不高。這種“旁觀者效應(yīng)”進(jìn)一步增強(qiáng)了ADC對腫瘤細(xì)胞的療效。T-DM1是第一種開發(fā)出來的抗HER2ADC，由曲妥珠單抗通過穩(wěn)定的連接體與DM1（一種細(xì)胞毒性藥物）連接而成，藥物與抗體的比例約為3.5。T-DM1能夠引起HER2過表達(dá)的細(xì)胞系的有絲分裂紊亂和凋亡，無論這些細(xì)胞系對曲妥珠單抗和拉帕替尼的敏感性如何。相比當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療，T-DM1在大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)中延長了HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，驗(yàn)證了HER2過表達(dá)作為曲妥珠單抗耐藥乳腺癌的治療靶點(diǎn)，并展示了ADC在這種情況下的療效。這些結(jié)果導(dǎo)致T-DM1獲得了FDA對于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的批準(zhǔn)。T-DXd是新型的第三代ADC類藥物，由與曲妥珠單抗相同的人源化HER2抗體與德魯替康（DXd）共軛而成，T-DXd的藥物與抗體比例為1：8，DXd的連接體可被在腫瘤中上調(diào)的溶酶酶選擇性切割，優(yōu)先在癌細(xì)胞內(nèi)釋放藥物。這個(gè)特點(diǎn)，再加上DXd在體內(nèi)的短半衰期，限制了細(xì)胞毒性藥物的系統(tǒng)暴露，旨在降低毒性。DXd的高膜滲透性使其能夠產(chǎn)生局部的旁觀者效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞死亡。單藥T-DXd在難治性HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中顯示出顯著的抗腫瘤活性，并與T-DM1在二線HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中進(jìn)行了直接對比，取得了前所未有的無進(jìn)展生存期改善，從而獲得FDA對這些患者群體的批準(zhǔn)。T-DXd在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中也顯示出了令人鼓舞的活性?？傊?，HER2陽性乳腺癌，在缺乏靶向藥物的時(shí)代，是讓臨床醫(yī)生頭痛、患者恐懼的一類惡性程度高、治療效果差的乳腺癌。但隨著曲妥珠單抗的研發(fā)成功，開創(chuàng)了HER2陽性乳腺癌的靶向治療時(shí)代，并極大的改善了患者的預(yù)后。大分子單抗、小分子抑制劑以及抗體偶聯(lián)藥物，在抗HER2的治療中發(fā)揮著不同的作用，成為對抗HER2陽性乳腺癌的重要武器，HER2陽性乳腺癌正逐漸走向治愈的道路。參考文獻(xiàn)：1、SwainSM,ShastryM,HamiltonE.TargetingHER2-positivebreastcancer:advancesandfuturedirections.NatRevDrugDiscov.2023Feb;22(2):101-126.doi:10.1038/s41573-022-00579-0.Epub2022Nov7.PMID:36344672;PMCID:PMC9640784.2、WilliamsCL.H.MichaelShepard,DennisJ.Slamon,andAxelUllrichhonoredwiththe2019Lasker~DeBakeyClinicalMedicalResearchAward.JClinInvest.2019Oct1;129(10):3963-3965.doi:10.1172/JCI132533.PMID:31499488;PMCID:PMC6763264.3、HayesDF.HER2andBreastCancer-APhenomenalSuccessStory.NEnglJMed.2019Sep26;381(13):1284-1286.doi:10.1056/NEJMcibr1909386.Epub2019Sep10.PMID:31502769.4、GelmonK.PartII:Milestonesinpersonalisedmedicine--trastuzumab.LancetOncol.2008Jul;9(7):698.doi:10.1016/S1470-2045(08)70177-3.PMID:18598935.5、SawyersCL.Herceptin:AFirstAssaultonOncogenesthatLaunchedaRevolution.Cell.2019Sep19;179(1):8-12.doi:10.1016/j.cell.2019.08.027.Epub2019Sep10.PMID:31519311.