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董方莉副主任醫(yī)師 鄭大一附院 生殖醫(yī)學(xué)中心 胚胎停育給孕媽們帶來了難以言說的傷痛和傷害，究竟為什么會發(fā)生胚胎停育呢？一起來了解一下吧。 1什么是胚胎停育？ 胚胎停育一般是指妊娠早期胚胎因某種原因?qū)е掳l(fā)育停止，引起胎兒死亡，多發(fā)生在妊娠12周之前，胚胎尚未形成胎兒的時候（小知識：胚胎自妊娠11周，也就是受精第9周起開始稱為胎兒，就不再是胚胎那個毛頭小子了~）。 2胚胎停育的診斷標準（陰道超聲） B超診斷檢查發(fā)現(xiàn)：妊娠囊內(nèi)胎芽或胎兒形態(tài)不整，無胎心搏動，或表現(xiàn)為妊娠囊枯萎。 常見的判斷標準： ◆胚胎長度≥7mm，無心管搏動； ◆妊娠囊平均直徑≥25mm時未見胚胎； ◆超聲上顯示無卵黃囊的妊娠囊在2周或更長的時間后未見胚胎及胎心搏動； ◆超聲上顯示有卵黃囊的妊娠囊在11天或更長的時間后未見胚胎及胎心搏動； 3胚胎停育的分類 一般根據(jù)B超結(jié)果分為3類： ◆空孕囊 受精卵著床后尚未形成胚胎就停止發(fā)育。B超下見宮腔內(nèi)只有孕囊而無胚芽組織，有時B超會描述只見液性暗區(qū)，內(nèi)未見卵黃囊或胚芽。 ◆有胎芽，無胎心 B超示妊娠囊內(nèi)可見胚芽，但無胎心搏動。 ◆有胎心后停育 是指B超動態(tài)監(jiān)測妊娠囊，可以先有胎芽胎心搏動，若干天后復(fù)查B超又未監(jiān)測到胎心搏動，只見枯萎的妊娠囊。2020年03月31日
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萬麗琴主任醫(yī)師 三亞市婦幼保健院 產(chǎn)科 如果胎停發(fā)生2次或以上，按照美國的診斷標準屬復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，應(yīng)該做病因全面篩查，包括夫妻雙方染色體，女方性激素，甲狀腺功能，胰島素抵抗，糖耐量試驗，女方自身免疫，同種免疫，宮腔鏡檢查，內(nèi)膜免疫組化，男方性器官彩超，精液常規(guī)，精子碎片率，等等，根據(jù)就診醫(yī)院的條件及醫(yī)生的專業(yè)水平來選擇?？纯淳烤故鞘裁磫栴}導(dǎo)致的胎停，然后針對這個問題進行精準的治療，一段時間后再評估是否適合懷孕及決定懷孕方式，孕后全面精準保胎，這樣才能爭取下一次妊娠結(jié)局良好，終結(jié)胎停厄運。2020年03月30日1380
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張媛媛副主任醫(yī)師 北京婦產(chǎn)醫(yī)院 計劃生育科 1． 查明胚胎停育原因，尤其是多次胎停的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)者。主要查哪些，大概有如下：月經(jīng)期第2～7天抽血查女性生殖激素六項(促卵泡激素、促黃體生成素、 泌乳素、雌二醇、睪酮、孕酮)；排卵后 第5～7天抽血查孕酮及雌二醇水平查看黃體功能情況。備孕前的3個月行血TORCH檢查。檢查甲狀腺功能+抗體、血糖、胰島素等內(nèi)分泌代謝情況。抽血查抗心磷脂抗體、調(diào)節(jié)性T細 胞、淋巴細胞亞群、封閉抗體等。夫妻雙方染色體。夫妻雙方查支原體、衣原體分泌物培養(yǎng)。查超聲和(或)官腔鏡排除子宮畸形、宮腔粘連等。查凝血因子、血常規(guī)等評估血栓前狀態(tài)和身體狀況。2．同房后3～7天男方查精液常規(guī)。3．從備孕前3個月到懷孕前3個月口服葉酸片減少胎兒神經(jīng)系統(tǒng)畸形的發(fā)生。4．放松心情、勞逸結(jié)合，避免過度緊張。2020年03月26日1984
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盧偉英主任醫(yī)師 海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心 生殖中心 目前臨床流產(chǎn)發(fā)病率約為15-25%，而復(fù)發(fā)的風(fēng)險隨著流產(chǎn)次數(shù)增加而上升，大部分流產(chǎn)或停育發(fā)生在懷孕12周前，如既往曾有3次以上流產(chǎn)史的患者再次妊娠丟失率約為40%，因此嚴重損害患者的生殖及心理健康。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因十分復(fù)雜，主要包括遺傳因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、免疫功能異常、血栓前狀態(tài)、孕婦的全身性疾病及環(huán)境因素等，但是仍有50%以上病因不明，稱為不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)。為了盡可能弄清楚流產(chǎn)的原因，對停育胚胎進行絨毛染色體檢查是不能錯過的，臨床上常常看到好些反復(fù)流產(chǎn)的患者有意無意地“錯過”這項重要檢查，而使下一次懷孕停育重蹈覆轍，反復(fù)因胚胎因素導(dǎo)致的停育是可以通過三代試管嬰兒來避免的，關(guān)鍵得找到是胚胎原因。所以科普下，如果不幸發(fā)生胚胎停育，我們要考慮如何避免下一次的停育或流產(chǎn)，那怎么做呢？檢測染色體方式：如果是第一次停育，可以視為偶發(fā)現(xiàn)象，對于絨毛染色體檢查，可做可不做，但如果已經(jīng)是兩次以上，那必須做，而且還要做夫妻雙方的染色體檢查，只是夫妻這項檢查不急，可以流產(chǎn)以后再做，如果經(jīng)濟情況許可，最好是絨毛染色體培養(yǎng)和絨毛高通量檢測同時做，這樣費用是比較高，但還是比較有意義的。因為二者的檢測原理的范圍不盡相同，而且，一旦送檢組織發(fā)生污染或胚胎停育超過2周都有可能培養(yǎng)失敗，如果經(jīng)濟困難，停育時間小于2周，可以只做絨毛染色體培養(yǎng)檢查，費用不到2000元，一個月出報告。所以，兩項檢查在某種意義上可以互補。終止妊娠方式：如果經(jīng)醫(yī)生判斷胚胎已停育，需要終止妊娠。常用方式由二種：藥流，藥流的好處是費用少，幾無痛苦，對內(nèi)膜損傷小，弊端是有20%左右藥流不全需要清宮、藥流藥物可能有過敏、藥流組織不一定能夠取到，即使拿到因污染可能性大只能進行高通量測定。第二種方式是最常用的方式：清宮，清宮組織殘留的可能性相對小，便于取組織進一步檢查，但對內(nèi)膜的損傷不容忽視。具體方式由醫(yī)生和病人協(xié)商。清宮前后有什么注意事項：1、安全起見，對于保胎用藥多或時間較長的，清宮前予保護子宮內(nèi)膜預(yù)處理：至少用3天雌激素，最好每日6mg，清宮日停用，最大程度避免宮腔黏連及子宮內(nèi)膜過薄。2、在手術(shù)前要查白帶，血常規(guī)和輸血前四項，避免感染影響再次妊娠。新冠疫情期間加查胸片、C反應(yīng)蛋白等。3、清宮后十天左右找醫(yī)生B超，了解內(nèi)膜情況，染色體結(jié)果回報復(fù)診，看看是否需要進行流產(chǎn)原因的進一步梳理。2020年03月19日2829
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包莉莉副主任醫(yī)師 白求恩國際和平醫(yī)院 生殖中心 最近碰到很多病人上來就問我需不需要全套的免疫系統(tǒng)疾病篩查，一夕之間，好像所有人的不孕都和這個發(fā)病率本身并不太高的系統(tǒng)產(chǎn)生了聯(lián)系，仿佛所有以往解釋不了的不孕或胎停都找到了解決問題的出口，更有甚者拿著那萬兒八千的化驗單讓我給她個合理的解釋。老實說，我脾氣好，但不是沒脾氣。對于那些自己要求來個“大全套”，不差錢的患者，我無話可說，你可以花錢去買個心安。我只希望那些經(jīng)歷過胚胎停育或移植失敗，拿不定主意做什么檢查合適的病人，不要過度檢查，更不要過度醫(yī)療，因為你一旦懷孕，所有的用藥都應(yīng)該只有一個原則，那就是安全。下面就一些常見的關(guān)于流產(chǎn)相關(guān)檢查的問題這里統(tǒng)一回答。 問題一、我之前自然流產(chǎn)或胎停一次，醫(yī)生告訴我說是優(yōu)勝劣汰，但是我很害怕下次還會這樣，我需要做什么檢查可以避免嗎？ 答：單次的胎停/自然流產(chǎn)，首先除外是否有外界因素的影響，如用藥、外傷、勞累等，其次明確胚胎染色體情況； 如果胚胎染色體異常，需要進一步檢查夫妻雙方的染色體，確定胚胎的染色體異常是來自于遺傳還是基因突變。 如果胚胎染色體正常，可初步篩查女方是否存在引發(fā)流產(chǎn)的內(nèi)分泌及子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)因素。 如果胚胎染色體未查，我們姑且認為是優(yōu)勝劣汰，因為一次胎停/自然流產(chǎn)，染色體異常的情況占到半數(shù)以上。 問題二、我胎停了，是什么原因？ 答：每次遇到這個問題作為醫(yī)生的我都很頭痛，怎么回答？ 胎停實際上是自然流產(chǎn)的一種，其背后可能有150多種病因，需要檢查才能查出，這還是我們目前已知的，最直接也是具有決定性意義的檢查就是對流產(chǎn)的胚胎進行染色體分析，如果染色體異常或者你未查，都可以歸結(jié)為胚胎自身問題；如果胚胎染色體正常，恐怕問題就在孕婦身上了。當(dāng)然，某些胚胎染色體異常的情況也是由懷孕的夫婦雙方身體因素引起的，這也不能一概而論。所以又回到問題一，你只有一次的胎停/自然流產(chǎn)，需要去做這么多的檢查排除這所有的原因嗎。 問題三、如果我再次發(fā)生胎停/自然流產(chǎn)了，你說我該做復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)檢查了，既然要檢查了，那應(yīng)該在胎停后什么時候去檢查？ 答：兩次胎停/自然流產(chǎn)的概率在5%左右，這個小概率事件如果發(fā)生在你身上就該引起重視了。我的建議是，在除外胚胎染色體異常的原因之后，盡快檢查，因為凝血、代謝、免疫方面的異常都有可能隨著時間的推移而逐步隱匿，所以應(yīng)該在胎停后盡快檢查。 問題四、胎停后馬上就檢查，那要注意月經(jīng)期嗎？應(yīng)該安排在月經(jīng)第幾天？ 答：流產(chǎn)原因檢查，主要是免疫學(xué)、遺傳學(xué)、血液學(xué)、代謝等方面的檢測，這些檢查與月經(jīng)周期無關(guān)。 而與月經(jīng)周期有關(guān)的主要是性激素測定和子宮內(nèi)膜檢查。性激素檢查在月經(jīng)第2-4天，空腹。 宮腔鏡檢查一般安排在月經(jīng)干凈后3-4天。 測定內(nèi)膜下血流需要在排卵前測量。2020年03月11日4682
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于嵐副主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心 如果準備生孩子時，女方反復(fù)出現(xiàn)孕3個月內(nèi)的胚胎停育，自然流產(chǎn)等等特殊情況時，首先需要排除的就是夫妻雙方有無染色體異常，檢查起來也很方便，夫妻雙方到醫(yī)院抽血，等待一個月的時間，染色體的結(jié)果就出來了，有沒有問題也一目了然。因為這個是從娘胎里帶的，只要沒做過骨髓移植等重大手術(shù)，一般是不會改變的，而如果非常不幸，染色體有異常情況了，也不是判了死刑就不能生育了，只是不同的染色體異常，生育概率也不一樣的，比較常見的與父母有關(guān)的染色體異常包括有染色體平衡易位和羅氏易位。對于染色體平衡易位攜帶者，配子分離模式理論上產(chǎn)生18種配子類型：包括1種正常, 1種平衡易位型和16種不平衡分離的配子。羅氏易位產(chǎn)生6種配子類型，包括1中正常，1中平衡易位型，其余4種不平衡分離配子，這類不平衡配子往往導(dǎo)致流產(chǎn)。平衡的染色體易位個體往往沒有明顯的疾病表型，稱為“易位攜帶者”，但卻多存在生殖的障礙。對于攜帶者來說，不管是精子還是卵子，異常的比例都非常高，而不好的種子怎么能長出健康的寶寶，所以自然流產(chǎn)，胚胎停育等讓人煩心的事就找上門來了。同時，也可能出生染色體異常的寶寶，而這類寶寶是存在明顯出生缺陷的，特別是智力障礙，真是生了一個有問題的寶寶，糟心外加操心一輩子啊，所有發(fā)現(xiàn)不正常了要及時來醫(yī)院哦。除了父母遺傳給孩子的染色體異常，另外常見的胚胎停育原因還有寶寶自身的染色體異常，常見的是三倍體的出現(xiàn)，比如唐氏兒就是第21條染色體多了一條。這種幾率隨著年齡的增長而增加。與夫妻雙方健康狀況及生活習(xí)慣也有相關(guān)性。簡單來說，一臺機器的在生產(chǎn)過程中總會有次新產(chǎn)生次品產(chǎn)生，而機器越老化，產(chǎn)生次品的幾率就越高。因此35歲以上懷孕的婦女我們叫做高齡產(chǎn)婦，這也是為什么我們建議高齡產(chǎn)婦做羊水穿刺來確保寶寶染色體是正常的。有人看到這里就會擔(dān)心了，染色體和基因這玩意都是祖宗傳下來的，改又改不了了，總不能重回娘肚子里投次胎吧，我要是攤上了可咋整。古語有云，一物降一物，鹵水點豆腐，你有問題，我就有辦法解決問題。那就是胚胎植入前遺傳學(xué)篩查和診斷：是指胚胎植入著床之前，對早期胚胎進行染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常的檢測，通過一次性檢測胚胎23對染色體的結(jié)構(gòu)和數(shù)目，挑選正常的胚胎植入子宮，以期獲得正常的妊娠，提高患者的臨床妊娠率，降低多胎妊娠。因此多次胚胎停育患者，首先要明確雙方染色體及停止發(fā)育胚胎時候是否有問題，如果有問題，我們可以借助第三代試管嬰兒來避免這種問題，以保證出生一個健康的寶寶。2019年11月06日2464
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郭華娟主任醫(yī)師 開封市婦幼保健院 生殖中心 一、胎停后做胚染的意義 每天門診上會面對大量類似病人，她們都有相同的困惑，已經(jīng)正常生過一次了，怎么還胎停呢？既然已經(jīng)胎停了，胚胎還做檢查有什么意義呢？染色體檢查后如何遺傳咨詢？染色體異常胎停后何時可以再備孕？下面就胚胎染色體異常引起胎停的有關(guān)困惑做一下解答。 1、正常分娩一次并不能說明夫妻雙方染色體就一定是正常的，也不能說再次懷孕就不會出現(xiàn)染色體異常胎兒。 提到遺傳因素，很多人往往會說我們夫妻都很正常，雙方也沒有家族史，并且我們已經(jīng)生過一個正常孩子，怎么會有遺傳問題呢？ 事實上我們說的遺傳因素并不是簡單的代代相傳，還包括因為環(huán)境、飲食、藥物、情緒、理化等原因引起的基因突變，比如常染色體三體是早期流產(chǎn)中最常見的染色體異常，90%常染色體三體發(fā)生在母親生殖細胞減數(shù)分裂時，其中75-90%發(fā)生在第一次減數(shù)分裂過程中，生殖細胞減數(shù)分裂錯誤率受母親年齡的影響，這也是把35歲以上母親做為高危因素的原因，所以就會出現(xiàn)夫妻雙方染色體正常，但隨著孕婦年齡增加胎兒非整倍體發(fā)生率明顯增加。 2、胎停后胚胎染色體檢查的重要性和方法選擇 流產(chǎn)物一定要送檢CNVs，排除遺傳因素引起胎停。根據(jù)胚胎檢查結(jié)果，同時行夫妻染色體核型和CNVs檢查 ，胎兒作為先證者，父母檢查針對性就會很強，與父母雙方結(jié)果比對，胎停原因一目了然，如果沒有先證者，查全外顯子費用很高且指向不明，下次懷孕還是茫然狀態(tài)。 由于遺傳學(xué)的快速發(fā)展，很多臨床醫(yī)生對遺傳診斷方法不清晰，造成誤判。 二、幾種遺傳診斷方法 下面就目前常用的幾種方法做一下簡單介紹，力求明白各種方法優(yōu)缺點，正確選擇，聯(lián)合應(yīng)用，取長補短。 多年來核型分析一直被認為是確診染色體畸變的金標準，目前仍然是一線診斷方法，可以檢測出多倍體、平衡性和非平衡性易位、倒位等，但需要足夠量的細胞，檢測周期長，分辨率低，核型分辨率一般是10Mb，高分辨核型也只有5Mb，無法檢出5Mb以下的CNVs，不能檢測單親二倍體UPD、雜合性缺失LOH。 目前用于全基因組范圍檢測的技術(shù)有染色體微陣列分析（CMA），該技術(shù)主要采用基因芯片，可以檢測出200kb以上的染色體重復(fù)、缺失，可以檢測單親二倍體UPD、雜合性缺失LOH和非平衡性易位，但費用較高，以及所使用的芯片探針覆蓋范圍有限，導(dǎo)致部分無法檢出，只能檢測大于30%的嵌合體。 基因組拷貝數(shù)變異測序（copy number variation sequencing，CNV-seq），采用二代測序技術(shù)，檢測范圍廣，高通量，可覆蓋全染色體非整倍體，大片段缺失、重復(fù)及全基因組CNVs，分辨率100Kb，可以檢測超過10%的非整倍體嵌合，它的局限是無法檢測三倍體和多倍體，無法檢測染色體相互易位、倒位等，無法區(qū)分游離型三體和易位型三體，無法檢測包括單親二倍體UPD在內(nèi)的雜合性缺失LOH，無法對單個堿基突變及小片段缺失重復(fù)導(dǎo)致的單基因病進行檢測。 由于早期胎停最常見的染色體異常是非整倍體和染色體缺失、重復(fù)，因此目前中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志2019年第四期《低深度全基因組測序技術(shù)在產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用專家共識》中將CNVs做為臨床對于流產(chǎn)物需要明確遺傳病因者的一線診斷方法。 經(jīng)常有人說我們夫妻雙方都檢查了染色體沒問題，結(jié)果一看是檢查的核型，單純核型正常就說胎停不是遺傳因素其證據(jù)性是遠遠不夠的，核型跟CNVs檢查分辨率相差巨大。 三、染色體檢查后的遺傳咨詢 染色體異常分為數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常，數(shù)目異常包括整倍體和非整倍體，結(jié)構(gòu)異常包括大片段缺失、重復(fù)、倒位、易位、環(huán)狀染色體和雙著絲粒染色體等。 染色體檢查后如果是新發(fā)突變，再孕時改善配子質(zhì)量，一般不會對下次妊娠造成影響，如果胚胎基因異常來源于父母，則需要有經(jīng)驗的遺傳醫(yī)生進行遺傳咨詢，分析計算再發(fā)風(fēng)險，權(quán)衡利弊，選擇合適的受孕方式。 具體咨詢建議： （1）流產(chǎn)組織出現(xiàn)三倍體或多倍體，通常是染色體分離錯誤所致，多屬偶然，因此對父母雙方一般不予干預(yù)，染色體非整倍體也多為偶然事件，早期自然流產(chǎn)中常染色體三體發(fā)生率約50%以上，其中13、16、18、21、22、8號染色體三體最常見，一般不需要特殊治療，改善配子質(zhì)量就可以了，不會對下次妊娠產(chǎn)生影響。除非有2次以上相同情況發(fā)生，就要考慮是否為羅氏易位攜帶者或者生殖腺嵌合。 ?。?）流產(chǎn)物染色體異常，夫婦正常，該異常為新發(fā)，再發(fā)風(fēng)險比例低，改善配子質(zhì)量，可正常受孕，如果之前有過染色體異常生育史，再次妊娠要產(chǎn)前診斷。 （3）流產(chǎn)物染色體異常，該異常遺傳自夫婦一方，再懷孕時要做產(chǎn)前診斷，比如若一方為平衡易位攜帶者，雖然自身沒有臨床表現(xiàn)，但生育健康后代的幾率非常小，僅為1/9,如果是同源羅氏易位，則不建議繼續(xù)生育，夫婦一方為倒位攜帶者，正常后代的可能性僅為一半，懷孕后要做產(chǎn)前診斷。 （4）結(jié)果正常，初步排除染色體異常因素，就需要對其他可能引起胎停因素再進一步探究或者采用精密度更高的基因篩查技術(shù)進一步檢測。需要說明的是由于分辨率或者目前檢測技術(shù)所限，現(xiàn)在的結(jié)果正常并不代表染色體絕對正常，隨著基因檢測技術(shù)迅速發(fā)展，更多的致病基因會被發(fā)現(xiàn)。 四、關(guān)于再次懷孕問題 高度懷疑胚胎染色體有問題情況下建議盡快流產(chǎn)，如果因為拖延造成稽留流產(chǎn)，時間越久越要清宮，導(dǎo)致宮腔黏連機會越大。 胚胎組織送檢CNVs，注意保護內(nèi)膜盡量不損傷，流產(chǎn)后服生化湯促使子宮盡快復(fù)舊，這種情況下我們建議流產(chǎn)后1-3個月懷孕是最佳時機，即使胚胎染色體有問題，終止這次妊娠后3月內(nèi)配子再出現(xiàn)染色體異常的幾率最小，而不是建議病人等待半年或者更長時間備孕，這點尤其對于年齡偏大患者更為重要，本身卵巢功能減退，配子異常幾率增加，本次妊娠雖失敗，但可以增加卵巢血供，改善卵巢功能及改善胚子質(zhì)量，臨床上這種我們成功的例子非常多。2019年10月30日6287
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